Ce mémoire concerne la métallation dirigée des acides 2-, 3- et 4-biphényl carboxyliques par les bases fortes. Le squelette carboné des acides biphénylcarboxyliques se retrouve dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Par exemple, le losartan (Merck), un des antidépresseurs les plus connus, est un dérivé 2-biphényltétrazole. La xenalepine est une molécule hypolipidémique (traitement de l'arthérosclérose). Les intermédiaires de synthèse et produits finis de l'industrie pharmaceutique et agrochimique possèdent généralement un ou plusieurs cycles aromatiques ou hétéroaromatiques substitués. Les réactions de métallation aromatique en position ortho ou à distance aromatique permettent un accès rapide et régiosélectif à ces composés et c'est la voie que nous developpons au laboratoire. La première étude concernant le mécanisme détaillé des métallations à distance de groupements directeurs de métallation est présentée. L'acide 2-biphénylcarboxylique est métalable à distance en position C2' grâce au système basique n-BuLi/t-BuOK (ratio 1:1) dans le THF ou le benzène. Des expériences de deutériolyse permettent de mettre en évidence les intermédiaires présents sur le chemin réactionnel. La métalation n'est pas régiosélective et la base attaque à la fois les positions ortho (C3) et à distance (C2'). L'anion résultant de la métallation à distance est piégé au fur et à mesure de sa formation, conduisant de façon irréversible à un gem-dialcoolate dimétallique. Le groupement CO2M (M = Li ou K) de l'espèce métallée à distance joue ultérieurement le rôle d'électrophile interne et est piègé irréversiblement et intramoléculairement par l'anion. La position C3 est métallée de façon réversible et le déplacement des équilibres vers la formation du produit C2'-métallé s'effectue selon le principe de Le Châtelier. D'autre part, le groupe geminal dimétallo dialcoolate de l'espèce cyclisée dirige ultérieurement les métallations en position ortho (C1) conduisant à une espèce stable 1-metallo-9H-fluorene-9,9-dimétallo dialcoolate qui peut être piégée par les électrophiles. On obtient après hydrolyse des 9H-fluorén-9-ones diversement substituées en position C1. Le squelette carboné des fluorén-9-ones se retrouve dans de nombreux alcaloïdes agents physiologiquement actifs, polymères, cristaux liquides. Certaines fluorén-9-ones polysubstituées ont une action bénéfique sur le système nerveux central et périphérique. De plus, les fluorén-9-ones sont utilisées comme photoinitiateurs de réactions photochimiques variées. Elles sont par ailleurs des intermédiaires de synthèses de molécules plus complexes. Le groupement gem-dialcoolate dimétallique constitue à notre connaissance le premier groupe ortho-directeur bichargé jamais décrit dans la littérature. Les birarylamide, phénothiazine et aminobiphényle réagissent de façon similaire. Des conditions permettant la métallation en ortho de la fonction acide carboxylique des acides 2-, 3- et 4-biphénylcarboxyliques et des acides 1- et 2-naphtoïque sont ensuite décrites. Cette étude illustre parfaitement le concept de sélectivité optionnelle de site développé par Schlosser : en modifiant les conditions de réaction (base, sens d'addition des réactifs, température, température...), il est possible de modifier le site de déprotonation des acides biphényl carboxyliques. Mots clé : Métallation à distance, orthométallation, sélectivité optionnelle de site Acide benzoïque, fluorén-9-one, acide biphénylcarboxylique Alkyllithiens, amidures de lithium, superbase LiCKOR, effet CIPE, lithium

Dans ce travail, il est montré que les alkyl/vinyl/aryl lithiens et magnésiens réagissentavec les acides C-1(F/OMe) naphtoïques en l'absence de catalyseur métallique. Cette nouvelleréaction de substitution nucléophile aromatique permet potentiellement de préparer n'importequel biaryle tout en s'affranchissant des étapes de protection et de déprotection de la fonctionacide (CO2H). Les alkyllithiens linéaires et ramifiés réagissent avec la même efficacité que lesalkylmagnésiens même à basse température (-78 °C). Le déplacement d'un fluor ou d'unméthoxy s'effectue avec la même facilité. L'absence d'ortho-lithiation est confirmée par lepiégeage du milieu réactionnel en fin de réaction par l'iodométhane (après addition de n-BuLi,s-BuLi et t-BuLi). Le bromure de vinylmagnésium requiert un chauffage au reflux du THF.La méthode étudiée permet de préparer extrêmement facilement des 1- et 2-phénylnaphtalènes, 1,1'-binaphtalènes et 2,2'-binaphtalènes. Dans les exemples où lesaryllithiens donnent des rendements moyens-faibles en produits de couplage, les réactifs deGrignard sont beaucoup plus efficaces. Le o-tolyllithium, le bromure de o-tolylmagnésium, lebromure de (4-méthoxyphényl)magnésium, le bromure de (2,5-diméthylphényl)magnésium etle bromure de benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmagnésium déplacent facilement le groupefluoro/méthoxy en ortho du groupe CO2M pour donner les produits de substitutioncorrespondants alors que la réaction du bromure de (2,6-diméthoxyphényl)magnésium estmoins efficace sans doute en raison de l'encombrement stérique causé par les deux groupesortho-méthoxy. L'acide 1-(2-méthoxyphényl)-2-naphtoïque est un produit particulièrementintéressant. La déprotection du groupe méthoxy suivie d'une cyclisation est réalisée par BBr3pour donner la 6H-naphtho[2,1-c]chromén-6-one qui est isolée avec un rendement de 97 %.Cette lactone est utile pour la préparation de composés atropoisomères optiquement actifsaprès ouverture énantiosélective du cycle lactone selon la technique mise au point parBringmann.

Dans ce travail, il est montré que les alkyl/vinyl/aryl lithiens et magnésiens réagissentavec les acides C-1(F/OMe) naphtoïques en l'absence de catalyseur métallique. Cette nouvelleréaction de substitution nucléophile aromatique permet potentiellement de préparer n’importequel biaryle tout en s'affranchissant des étapes de protection et de déprotection de la fonctionacide (CO2H). Les alkyllithiens linéaires et ramifiés réagissent avec la même efficacité que lesalkylmagnésiens même à basse température (–78 °C). Le déplacement d'un fluor ou d'unméthoxy s'effectue avec la même facilité. L'absence d'ortho-lithiation est confirmée par lepiégeage du milieu réactionnel en fin de réaction par l'iodométhane (après addition de n-BuLi,s-BuLi et t-BuLi). Le bromure de vinylmagnésium requiert un chauffage au reflux du THF.La méthode étudiée permet de préparer extrêmement facilement des 1- et 2-phénylnaphtalènes, 1,1’-binaphtalènes et 2,2’-binaphtalènes. Dans les exemples où lesaryllithiens donnent des rendements moyens-faibles en produits de couplage, les réactifs deGrignard sont beaucoup plus efficaces. Le o-tolyllithium, le bromure de o-tolylmagnésium, lebromure de (4-méthoxyphényl)magnésium, le bromure de (2,5-diméthylphényl)magnésium etle bromure de benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmagnésium déplacent facilement le groupefluoro/méthoxy en ortho du groupe CO2M pour donner les produits de substitutioncorrespondants alors que la réaction du bromure de (2,6-diméthoxyphényl)magnésium estmoins efficace sans doute en raison de l'encombrement stérique causé par les deux groupesortho-méthoxy. L'acide 1-(2-méthoxyphényl)-2-naphtoïque est un produit particulièrementintéressant. La déprotection du groupe méthoxy suivie d'une cyclisation est réalisée par BBr3pour donner la 6H-naphtho[2,1-c]chromén-6-one qui est isolée avec un rendement de 97 %.Cette lactone est utile pour la préparation de composés atropoisomères optiquement actifsaprès ouverture énantiosélective du cycle lactone selon la technique mise au point parBringmann. / Alkyl as well as aryl substitution can be readily accomplished in generally excellentyields via a nucleophilic mode by displacement of an ortho-fluoro or methoxy group inunprotected naphthoic acids with lithium and Grignard reagents in the absence of a metalcatalyst.Alkyllithium reagents typically gave good-to-excellent yields, whether primary,secondary, or tertiary at –78 °C. Displacement of a fluoro or a methoxy group occurs withequal efficacy. The absence of ortho-lithiation was confirmed by quenching the reactionproduct with MeI after addition of n-BuLi, s-BuLi and t-BuLi. Alkyl Grignard reagentsEtMgBr and n-BuMgBr proved to be very reactive at –78 °C while vinyl magnesium bromiderequired refluxing in THF.The method provides excellent latitude with respect to the synthesis of 1- and 2-phenylnaphthalenes, 1,1’-binaphthalenes, and 2,2’-binaphthalenes. In those instances wherethe aryllithium reagents gave poor yields of coupling products, the corresponding Grignardreagents proved to be much more effective. o-Tolyllithium, o-tolylmagnesium bromide, (4-methoxyphenyl)magnesium bromide, (2,5-dimethylphenyl)magnesium bromide andbenzo[d][1,3]dioxol-5-ylmagnesium bromide smoothly displaced the fluoro/methoxy grouportho to the CO2M group to give the corresponding substitution products while reaction of(2,6-dimethoxyphenyl)magnesium bromide proceeded with less efficiency presumably due tosteric effects imparted by the two ortho-methoxy groups. Particularly useful is 1-(2-methoxyphenyl)-2-naphthoic acid which allows for further elaboration after the coupling isperformed. Deprotection of the methoxy group followed by cyclization was realized withBBr3 to afford 6H-naphtho[2,1-c]chromen-6-one which was isolated in 97% yield. Thislactone is the starting building block for the preparation of optically active atropisomers byenantioselective ring opening.

Le gossypol, pigment principal des semences de coton, représente une cible de choix pour les chimistes organiciens du fait de ses multiples applications pharmacologiques : contraceptif oral chez l'homme, remède naturel pour le traitement de la bronchite, inhibiteur total de la réplication du virus HIV 1, agent antiviral in vitro contre le virus de l'herpès simple type 2, le virus de l'influenza, propriétés anticancéreuses. Ce sont ses propriétés anticancéreuses qui suscitent à l'heure actuelle le plus d'intérêt. Des travaux récents (≥ 2000) montrent que le gossypol est un très bon ligand des protéines de la famille Bcl-2 qui constituent un point de contrôle majeur pour la régulation de l'apoptose (mort naturelle cellulaire dont le processus est perturbé dans les situations de cancers). Le présent travail fournit des nouvelles substances analogues du gossypol. Les voies chimiques originales mises au point permettent de remplacer les groupes isopropyle et méthyle du gossypol par des groupes structurellement proches (éthyle, n-propyle, n-butyle, etc.).<br />La première méthode générale de préparation de dérivés de l'acide vératrique substitués en position C2 par ortho-lithiation a été développée. L'acide vératrique commercial est métallé efficacement en position C2 par le LTMP. L'acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque ainsi obtenu est à son tour métallable latéralement par le LDA. Il a d'autre part été montré que la position C3 de l'acide 8-isopropyl-4,6,7-triméthoxynaphtalène-2-carboxylique est métallable par LTMP. Lorsque la position C8 est occupé par un méthyle, la métallation se fait exclusivement dans cette position avec LTMP. Les acides 2,3-diméthoxybenzoïques substitués en position C2 par des groupements divers conduisent après condensation de Stobbe à des composés naphtaléniques eux-mêmes précurseurs — par dimérisation oxydante — du squelette binaphtalène présent dans gossypol et l'apogossypol. Le 5,5'-didésisopropyl-5,5'-diméthylgossypol racémique et le 5-désisopropyl-5-méthylhémigossypol ont été préparés selon ces méthodes.

Dans le cadre d'un projet général d'étude de la réactivité des acides benzoïques non protégés avec les bases fortes, la réaction de substitution nucléophile aromatique des acides benzoïques ortho-fluorés et ortho-méthoxylés (SNArAB) avec les organolithiens et les réactifs de Grignard est étudiée pour la première fois de façon systématique. Une revue de la littérature de la réaction de Meyers (>1994) a été faite. Afin de réduire le taux d'addition 1,2 de l'organométallique sur le carboxylate conduisant à la formation de cétones, un groupe TMS a été introduit en ortho (C6) du carboxylate. Lors de la préparation des acides 2-méthoxy-6-triméthylsilylbenzoïque et 2-fluoro-6-triméthylsilylbenzoïques, il a été découvert que la séquence [échange Br-Li/piégeage par D2O] est compétitive avec l'attaque directe de n-BuLi sur D2O. De façon intéressante, la présence d'un fluor en C6 rend le carboxylate totalement inerte vis-à-vis des organolithiens. L'acide 2,6-difluorobenzoïque conduit aux produits d'ipso-C2-substitution sans formation de cétones alors qu'une décarboxylation partielle est observée avec l'acide 2,6-diméthoxybenzoïque. La réaction SNArAB des acides benzoïques et naphtoïques ortho-fluorés et orthométhoxylés avec les amidures de lithium a ensuite été étudiée. Cette réaction conduit en une étape à des acides anthraniliques et ne requiert pas protection et déprotection de la fonction acide carboxylique. L'utilisation d'un excès de LiNMeBn conduit à un dioxindole pour lequel un mécanisme de formation est proposé. Enfin, une étude préliminaire de la réaction de métalation des acides 2- et 3 (tertbutoxycarbonylamino) benzoïques par les bases alkyllithiées a été réaliséé. Il n'a pas été possible de former les trianions correspondants. Cependant, lorsque l'acide 2-(tertbutoxycarbonylamino) benzoïque est traité par LTMP en présence de TMSCl dans les conditions de piégeage interne (ISQ), l'acide 2-(tert-butoxycarbonylamino)-6- (triméthylsilyl)benzoïque est formé avec un rendement de 76%.