Cette thèse porte sur l'élaboration de nouveaux complexes au molybdène bien définis pour la métathèse des oléfines. La majeure partie des travaux porte sur la synthèse et l'étude de la réactivité des acides arylboriniques avec un précurseur au molybdène. La fonction hydroxyle des acides permet de substituer un des deux ligands pyrroles du précurseur Mo(N(2,6 iPr2C6H3))(CHCMe2Ph)(2,5- Me2NC4H2)2 pour conduire à de nouveaux complexes comportant une liaison Mo–O–B. La résolution par diffraction des rayons X a permis de confirmer la structure du complexe Mo(N(2,6- iPr2C6H3))(CHCMe2Ph)(2,5-Me2NC4H2)(OB(Mes)2) (Mes = 2,4,6-Me3C6H2) obtenu ainsi que la nature covalente des liaison Mo–O et O–B. Ce complexe mono boroxy pyrrolure (MBP) s'est avéré actif pour l'homométathèse sélective d'oléfines linéaires modèles (octène-1 et octène-2). L'utilisation d'autres acides arylboriniques synthétisés au laboratoire a permis de générer in situ de nouveaux complexes mono boroxy pyrrolure et de comparer leur réactivité pour la métathèse de l'octène-1 et de l'octène-2 sans les isoler. Nous nous sommes également intéressés à la réactivité de ligands alkoxy fonctionnalisés par une phosphine avec un précurseur du molybdène. L'étude par diffraction des rayons X du complexe chélate pentavalent Mo(N(2,6-iPr2C6H3))(CHCMe2Ph)(2,5- Me2NC4H2)(OCMe2(CH2)2PPh2) a confirmé la formation d'une liaison Mo–P covalente de coordination. Cette liaison renforce la stabilité du complexe vis-à vis de l'air et de l'humidité. Il n'est cependant pas actif pour la métathèse des oléfines linéaires. L'emploi d'acides de Lewis et d'acides de Brønsted comme activateurs de ces complexes chélates a été abordé / This thesis is about the design of new well-defined molybdenum-based complexes for olefin metathesis. The main part of this work dealt with the synthesis and the reactivity of arylborinic acids with molybdenum complexes precursor. Mo(N(2,6-iPr2C6H3))(CHCMe2Ph)(2,5-Me2NC4H2)2 precursor reacted with the hydroxyl moiety of the acid to remove one pyrrolide ligand leading to new complexes bearing a Mo–O–B bond. X-ray diffraction confirmed such structure for Mo(N(2,6- iPr2C6H3))(CHCMe2Ph)(2,5-Me2NC4H2)(OB(Mes)2) (Mes = 2,4,6-Me3C6H2) complex. This mono boroxy pyrrolide (MBP) complex showed activity for model linear olefins homometathesis (1-octene and 2-octene). Screening of more synthesized arylborinic acids lead to in situ generation of new MBP complexes which demonstrated activity for 1-octene and 2-octene homometathesis without requiring their isolation. We also focused on the reactivity of alkoxy ligands bearing phosphine moieties with molybdenum complexes precursor. X-ray diffraction of the five-coordinated Mo(N(2,6- iPr2C6H3))(CHCMe2Ph)(2,5-Me2NC4H2)(OCMe2(CH2)2PPh2) adduct confirmed formation on an strong Mo–P covalent bond. This bond strengthen stability of the complexe towair air and moisture. Nonetheless, this complex did not show activity for linear olefin metathesis. The use of Lewis acids and Brønsted acids as activators for these adducts has been studied and described

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La thèse est divisée en trois chapitres indépendants. Chimie du β-lactames : Synthèse d'α-éthylène et d'α-alkylidène-β-lactames en utilisant la réaction de Kinugasa. Chimie de l'acylsilane : application d'une réaction aldolique intramoléculaire asymétrique sur un dérivé d'acylsilane nouvellement synthétisé. - Chimie médicinale: synthèse de nouvelles molécules à but anticancéreux.Dans le premier chapitre la réaction de Kinugasa a été appliquée pour la première fois à des alcynes vrais, portant en position propargylique un groupe partant permettait d'accéder directement et en une étape aux méthylène- et alkylidene β-lactames recherchés. Dans le second chapitre, la synthèse de molécules originales possédant à la fois une fonction acylsilane et un aldéhyde en position éloignée, et l'aldolisation intramoléculaire asymétrique a été explorée. Dans le dernier chapitre, notre objectif était de restaurer les propriétés apoptotiques au sein des cellules cancéreuses afin d'obtenir de nouveaux composés à activité antitumorale. A partir de données obtenues par modélisation moléculaire, nous avons fait le design de plusieurs séries d'analogues d'un inhibiteur connu(MIM-1) de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Huit composés ont été synthétisés et testés pour trois types de cellules cancéreuses (sein, ovaire et le mélanome). / The thesis is divided into three chapters:- β-lactams chemistry: synthesis of α-methylene and α-alkylidene-β-lactams using the Kinugasa reaction.- Acylsilane chemistry : applying asymmetric intramolecular aldol reaction on a newly synthesized acylsilane derivatives. - Medicinal chemistry: synthesis of new molecules with anticancer aimes. In the first chapter, Kinugasa reaction was applied for the first time with an alkyne bearing a nucleofuge in propargylic position that allowed us to discover a way of synthesis of exoalkylidene β-lactams. In the second chapter, a new acylislane derivatives bearing an aldehyde functional group in a remote position of the molecule were prepared, and asymmetric intramolecular aldolization reaction was performed. In the last chapter, our goal was to reinduce the pro-apoptotic properties in cancer cells in order to obtain new antitumor compounds. Starting from data obtained through molecular modeling studies, we designed and prepared several series of analogs for a known inhibitor (MIM-1) of the anti-apoptotic protein Mcl-1. Eight compounds have been synthetized and screened towards three types of cancer cells (breast, ovarian and melanoma).

Ce mémoire présente une méthodologie théorique pour comprendre l'origine de différence de comportement dynamique de complexes alkylidènes, catalyseurs de type Schrock de la métathèse des oléfines, greffés un support de silice amorphe. Dans un travail antérieur, les différences entre les valeurs de l'anisotropie de déplacement chimique (CSA) obtenus par des mesures de RMN du solide et celles estimées par le calcul pour des systèmes figés avaient conduit à suggérer des régimes dynamiques différents pour ces complexes, certains étant proposés comme immobiles, d'autres comme mobiles. Dans le premier groupe se trouve les complexes du molybdène et dans le second les complexes du tungstène, rhénium et tantale. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes donc attachés à mettre en place une méthodologie pour déterminer ces CSA et donc la nature de la dynamique de chaque système qui conduit au CSA moyenné. Nous nous sommes d'abord intéressés à des systèmes moléculaires pour révéler des interactions non covalentes entre les complexes et le support silice à partir d'une approche de type petit cluster en utilisant divers niveaux de calculs DFT et modèles moléculaires. Cette modélisation moléculaire de la silice étant insuffisante, nous avons entrepris une modélisation de la surface de silice amorphe par dynamique moléculaire classique dont les caractéristiques ont été comparées aux données expérimentales existantes. Le comportement dynamique de ces systèmes greffés sur silice amorphe a été simulé par dynamique moléculaire ab initio QM/MM, couplant une description quantique du complexe organométallique à une description classique du support. Ces études dynamiques ont conduit à des valeurs de CSA moyennées dans le temps de la dynamique. La comparaison de ces valeurs calculées et des valeurs expérimentales a permis d'apporter des éléments de réponse sur l'origine des différences de comportement dynamique de ces complexes alkylidènes. De façon remarquable des mouvements d'ensemble des espèces greffées par rapport à la surface de silice et des modifications de la coordination du métal par l'apparition d'interaction agostique contribuent à moyenner le CSA. / This work presents a theoretical study aimed at analyzing the origin of the differences in the dynamics of alkylidenes complexes, known as Schrock olefin metathesis catalysts, supported on amorphous silica. The difference between the experimental chemical shift anisotropies (CSA) obtained from solid state NMR measurements and the values computed for the most stable configurations have been used in previous work to suggest different dynamical behaviors for the supported complexes. Some of the complexes were suggested to have limited mobilities while others were suggested to be mobiles. In the first group, one finds Mo complexes, and in the second, W, Re and Ta complexes. In this thesis, a methodology was established to compute the CSA and to obtain information on the dynamics that average the CSA over time. In the first part of this work, molecular species were considered and the non covalent interactions between the surface and the grafted complexes were studied with various DFT levels of calculations and various molecular models. This molecular modeling being inappropriate, a better representation of the surface of amorphous silica was carried out with classical molecular dynamic methods. The nature of the surface was analyzed and compared with available experimental information. In a following step, the dynamic behavior of these complexes was determined using anab initio molecular dynamics (QM/MM) approach in which the metal fragments are treated at the quantum level and the support represented in a classical manner. These molecular dynamics studies yield time averaged CSA that are reasonably close to the experimental values and confirm in particular the partition into immobile (Mo) and mobile (W, Re, Ta) complexes. A detailed analysis of the results leads to a better understanding of the nature of the dynamics. Remarkably, motions relative to the silica surface and vibrations influencing the coordination sphere of the metal involving in particular agostic interactions both contribute to average the CSA.