Die akute myeloische Leukämie (AML) und das myelodysplastische Syndrom (MDS) stellen heterogene myeloische Neoplasien dar, deren Übergang in einander fließend ist. Während bei der AML ein Differenzierungsblock sowie eine unkontrollierte Proliferation myeloischer Vorläuferzellen dominieren, zeichnet sich das MDS vorrangig durch Dysplasien und variable Zytopenien, sowie ein erhöhtes Risiko der Transformation in eine AML aus. Trotz unseres zunehmenden Verständnisses dieser Erkrankungen ist die Prognose für AML und MDS Patienten noch immer häufig ungünstig. Auch mit der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapiekonzepte behält die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ihre große Bedeutung in der Therapie von AML und MDS. Insbesondere bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Merkmalen stellt sie häufig die einzige kurative Therapieoption dar. Entsprechend kommt einer Risikostratifizierung bei Diagnose sowie im Krankheitsverlauf zur individuellen Therapieentscheidung eine große Bedeutung zu um personalisierte Behandlungen zu ermöglichen. Diese kann durch klinische Variablen, Immunphänotypisierung und zyto- oder molekulargenetische Veränderungen erfolgen. Diese Arbeit beschäftigt sich mit neuen klinischen, molekularen und durchflusszytometrischen Markern um die bestehenden Risikoklassifikationssysteme für Patienten mit AML und MDS weiter zu verfeinern und legt ein besonderes Augenmerk auf Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Der erste Abschnitt dieser Arbeit zeigt die prognostische Relevanz der leukämischen Stammzellpopulationen – definiert über die CD34+/CD38- Zellpopulation bzw. die GPR56 Expression - bei Diagnosestellung. Sowohl in der AML als auch im MDS scheint ein hoher Anteil leukämischer Stammzellen eine Subgruppe von Patienten mit ungünstiger Prognose unabhängig von aktuellen Risikostratifikationen und auch trotz Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation identifizieren zu können. Im zweiten Abschnitt wird ein Überblick über die zunehmende Relevanz der Risikostratifikation im Krankheitsverlauf - im Sinne der Bestimmung einer messbaren Resterkrankung (MRD) – erörtert und mit der Expressionshöhe von BAALC und MN1 mögliche neue Marker zur MRD Bestimmung vorgestellt. Der dritte Abschnitt zeigt, dass auch die Wahl des Konsolidierungskonzeptes die initiale molekulargenetische Risikostratifizierung beeinflussen kann. Während eine hohe Expression der AML-assoziierten Gene BAALC und MN1 bei AML Diagnose mit einer ungünstigen Prognose einhergeht, wenn die Patienten mit einer Chemotherapie behandelt werden, scheint eine allogene Stammzelltransplantation diesen prognostischen Einfluss aufzuheben. Außerdem wird die Relevanz einer allogenen Stammzelltransplantation bei älteren Patienten mit der prinzipiell eher günstigen molekulargenetischen Konstellation NPM1 mutiert/FLT3-ITD Wildtyp diskutiert. Im vierten Abschnitt wird der Einfluss klinischer Parameter auf die Prognose von AML und MDS Patienten diskutiert. Patienten mit einer sekundären (nach anderen myeloischen Erkrankungen) oder therapieassoziierten AML (nach vorausgegangener zytostatischer Therapie) weisen unter konventioneller Chemotherapie eine sehr ungünstige Prognose auf. Im Gegensatz dazu legen die Ergebnisse nahe, dass das Überleben nach allogener Stammzelltransplantation – wenn das genetische Risiko beachtet wird - nicht wesentlich schlechter ist als das von Patienten mit de novo AML. Außerdem wird gezeigt, dass sowohl das Vorliegen einer Adipositas zum Zeitpunkt der Diagnose einer AML als auch ein Gewichtsverlust zwischen Diagnose und allogener Stammzelltransplantation mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Zuletzt werden zwei Konditionierungsintensitäten vor Stammzelltransplantation in MDS Patienten verglichen und gezeigt, dass vor allem bei jüngeren Patienten intensivere Protokolle bessere Ergebnisse erzielen. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit neue Möglichkeiten auf, die Risikostratifizierung für Patienten mit myeloischen Erkankungen sowohl bei Diagnose als auch im Krankheitsverlauf zu verbessern und leistet somit einen wichtigen Beitrag zur weiteren Personalisierung der Therapie von AML und MDS.:1. INTRODUCTION / EINLEITUNG 5 1.1 AML 5 1.1.1 DIAGNOSIS AND DISEASE CLASSIFICATION 5 1.1.2 RISK STRATIFICATION AT DIAGNOSIS 6 1.1.3 TREATMENT 8 1.2 MDS 9 1.2.1 DIAGNOSIS AND DISEASE CLASSIFICATION 9 1.2.2 RISK STRATIFICATION AT DIAGNOSIS 10 1.2.3 TREATMENT 12 1.3 ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION 13 2. FREQUENCY OF LEUKEMIA INITIATING CELL POPULATIONS AT DIAGNOSIS OF AML AND MDS 14 2.1 BACKGROUND 14 2.2 OWN CONTRIBUTION 14 Prognostic Impact of the CD34+/CD38- Cell Burden in Patients with Acute Myeloid Leukemia receiving Allogeneic Stem Cell Transplantation. Am J Hematol 2017; 92: 388-396. 15 High expression of the stem cell marker GPR56 at diagnosis identifies acute myeloid leukemia patients at higher relapse risk after allogeneic stem cell transplantation in context with the CD34+/CD38- population. Haematologica 2020. 105: 229260 15 The pre-treatment CD34+/CD38- cell burden as prognostic factor in MDS patients receiving allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25: 1560-1566. 15 3 MEASURABLE RESIDUAL DISEASE DETECTION IN AML 37 3.1 BACKGROUND 37 3.2 OWN CONTRIBUTION 37 High Blood BAALC Copy Numbers at Allogeneic Transplantation Predict Early Relapse in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Oncotarget 2017; 8:87944-87954. 38 Prognostic impact of blood MN1 copy numbers before allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. HemaSphere 2019; 3: e167. 38 4. THE USE OF ALLOGENEIC HSCT IMPACTS THE RELEVANCE OF GENETIC PROGNOSTICATORS AT AML DIAGNOSIS 59 4.1 BACKGROUND 59 4.2 OWN CONTRIBUTION 59 Outcomes of older patients with NPM1 mutated and FLT3-ITD negative acute myeloid leukemia receiving allogeneic transplantation. HemaSphere 2020. 3; 4: e326. 59 Allogeneic stem cell transplantation mitigates the adverse prognostic impact of high diagnostic BAALC and MN1 expression in AML. Ann Hematol 2020. 99: 2417-2427. 60 5. CLINICAL AND TREATMENT-ASSOCIATED PROGNOSTICATORS IN AML AND MDS 76 5.1 BACKGROUND 76 5.2 OWN CONTRIBUTION 77 ELN risk stratification and outcomes in secondary and therapy-related AML patients consolidated with allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020 Nov 19. doi: 10.1038/s41409-020-01129-1. [Online ahead of print] 77 Nutritional status at diagnosis and weight changes impact outcomes in acute myeloid leukemia patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation HemaSphere 2021. 5:2(e532). 77 Comparison of non-myeloablative and reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in older patients with myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 2019; 94:1344-1352. 77 6. CONCLUSION / ZUSAMMENFASSUNG 106 7. REFERENCES / REFERENZEN 108 8. INDEX OF ABBREVIATIONS / INHALTSVERZEICHNIS 114 9. EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG ZUR VORGELEGTEN HABILITATIONSSCHRIFT 116 10. COMPLETE LIST OF PUBLICATIONS / PUBLIKATIONSVERZEICHNIS 117 11. CURRICULUM VITAE / LEBENSLAUF 129 12. ACKNOWLEDGEMENTS / DANKSAGUNG 132

Zusammenfassung Hintergrund. Seit der Verbesserung der Methoden der HSCT und der Einführung der dosisreduzierten Konditionierungsregime haben sich die Indikationen für die Durchführung der HSCT erweitert. Das akute Nierenversagen ist dabei eine häufige Komplikation nach der HSCT. Die Entwicklung einer CKD in unterschiedlichen Patientenpopulationen ist einerseits mit dem multiplem Auftreten einer AKI und andererseits langfristig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Ob dies allerdings für die Situation einer HSCT gültig ist, ist derzeit unklar. Eine HSCT mit myeloablativer Konditionierung hat verglichen mit der HSCT mit dosisreduzierter Konditionierung und mit einer nicht–myeloablativen Konditionierung in den bisherigen Studien eine höhere Inzidenz der AKI aufgewiesen. Die Daten in der verwendeten Literatur sind hinsichtlich der Inzidenzen und der Risikofaktoren für AKI, CKD und Mortalität sehr heterogen. Ziel dieser Studie war eine detailierte Berücksichtigung und Identifikation möglicher Risikofaktoren für das Auftreten einer Nierenschädigung gemäß etablierter AKI- bzw. CKD-Definitionen und Mortalität. Zusätzlich haben wir erstmals untersucht, welche Risikofaktoren für eine standardisierte Nierenfunktionsverschlechterung≥ 15 ml/min (delta-eGFR) nach der HSCT eine wichtige Rolle spielen. Methodik. In diese retrospektive Studie wurden 312 Patienten eingeschlossen, die zwischen Januar 2012 und Dezember 2014 am Universitätsklinikum Dresden eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben und bis Ende Dezember 2016 nachverfolgt wurden. Die Nierenschädigung haben wir anhand der Patientendokumentation im Hinblick auf vorbestehende Erkrankungen und Komplikationen, sowie laborchemisch evaluiert. Unter den untersuchten Risikofaktoren zum Zeitpunkt der Transplantation bzw. vorher waren Alter, Komorbiditätsscore, vorbestehende CKD, einmalig eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, DM, arterielle Hypertonie, vorbestehende Therapie mit Chemotherapeutika, Konditionierung, Stammzellgewinnung, HLA-Kompatibilität und Empfänger-Spenderkonstellation. Unter den untersuchten Risikofaktoren nach der Transplantation waren die Faktoren: aGVHD, cGVHD, Sepsis, CMV-Reaktivierung, VOD, TMA, immunsuppressive Medikamente wie Cyclosporin A (CsA), Tacrolimus, Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil (MMF); nephrotoxische Antibiotika wie Aminoglykoside, Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und bildgebende Verfahren mit Röntgen-Kontrastmittel (KM). Anhand einer Univariat- und Multivariatanalyse haben wir überprüft, welche dieser Risikofaktoren eine signifikante Assoziation mit der AKI, der CKD über die ganze Laufzeit, der eGFR Verschlechterung ≥ 15 ml/min innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT und der Mortalität aufwiesen. Ergebnisse. Die Inzidenz der AKI in dieser Studie lag bei 63,5 %: AKI Grad 1 - 17,62 % (55/312), der AKI Grad 2 - 25,32 % (79/312) und der AKI Grad 3 - 20,51 % (64/312). Eine CKD nach der Transplantation zeigte sich bei 203 Patienten (65,1 %). 109 Patienten (34,9 %) wiesen keine Anzeichen für eine chronische Niereninsuffizienz nach der HSCT auf. 127 (40,7 %) haben eine neue CKD nach der HSCT entwickelt, 49 Patienten (15,7 %) hatten eine CKD vor und nach der HSCT und 27 Patienten (8,7 %), die eine einmalig eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT aufwiesen, haben nach der HSCT eine CKD entwickelt. Die Inzidenz der CKD Grad < 3 nach der HSCT lag bei 45,5 % (142/312 Patienten) und der CKD Grad ≥ 3 nach der HSCT bei 19,6 % (61/312 Patienten). Für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT zeigten sich in der Multivariatanalyse eine CKD und eingeschränkte Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, Sepsis nach HSCT, ein bildgebendes Verfahren mit einem Röntgen–KM nach HSCT und die Dauer des Aufenthalts auf der ITS als unabhängige Risikofaktoren. Für die CKD-Entwicklung nach der HSCT konnten das Alter vor und nach HSCT, die Dauer der Therapie mit CsA, die Abwesenheit einer Sepsis und die Anzahl der AKI als unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden. Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines eGFR–Verlustes ≥ 15 ml/min/1,73 m2 innerhalb eines Jahres nach HSCT waren aGVHD-und Sepsis-Entwicklung unabhängige Risikofaktoren. Für die Gesamtmortalität war ausschließlich die Sepsis ein unabhängiges Risiko. Schlussfolgerung. Die HSCT weist eine hohe Inzidenz der AKI, CKD und eine hohe Mortalität auf. Die Mortalitätsrate nach der HSCT ist besonders hoch in den ersten 6 Monaten. Sepsis war der einzige unabhängige Risikofaktor, der sich in der Multivariatanalyse als signifikant für die AKI, CKD, eGFR-Verlust ≥ 15 ml/min/1,73 m2 und gleichzeitig für die Mortalität erwiesen hat. Patienten mit vorbestehender CKD und eingeschränkter Nierenfunktion oder Proteinurie vor der HSCT, die sowohl nach der HSCT eine Sepsis entwickelt haben als auch länger auf der ITS geblieben sind und zusätzlich bildgebende Verfahren mit Röntgen-KM bekommen haben, zeigten sich als am meisten AKI-gefährdete Patientenpopulationen. Ältere Patienten, die nach der HSCT keine Sepsis entwickeln und damit eine längere Überlebensdauer aufgewiesen haben, eine längere Therapie mit CsA erhalten müssen und mehrere AKI entwickeln, haben ein besonders hohes Risiko für die Ausbildung einer CKD. Sepsis und aGVHD waren die Hauptrisikofaktoren für ein höheres Ausmaß einer Nierenfunktionsverschlechterung (delta-eGFR) innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT. Insgesamt ist das Vermeiden einer septischen Komplikation nach HSCT der alles überragende Punkt sowohl für das Überleben des Patienten als auch für den Schutz seiner Nieren.:1 Einleitung 1 1.1 Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) 1 1.1.1 Indikationen für die HSCT 1 1.1.2 Auswahl des Spenders 2 1.1.3 Stammzellgewinnung 3 1.1.4 Konditionierung – myeloablativ, nicht-myeloablativ, dosisreduziert 3 1.1.5 Neutrophiles Engraftment und Chimärismus 4 1.2 Akutes Nierenversagen – Definition und Stadieneinteilung 5 1.3 AKI nach Stammzelltransplantation 8 1.4 Assoziation der Mortalitätsrate nach der HSCT mit der AKI 9 1.5 CKD nach der HSCT 10 1.6 Chronische Nierenfunktionsverschlechterung nach HSCT (delta eGFR 11 1.7 Komplikationen nach HSCT, vermutlich assoziiert mit Nierenschädigung 12 1.7.1 Engraftment-Syndrom 12 1.7.2 Sepsis 12 1.7.3 Venenverschlusskrankheit (VOD 13 1.7.4 Akute Graft versus host disease (aGVHD) 14 1.7.5 Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) 15 1.7.6 Chronische Graft versus host disease (cGVHD) 15 1.7.7 Calcineurininhibitor - vermittelte Nephrotoxitität 17 1.7.8 Antiinfektiva 18 1.8 Fragestellungen und Ziele 19 2 Patienten und Methoden 20 2.1 Studiendesign 20 2.2 Messparameter und Definitionen 21 2.3 Ethikvotum 24 2.4 Datenanalyse und Statistik 24 3 Ergebnisse 27 3.1 Patientenkollektiv 27 3.2 Inzidenz des akuten Nierenversagens nach der Stammzelltransplantation 32 3.3 Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz nach der Stammzelltransplantation 33 3.4 eGFR-Reduktion nach der HSCT 39 3.5 Inzidenz der Mortalität 40 3.6 Risikofaktoren für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT 42 3.7 Risikofaktoren für die Entwicklung einer CKD nach der HSCT 50 3.8 Risikofaktoren für delta eGFR innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT 58 3.9 Risikofaktoren für Mortalität 66 4 Diskussion 72 4.1 Inzidenz der AKI, der CKD und der Mortalität 72 4.2 Risikofaktoren für die Entwicklung einer AKI nach der HSCT 74 4.3 Risikofaktoren für die Entwicklung einer CKD nach der HSCT 77 4.4 Risikofaktoren für eine eGFR–Verschlechterung ≥ 15 ml/min/1,73 m2 innerhalb des ersten Jahres nach der HSCT 83 4.5 Risikofaktoren für Mortalität 85 4.6 Ausblick 88 5 Zusammenfassung 89 5.1 Zusammenfassung 89 5.2 Summary 92 6 Literaturverzeichnis 94 7 Abbildungsverzeichnis 113 8 Tabellenverzeichnis 113 9 Danksagung 116 10 Lebenslauf 117

Die vorliegende medizinische Dissertation untersucht nicht-invasive bildgebende Verfahren wie die konventionelle Sonographie, die Acoustic radiation force impulse (ARFI)-Elastographie sowie die Transiente Elastographie (TE) zur Detektion von Komplikationen in der Frühphase nach allogener Stammzelltransplantation. Dem kurativen Therapieansatz der Stammzelltransplantation steht ein hohes Komplikationspotential gegenüber. Besonders hepatobiliär treten Graft-versus-host Erkrankungen (GvHD) sowie Gefäßkomplikationen (VOD) auf. Der bisherige diagnostische Goldstandard, die Leberbiopsie, ist als invasives Verfahren mit einer hohen Intra- und Inter-Untersucher-Variabilität sowie der geringen Repräsentativität als Screeningmethode ungeeignet. Die Elastographieverfahren ARFI und TE als nicht-invasive Alternativen ermitteln die Lebergewebesteifigkeit als Surrogatparameter fibrotischer Veränderungen und wurden bereits in zahlreichen Studien als geeignete Diagnoseverfahren für Leberfibrose und -zirrhose unterschiedlicher Ätiologie definiert. Ziel dieser prospektiven Pilotstudie war die Evaluation der genannten Methoden zur Detektion von Frühkomplikationen nach allogener Stammzelltransplantation. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass sowohl die konventionelle Sonographie als auch die Transiente Elastographie pathologische Organveränderungen vor allem des hepatobiliären Systems detektieren können. Allerdings erscheinen diese Veränderungen unspezifisch. Es bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Komplikationen. Anders bei der ARFI-Elastographie. Hier zeigten die Messwerte im linken Leberlappen signifikant höhere Werte bei Patienten mit Komplikationen. Zusammenfassend ist die ARFI-Elastographie zur Prädiktion möglicher Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation geeignet, sollte allerdings mit anderen diagnostischen Verfahren ergänzt werden.

Das Auftreten manifester transplantationsassoziierter thrombotischer Mikroangiopathie sowie das Auftreten leichterer, zumeist subklinischer mikroangiopathischer Veränderungen wurde in einem Kollektiv von Patienten untersucht, die zur Behandlung einer steroidrefraktären oder abhängigen akuten oder chronischen GvHD nach allogener Stammzelltransplantation eine Therapie mit extrakorporalen Photopheresen erhielten. Subklinische mikroangiopathische Schädigung wurde durch ein auf den Messwerten von Fragmentozyten, Thrombozyten sowie der LDH-Aktivität beruhendes Bewertungsschema festgestellt. Das Auftreten von ausgeprägten mikroangiopathischen Veränderungen (Schweregrad 2) ging mit einem erniedrigten Gesamtüberleben einher. Die Reduktion der Steroiddosis und die Verringerung der GvHD-Manifestationen wurden als Parameter für die Wirksamkeit der ECP analysiert. Ihre Effektivität wurde bestätigt. Trotz der nachgewiesenen Effektivität der ECP in der Kontrolle der GvHD zeigte sich eine Tendenz zur Zunahme mikroangiopathischer Veränderungen unter Therapie mit ECP, in Einzelfällen mit schwerwiegenden klinischen Konsequenzen.

Die vorliegende medizinische Dissertation untersucht nicht-invasive bildgebende Verfahren wie die konventionelle Sonographie, die Acoustic radiation force impulse (ARFI)-Elastographie sowie die Transiente Elastographie (TE) zur Detektion von Komplikationen in der Frühphase nach allogener Stammzelltransplantation. Dem kurativen Therapieansatz der Stammzelltransplantation steht ein hohes Komplikationspotential gegenüber. Besonders hepatobiliär treten Graft-versus-host Erkrankungen (GvHD) sowie Gefäßkomplikationen (VOD) auf. Der bisherige diagnostische Goldstandard, die Leberbiopsie, ist als invasives Verfahren mit einer hohen Intra- und Inter-Untersucher-Variabilität sowie der geringen Repräsentativität als Screeningmethode ungeeignet. Die Elastographieverfahren ARFI und TE als nicht-invasive Alternativen ermitteln die Lebergewebesteifigkeit als Surrogatparameter fibrotischer Veränderungen und wurden bereits in zahlreichen Studien als geeignete Diagnoseverfahren für Leberfibrose und -zirrhose unterschiedlicher Ätiologie definiert. Ziel dieser prospektiven Pilotstudie war die Evaluation der genannten Methoden zur Detektion von Frühkomplikationen nach allogener Stammzelltransplantation. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass sowohl die konventionelle Sonographie als auch die Transiente Elastographie pathologische Organveränderungen vor allem des hepatobiliären Systems detektieren können. Allerdings erscheinen diese Veränderungen unspezifisch. Es bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Komplikationen. Anders bei der ARFI-Elastographie. Hier zeigten die Messwerte im linken Leberlappen signifikant höhere Werte bei Patienten mit Komplikationen. Zusammenfassend ist die ARFI-Elastographie zur Prädiktion möglicher Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation geeignet, sollte allerdings mit anderen diagnostischen Verfahren ergänzt werden.:III. Inhaltsverzeichnis I. Vorbemerkungen 2 II. Bibliographische Beschreibung 3 III. Inhaltsverzeichnis 4 IV. Abkürzungsverzeichnis 5 1. Einleitung 1.1. Hämatopoetische Stammzelltransplantation 6 2. Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation und deren Diagnostik 2.1. Akute Komplikationen 8 2.2. Akute und chronische Graft-versus-host Erkrankung 9 2.3. Hepatobiliäre Komplikationen 12 2.3.1. Veno-occlusive disease 12 2.3.2. Drug-induced liver injury 14 2.3.3. Problematik der Diagnostik 16 3. Risikostratifizierung bei Stammzelltransplantation 16 3.1. Karnovsky Index und Eastern Cooperative Oncology Group Index 16 3.2. Hematopoietic cell transplantation comorbidity index 17 3.3. Leberspezifisches Risikoassessment 18 4. Nicht-invasive Leberdiagnostik 19 4.1. Konventionelle Sonographie 19 4.2. Elastographie 20 4.2.1. Transiente Elastographie 21 4.2.2. Acoustic radiation force impulse imaging 22 5. Prospektive Studie: Sonographische Evaluation von Komplikationen in der Frühphase nach allogener Stammzelltransplantation 23 5.1. Methodik 24 5.2. Eigener Arbeitsanteil 24 6. Publikationsmanuskript 25 7. Zusammenfassung 32 8. Literaturverzeichnis 36 9. Selbständigkeitserklärung 44 10. Lebenslauf 45 11. Danksagung 46

Targeting mycophenolate mofetil for graft-versus-host disease prophylaxis after allogenic blood stem cell transplantation

Targeting mycophenolate mofetil for graft-versus-host disease prophylaxis after allogenic blood stem cell transplantation:II Deckblatt III Gutachterblatt IV Widmung V Inhaltsverzeichnis VI.1 Publikation VI.2 Original-Artikel VII Abkürzungsverzeichnis VII.1 Selbständigkeitserklärung VII.2 Erklärung über den Eigenanteil bei Erstellung des Manuskriptes VII.3 Lebenslauf VII.4 Danksagung VII.5 Thesen