Infecções hospitalares, causadas por fungos e bactérias, são responsáveis por milhares de mortes anuais e disseminam-se cada vez mais rápido em ambiente hospitalar. Estas infecções afetam principalmente pacientes que são submetidos a procedimentos invasivos ou que apresentam baixa imunidade. Este quadro tende a agravar-se devido ao surgimento de micro-organismos resistentes aos tratamentos atualmente disponíveis, decorrentes, principalmente, de excessivas prescrições, automedicação, pela utilização errônea de antibióticos bem como pela aplicação de métodos de profilaxia inadequados determinando, desta forma, a necessidade de pesquisar e de identificar novos medicamentos para esta finalidade. Neste contexto, ressalta-se que os nitrocompostos que vêm demonstrando bons resultados como agentes antimicrobianos e, sendo assim, este trabalho se propõe a planejar, sintetizar e avaliar duas séries de compostos análogos à nifuroxazida frente a bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e fungos de importância em infecções hospitalares com caráter de multirresistência. O planejamento de modificações moleculares na estrutura da série de análogos à nifuroxazida foi auxiliado pelo diagrama de Craig, que se aplica à seleção dos grupos substituintes. A identificação dos compostos obtidos foi realizada por análise espectrofotométrica RMN 1H e RMN 13C e, como critério de pureza, foi realizado análise elementar de CHN. A melhor atividade dos análogos foi frente à S. aureus, onde 16 dos 23 compostos planejados apresentaram atividade superior aos fármacos de referência, estas quais, e composto protótipo. Vale salientar também que os compostos mais ativos foram os análogos 4-butil-N\'-[(5-nitrofuran-2-il) metileno] benzidrazida e 3-acetil-2-[5-nitro-furan-2-il]-5-[4-ciano-fenil]-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolínico com IC90 = 1,8 ± 0,04 µM e 3,89 ± 0,07 µM, respectivamente. Nos estudos de relações estrutura-atividade, a propriedade eletrônica se mostrou com importância fundamental para a atividade dos compostos frente aos micro-organismos considerados. Os resultados encontrados são bastantes promissores e sinalizam para a possibilidade de identificação de um novo candidato para fármaco antimicrobiano frente à infecções hospitalares com caráter de multirresistência. / Nosocomial infections are caused by bacteria and fungi and are the main reason for thousands of deaths every year in the hospital environment. The most susceptible individuals to these type of infection are the immunocompromised, highlighting old-aged and immunodeficiency people, as also patients who passed by invasive procedures. Not only do this situation is very serious, but also a huge number of multidrug-resistant microorganisms are reported worldwide, basically due to excess of prescription and wrong use of antibiotics. If this situation doesn\'t be maintained today, there will not be a bright sight in the future. In this context, there is the necessity for research and development of new antimicrobial agents, and the nitrocompounds, highlighting nifuroxazide\'s analogs, are showing excellent activity against several pathogens related to multidrug resistant nosocomial infections. Therefore, this work aims to design, to synthesize and to evaluate two series of nifuroxazide\'s analogs against strains of gram-positive and gram-negative bacteria, also fungi strains. The sets of analogs were designed based on the replacement of hydroxyl group of nifuroxazide by different substituent groups according to Craig\'s diagram, also a modification in the structure core; identification of these compounds was carried out through 1H and 13C NMR. Melting point and elementary analysis were analyzed for purity criteria. Until the moment, about 23 compounds were evaluated and the best observed activity was against S. aureus strains, which 16 analogs showed better activity than the lead compound and several other compounds, used as referential drug. It is noteworthy that the best activity were analogs 4-butyl-N\'-((5-nitrofuran-2-yl) methylene) benzohydrazide and 3-acetyl-2-[5-nitro-furan-2-yl]-5-[4-cyano-phenil]-2,3-dihydro-1,3,4 oxadiazole with IC90 = 1,8 ± 0,04 µM and 3,89 ± 0,07 µM, respectively. The chemometrics studies suggest that electronic properties are most related to the biological activity on these microorganisms. All the available results shows the potential of nitrofurans to be a new candidate for an antimicrobial drug against multidrug resistant nosocomial infections.

A busca de alternativas terapêuticas para o tratamento da doença de Chagas é de grande importância, visto que atualmente existem apenas dois fármacos disponíveis, o benznidazol e o nifurtimox. Ambos apresentam efeitos adversos consideráveis, sendo utilizado, no Brasil, apenas o benznidazol. Compostos nitro-heterocíclicos com atividade frente ao Trypanosoma cruzi, agente causal da doença de Chagas, tem apresentado resultados promissores. Assim, este trabalho abrange o planejamento, síntese, identificação, avaliação da atividade anti-T. cruzi de 5-nitro furfurilidênicos (IC50 T. cruzi) e a citotoxicidade destes compostos frente a macrófagos de linhagem J774 (IC50 J774). A nifuroxazida, composto-protótipo, inspirou as modificações moleculares originando duas séries de compostos furfurilidênicos, uma com estrutura azometínica, série I, e outra com estrutura oxadiazolínica, série II. A escolha de substituintes foi baseada no diagrama de Craig, sendo selecionados dez substituintes para cada série. Foi avaliada a atividade dos vinte compostos planejados frente ao T. cruzi, dos quais os mais ativos foram: 4-butil-[N\'- (5-nitrofuran-2-il)metileno]benzidrazida (4g - IC50 T. cruzi = 1,05 µM, DP = 0,07) e 3-Acetil-5-(4-butilfenil)-2-(5-nitrofuran-2-il)-2,3-di-idro-1,3,4-oxadiazol (5g - IC50 T. cruzi = 8,27 µM, DP = 0,42). Comparados com os fármacos de referência, benznidazol (IC50 T. cruzi = 22,69 µM, DP = 1,96) e nifurtimox (IC50 T. cruzi = 3,78 µM, DP = 0,10), o composto 4g demonstrou atividade anti-T. cruzi superior a ambos. Todos os compostos apresentaram atividade maior do que a nifuroxazida (IC50 T. cruzi = 120,46 µM, DP = 4,06). Para os ensaios de citotoxicidade, obteve-se para o composto mais ativo frente ao T. cruzi, 4g, IC50 J774 = 28,05 µM, DP = 1,05, e para o composto 5g, obteve-se IC50 J774 = > 400 µM, o que representa que a concentração máxima avaliada deste composto não afetou as células. Ambos apresentaram boa seletividade ao efetuar a relação entre o IC50 J774 e o IC50 T. cruzi. Adicionalmente, foram realizados cálculos de propriedades físico-químicas das estruturas tridimensionais dos compostos, seguido pela análise exploratória de dados por análise de agrupamentos hierárquicos (hierarchical clusters analysis - HCA) e análise de componentes principais (principal component analysis, PCA), possibilitando a identificação das propriedades que mais influenciam na atividade anti-T. cruzi nas séries dos compostos estudados. Os resultados indicaram uma forte influência das propriedades ClogP e momento dipolo, evidenciando a necessidade de um equilíbrio lipofílico/hidrofílico no planejamento de novas moléculas com ação anti-T. cruzi. / The search for alternative therapies for the treatment of Chagas disease presents great importance, since there are only two currently available drugs, nifurtimox and benznidazole. Both have considerable adverse effects and, in Brazil, is used only benznidazole. Nitro-heterocyclic compounds with activity against Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, has shown promising results. Thus, this work includes the design, synthesis, identification, evaluation of anti-T. cruzi activity of 5-nitro-2- furfuriliden (IC50 T. cruzi) and cytotoxicity of these compounds against J774 macrophages cell line (IC50 J774). The nifuroxazide, as a lead compound, inspired the molecular modification leading to two series of furfuriliden compounds, a azometinic structure, series I, and other with oxadiazolinic structure, series II. The choice of substituents was based on the Craig\'s diagram, and ten substituents were selected for each series. We evaluated the activity of twenty compounds designed against T. cruzi, and the most active compounds were: 4-butyl-[N\'-(5-nitrofuran-2-yl) methylene] benzidrazide (4g - IC50 T. cruzi = 1.05 µM, SD = 0.07) and 3-acetyl-5-(4-butylphenyl)-2 -(5-nitrofuran-2-yl)- 2,3-dihydro, 1,3,4-oxadiazole (5g - IC50 T. cruzi = 8.27 µM, SD = 0.42). Compared to the reference drugs, benznidazole (IC50 T. cruzi = 22.69 µM, SD = 1.96) and nifurtimox (IC50 T. cruzi = 3.78 µM, SD = 0.10), the compound 4g demonstrated anti-T. cruzi activity superior to both drugs. All compounds showed better activity than nifuroxazide (IC50 T. cruzi = 120.46 µM, SD = 4.06). For cytotoxicity assays, was found for the most active compound against T. cruzi, 4g, IC50 J774 = 28.05 µM, SD = 1.05, and for compound 5g was obtained IC50 J774 = >400 µM, that represents the maximum concentration of the compound evaluated which did not affect the cells. Both showed good selectivity in the calculation of the ratio between the IC50 T. cruzi and IC50 J774. Additionally, we performed calculations of the physicochemical properties of three-dimensional structures of the compounds, followed by exploratory data analysis including hierarchical cluster analysis (HCA) and principal component analysis (PCA), which contributed to the identification of properties that influence the activity anti-T. cruzi in the series of compounds studied. The findings indicated a significant influence of ClogP and dipole moment properties, pointing out the need of a lipophilic/hydrophilic balance in the designing of novel anti-T. cruzi molecules.

A busca de alternativas terapêuticas para o tratamento da doença de Chagas é de grande importância, visto que atualmente existem apenas dois fármacos disponíveis, o benznidazol e o nifurtimox. Ambos apresentam efeitos adversos consideráveis, sendo utilizado, no Brasil, apenas o benznidazol. Compostos nitro-heterocíclicos com atividade frente ao Trypanosoma cruzi, agente causal da doença de Chagas, tem apresentado resultados promissores. Assim, este trabalho abrange o planejamento, síntese, identificação, avaliação da atividade anti-T. cruzi de 5-nitro furfurilidênicos (IC50 T. cruzi) e a citotoxicidade destes compostos frente a macrófagos de linhagem J774 (IC50 J774). A nifuroxazida, composto-protótipo, inspirou as modificações moleculares originando duas séries de compostos furfurilidênicos, uma com estrutura azometínica, série I, e outra com estrutura oxadiazolínica, série II. A escolha de substituintes foi baseada no diagrama de Craig, sendo selecionados dez substituintes para cada série. Foi avaliada a atividade dos vinte compostos planejados frente ao T. cruzi, dos quais os mais ativos foram: 4-butil-[N\'- (5-nitrofuran-2-il)metileno]benzidrazida (4g - IC50 T. cruzi = 1,05 µM, DP = 0,07) e 3-Acetil-5-(4-butilfenil)-2-(5-nitrofuran-2-il)-2,3-di-idro-1,3,4-oxadiazol (5g - IC50 T. cruzi = 8,27 µM, DP = 0,42). Comparados com os fármacos de referência, benznidazol (IC50 T. cruzi = 22,69 µM, DP = 1,96) e nifurtimox (IC50 T. cruzi = 3,78 µM, DP = 0,10), o composto 4g demonstrou atividade anti-T. cruzi superior a ambos. Todos os compostos apresentaram atividade maior do que a nifuroxazida (IC50 T. cruzi = 120,46 µM, DP = 4,06). Para os ensaios de citotoxicidade, obteve-se para o composto mais ativo frente ao T. cruzi, 4g, IC50 J774 = 28,05 µM, DP = 1,05, e para o composto 5g, obteve-se IC50 J774 = > 400 µM, o que representa que a concentração máxima avaliada deste composto não afetou as células. Ambos apresentaram boa seletividade ao efetuar a relação entre o IC50 J774 e o IC50 T. cruzi. Adicionalmente, foram realizados cálculos de propriedades físico-químicas das estruturas tridimensionais dos compostos, seguido pela análise exploratória de dados por análise de agrupamentos hierárquicos (hierarchical clusters analysis - HCA) e análise de componentes principais (principal component analysis, PCA), possibilitando a identificação das propriedades que mais influenciam na atividade anti-T. cruzi nas séries dos compostos estudados. Os resultados indicaram uma forte influência das propriedades ClogP e momento dipolo, evidenciando a necessidade de um equilíbrio lipofílico/hidrofílico no planejamento de novas moléculas com ação anti-T. cruzi. / The search for alternative therapies for the treatment of Chagas disease presents great importance, since there are only two currently available drugs, nifurtimox and benznidazole. Both have considerable adverse effects and, in Brazil, is used only benznidazole. Nitro-heterocyclic compounds with activity against Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, has shown promising results. Thus, this work includes the design, synthesis, identification, evaluation of anti-T. cruzi activity of 5-nitro-2- furfuriliden (IC50 T. cruzi) and cytotoxicity of these compounds against J774 macrophages cell line (IC50 J774). The nifuroxazide, as a lead compound, inspired the molecular modification leading to two series of furfuriliden compounds, a azometinic structure, series I, and other with oxadiazolinic structure, series II. The choice of substituents was based on the Craig\'s diagram, and ten substituents were selected for each series. We evaluated the activity of twenty compounds designed against T. cruzi, and the most active compounds were: 4-butyl-[N\'-(5-nitrofuran-2-yl) methylene] benzidrazide (4g - IC50 T. cruzi = 1.05 µM, SD = 0.07) and 3-acetyl-5-(4-butylphenyl)-2 -(5-nitrofuran-2-yl)- 2,3-dihydro, 1,3,4-oxadiazole (5g - IC50 T. cruzi = 8.27 µM, SD = 0.42). Compared to the reference drugs, benznidazole (IC50 T. cruzi = 22.69 µM, SD = 1.96) and nifurtimox (IC50 T. cruzi = 3.78 µM, SD = 0.10), the compound 4g demonstrated anti-T. cruzi activity superior to both drugs. All compounds showed better activity than nifuroxazide (IC50 T. cruzi = 120.46 µM, SD = 4.06). For cytotoxicity assays, was found for the most active compound against T. cruzi, 4g, IC50 J774 = 28.05 µM, SD = 1.05, and for compound 5g was obtained IC50 J774 = >400 µM, that represents the maximum concentration of the compound evaluated which did not affect the cells. Both showed good selectivity in the calculation of the ratio between the IC50 T. cruzi and IC50 J774. Additionally, we performed calculations of the physicochemical properties of three-dimensional structures of the compounds, followed by exploratory data analysis including hierarchical cluster analysis (HCA) and principal component analysis (PCA), which contributed to the identification of properties that influence the activity anti-T. cruzi in the series of compounds studied. The findings indicated a significant influence of ClogP and dipole moment properties, pointing out the need of a lipophilic/hydrophilic balance in the designing of novel anti-T. cruzi molecules.

Infecções hospitalares, causadas por fungos e bactérias, são responsáveis por milhares de mortes anuais e disseminam-se cada vez mais rápido em ambiente hospitalar. Estas infecções afetam principalmente pacientes que são submetidos a procedimentos invasivos ou que apresentam baixa imunidade. Este quadro tende a agravar-se devido ao surgimento de micro-organismos resistentes aos tratamentos atualmente disponíveis, decorrentes, principalmente, de excessivas prescrições, automedicação, pela utilização errônea de antibióticos bem como pela aplicação de métodos de profilaxia inadequados determinando, desta forma, a necessidade de pesquisar e de identificar novos medicamentos para esta finalidade. Neste contexto, ressalta-se que os nitrocompostos que vêm demonstrando bons resultados como agentes antimicrobianos e, sendo assim, este trabalho se propõe a planejar, sintetizar e avaliar duas séries de compostos análogos à nifuroxazida frente a bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e fungos de importância em infecções hospitalares com caráter de multirresistência. O planejamento de modificações moleculares na estrutura da série de análogos à nifuroxazida foi auxiliado pelo diagrama de Craig, que se aplica à seleção dos grupos substituintes. A identificação dos compostos obtidos foi realizada por análise espectrofotométrica RMN 1H e RMN 13C e, como critério de pureza, foi realizado análise elementar de CHN. A melhor atividade dos análogos foi frente à S. aureus, onde 16 dos 23 compostos planejados apresentaram atividade superior aos fármacos de referência, estas quais, e composto protótipo. Vale salientar também que os compostos mais ativos foram os análogos 4-butil-N\'-[(5-nitrofuran-2-il) metileno] benzidrazida e 3-acetil-2-[5-nitro-furan-2-il]-5-[4-ciano-fenil]-2,3-diidro-1,3,4-oxadiazolínico com IC90 = 1,8 ± 0,04 µM e 3,89 ± 0,07 µM, respectivamente. Nos estudos de relações estrutura-atividade, a propriedade eletrônica se mostrou com importância fundamental para a atividade dos compostos frente aos micro-organismos considerados. Os resultados encontrados são bastantes promissores e sinalizam para a possibilidade de identificação de um novo candidato para fármaco antimicrobiano frente à infecções hospitalares com caráter de multirresistência. / Nosocomial infections are caused by bacteria and fungi and are the main reason for thousands of deaths every year in the hospital environment. The most susceptible individuals to these type of infection are the immunocompromised, highlighting old-aged and immunodeficiency people, as also patients who passed by invasive procedures. Not only do this situation is very serious, but also a huge number of multidrug-resistant microorganisms are reported worldwide, basically due to excess of prescription and wrong use of antibiotics. If this situation doesn\'t be maintained today, there will not be a bright sight in the future. In this context, there is the necessity for research and development of new antimicrobial agents, and the nitrocompounds, highlighting nifuroxazide\'s analogs, are showing excellent activity against several pathogens related to multidrug resistant nosocomial infections. Therefore, this work aims to design, to synthesize and to evaluate two series of nifuroxazide\'s analogs against strains of gram-positive and gram-negative bacteria, also fungi strains. The sets of analogs were designed based on the replacement of hydroxyl group of nifuroxazide by different substituent groups according to Craig\'s diagram, also a modification in the structure core; identification of these compounds was carried out through 1H and 13C NMR. Melting point and elementary analysis were analyzed for purity criteria. Until the moment, about 23 compounds were evaluated and the best observed activity was against S. aureus strains, which 16 analogs showed better activity than the lead compound and several other compounds, used as referential drug. It is noteworthy that the best activity were analogs 4-butyl-N\'-((5-nitrofuran-2-yl) methylene) benzohydrazide and 3-acetyl-2-[5-nitro-furan-2-yl]-5-[4-cyano-phenil]-2,3-dihydro-1,3,4 oxadiazole with IC90 = 1,8 ± 0,04 µM and 3,89 ± 0,07 µM, respectively. The chemometrics studies suggest that electronic properties are most related to the biological activity on these microorganisms. All the available results shows the potential of nitrofurans to be a new candidate for an antimicrobial drug against multidrug resistant nosocomial infections.

Na última década, a utilização de misturas de gasolina e etanol em qualquer proporção como combustível em veículos do tipo “flex” aumentou de forma significativa no Brasil. Compostos Carbonílicos (CC) pertencem a uma importante classe de poluentes emitidos pela frota veicular. A cidade de São Paulo, Brasil, tem 9,2 milhões de veículos, os quais afetam diretamente a qualidade do ar. Neste trabalho, foi determinada a concentração de quatorze CC na atmosfera, em três diferentes sítios de amostragem localizados na zona oeste da cidade de São Paulo, dois nos campus da Cidade Universitária: Instituto de Astronomia, Geofísica e Ciências Atmosféricas (IAG) e Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) e um em Cerqueira César, Faculdade de Saúde Pública (FSP), no período de 2008/2009. Os CC foram coletados em cartucho de sílicagel, impregnada com 2,4-dinitrofenilhidrazina e analisados por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) com detecção UV-visível. O conjunto de dados gerado foi caracterizado aplicando Análise de Componentes Principais (PCA) e Análise de Agrupamentos Hierárquicos (HCA). Foi utilizado o cromatograma completo, uma abordagem quimiométrica ainda não utilizada para avaliação de CC na atmosfera. Os cromatogramas das amostras foram alinhados utilizando os algoritmos Peakmatch e Optim_COW, deslocamentos de linha base e ruído foram removidos empregando, respectivamente, a primeira derivada e o método de ajuste polinomial de Savitzky- Golay. As amostras coletadas nos três sítios apresentaram contrações significativas de formaldeído (F), acetaldeído (A) e acetona e concentrações menores de butiraldeído, benzaldeído, valeraldeído e propionaldeído. A quantidade de acetaldeído foi superior à de formaldeído para a maioria das amostras, levando a uma razão F/A menor do que 1, fato que tem sido atribuído ao uso de etanol em larga escala como combustível veicular. Na análise univariada, foi observado um perfil semelhante nos gráficos de concentração dos CC em qualquer um dos sítios de amostragem. Na análise multivariada por PCA, a PC1 representou a quase totalidade da variação experimental (97,6%). Estes resultados podem sugerir a presença de uma única fonte de emissão. O gráfico de scores da PCA e o dendograma da HCA indicaram a formação de dois agrupamentos: um formado pelas amostras FSP e IAG e outro pelas amostras ICB. O gráfico de loadings da PCA indicou que as diferenças são devidas à concentração de todos os CC. A separação das amostras ICB das demais pode ser explicada pelas diferentes condições meteorológicas observadas no sítio ICB / In the last decade, the use of ethanol-blended-gasoline in any proportion as fuel in light vehicles (flex fuel) has significantly increased in Brazil. Carbonyl compounds (CC) are an important class of vehicular total hydrocarbons emission. São Paulo City, Brazil, has 9,2 million vehicles that directly affect the air quality. In this work, the concentration of fourteen CCs in the air of three different sites of São Paulo city was determined during 2008/2009. Two sites (IAG and ICB) were located inside São Paulo University whereas a third one was located in Cerqueira César (FSP). Compounds were collected in a silica-gel cartridge coated with 2,4-dinitro-phenylhydrazine and analyzed by CLAE with UV-Vis detection (365 nm). The sites were characterized by Principal Component Analysis (PCA) and Hierarquical Cluster Analysis (HCA). The entire chromatogram was used to multivariate calculations, which represents an innovative approach in CC studies. Chromatograms of the samples were aligned using the Optim_COW and Peakmatch algorithms, the baseline was corrected by the first derivative and instrumental noise was removed by Savitzky-Golay polynomial fit. The samples collected at the three sites presented different amounts of formaldehyde (F), acetaldehyde (A) and ketone and minor concentrations of butiraldehyde, benzaldehyde, valeraldehyde and propionaldehyde. The acetaldehyde content was observed to be superior to the formaldehyde, so that the F/A was lower than 1 for all sites. This fact can be related to the increasing use of ethanol as fuel. It was observed a similar profile of CC concentration in all sites studied. In PCA analysis, only one Principal Component could describe a large amount of experimental variability (97.57 %), indicating that a single emission source (vehicular) might have been present. The PCA scores graph and HCA dendogram pointed out that samples from FSP and IAG were similar whereas samples from ICB presented a different behavior. The loadings graph indicated that those differences were due to concentration of all CC. This fact could be due to different climatic conditions during sampling

Na última década, a utilização de misturas de gasolina e etanol em qualquer proporção como combustível em veículos do tipo “flex” aumentou de forma significativa no Brasil. Compostos Carbonílicos (CC) pertencem a uma importante classe de poluentes emitidos pela frota veicular. A cidade de São Paulo, Brasil, tem 9,2 milhões de veículos, os quais afetam diretamente a qualidade do ar. Neste trabalho, foi determinada a concentração de quatorze CC na atmosfera, em três diferentes sítios de amostragem localizados na zona oeste da cidade de São Paulo, dois nos campus da Cidade Universitária: Instituto de Astronomia, Geofísica e Ciências Atmosféricas (IAG) e Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) e um em Cerqueira César, Faculdade de Saúde Pública (FSP), no período de 2008/2009. Os CC foram coletados em cartucho de sílicagel, impregnada com 2,4-dinitrofenilhidrazina e analisados por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) com detecção UV-visível. O conjunto de dados gerado foi caracterizado aplicando Análise de Componentes Principais (PCA) e Análise de Agrupamentos Hierárquicos (HCA). Foi utilizado o cromatograma completo, uma abordagem quimiométrica ainda não utilizada para avaliação de CC na atmosfera. Os cromatogramas das amostras foram alinhados utilizando os algoritmos Peakmatch e Optim_COW, deslocamentos de linha base e ruído foram removidos empregando, respectivamente, a primeira derivada e o método de ajuste polinomial de Savitzky- Golay. As amostras coletadas nos três sítios apresentaram contrações significativas de formaldeído (F), acetaldeído (A) e acetona e concentrações menores de butiraldeído, benzaldeído, valeraldeído e propionaldeído. A quantidade de acetaldeído foi superior à de formaldeído para a maioria das amostras, levando a uma razão F/A menor do que 1, fato que tem sido atribuído ao uso de etanol em larga escala como combustível veicular. Na análise univariada, foi observado um perfil semelhante nos gráficos de concentração dos CC em qualquer um dos sítios de amostragem. Na análise multivariada por PCA, a PC1 representou a quase totalidade da variação experimental (97,6%). Estes resultados podem sugerir a presença de uma única fonte de emissão. O gráfico de scores da PCA e o dendograma da HCA indicaram a formação de dois agrupamentos: um formado pelas amostras FSP e IAG e outro pelas amostras ICB. O gráfico de loadings da PCA indicou que as diferenças são devidas à concentração de todos os CC. A separação das amostras ICB das demais pode ser explicada pelas diferentes condições meteorológicas observadas no sítio ICB / In the last decade, the use of ethanol-blended-gasoline in any proportion as fuel in light vehicles (flex fuel) has significantly increased in Brazil. Carbonyl compounds (CC) are an important class of vehicular total hydrocarbons emission. São Paulo City, Brazil, has 9,2 million vehicles that directly affect the air quality. In this work, the concentration of fourteen CCs in the air of three different sites of São Paulo city was determined during 2008/2009. Two sites (IAG and ICB) were located inside São Paulo University whereas a third one was located in Cerqueira César (FSP). Compounds were collected in a silica-gel cartridge coated with 2,4-dinitro-phenylhydrazine and analyzed by CLAE with UV-Vis detection (365 nm). The sites were characterized by Principal Component Analysis (PCA) and Hierarquical Cluster Analysis (HCA). The entire chromatogram was used to multivariate calculations, which represents an innovative approach in CC studies. Chromatograms of the samples were aligned using the Optim_COW and Peakmatch algorithms, the baseline was corrected by the first derivative and instrumental noise was removed by Savitzky-Golay polynomial fit. The samples collected at the three sites presented different amounts of formaldehyde (F), acetaldehyde (A) and ketone and minor concentrations of butiraldehyde, benzaldehyde, valeraldehyde and propionaldehyde. The acetaldehyde content was observed to be superior to the formaldehyde, so that the F/A was lower than 1 for all sites. This fact can be related to the increasing use of ethanol as fuel. It was observed a similar profile of CC concentration in all sites studied. In PCA analysis, only one Principal Component could describe a large amount of experimental variability (97.57 %), indicating that a single emission source (vehicular) might have been present. The PCA scores graph and HCA dendogram pointed out that samples from FSP and IAG were similar whereas samples from ICB presented a different behavior. The loadings graph indicated that those differences were due to concentration of all CC. This fact could be due to different climatic conditions during sampling

O número de casos de câncer tem aumentado significativamente em todo o mundo, principalmente a partir do século passado. Dessa forma, a busca por novas moléculas capazes de combater esta doença é cada vez maior, visto que muitos fármacos utilizados na terapêutica mostram-se tóxicos e pouco seletivos para células tumorais, causando efeitos adversos que muitas vezes alteram a qualidade de vida do paciente drasticamente. Muitos fármacos antineoplásicos tiveram sua origem relacionada aos produtos naturais. A capsaicina é o principal componente pungente das pimentas vermelhas do gênero Capsicum, e seu efeito antitumoral é extensivamente discutido devido a sua capacidade de induzir apoptose seletivamente em diferentes linhagens de células cancerígenas. Este trabalho teve como objetivo utilizar a estratégia de modificação molecular para o planejamento racional de análogos funcionais da capsaicina, visando à obtenção de moléculas com atividade citotóxica superior. Os análogos foram sintetizados utilizando reações de uma única etapa baseadas em metodologias clássicas de acilação e caracterizados através de metodologias analíticas como espectroscopia de RMN de 1H e 13C, análise elementar e ponto de fusão. Posteriormente, foram avaliadas as atividades biológicas contra quatro linhagens tumorais (PC3, MACL-1, H1299, U138MG) e fibroblastos (3T3), utilizando o método de redução do MTT 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio. Três compostos (RPF306, 452 e 404) inibiram seletivamente o crescimento celular na faixa de concentração de micromolar (µM). Estudos teóricos adicionais revelaram que propriedades topológicas e eletrônicas influenciaram na discriminação de amostras e podem ser importantes no processo de reconhecimento molecular e, subsequentemente, na resposta biológica. Tais resultados indicam que amidas e ésteres aromáticos, como o RPF306 e 404 podem ser modelos interessantes para o planejamento de novas séries de moléculas seletivas e pouco tóxicas, que representem uma alternativa interessante no tratamento do câncer. / Over the past century, the number of cancer cases has increased significantly worldwide. Therefore, the quest for discovery of new molecules able to treat the disease is increasing, since many drugs used in therapy are poorly selective and toxic to normal cells, causing adverse effects that often change dramatically the patient\'s quality of life. Many chemotherapeutic agents had its origin related to natural products. Capsaicin is the main component of pungent red peppers of the genus Capsicum, and its antitumor effect is extensively discussed, due to its ability to selectively induce apoptosis in several cancer cell lines. In this context, our research aims to use the strategy of molecular modification to the rational design of capsaicin functional analogues, in order to obtain molecules with superior cytotoxic activity. The analogues were synthesized using an one-step reaction, based on classical acylation methods and characterized by analytical methods such as 1H and 13C NMR spectroscopy, elemental analysis and melting point. Subsequently, their cytotoxicity were evaluated against four human cancer cell lines (PC3, MACL-1, H1299 and U138MG) and fibroblast (3T3) using the MTT - 3-(4,5 dimethyl thiazole-2-yl)-2,5 diphenyltetrazolium assay. Three compounds (RPF306, 452 and 404) selectively inhibited the growth of cancer cell lines at micromolar (µM) range. In silico studies revealed that topological and electronic properties mostly influenced the samples discrimination and also might be important for the molecular recognition process and, subsequently, biological response or function. The results indicate that aryl amides and esters, such as RPF306 and 404 might be interesting scaffolds to develop a novel series of compounds with higher selective and low toxicity that could represent an alternative in the treatment of cancer.

O número de casos de câncer tem aumentado significativamente em todo o mundo, principalmente a partir do século passado. Dessa forma, a busca por novas moléculas capazes de combater esta doença é cada vez maior, visto que muitos fármacos utilizados na terapêutica mostram-se tóxicos e pouco seletivos para células tumorais, causando efeitos adversos que muitas vezes alteram a qualidade de vida do paciente drasticamente. Muitos fármacos antineoplásicos tiveram sua origem relacionada aos produtos naturais. A capsaicina é o principal componente pungente das pimentas vermelhas do gênero Capsicum, e seu efeito antitumoral é extensivamente discutido devido a sua capacidade de induzir apoptose seletivamente em diferentes linhagens de células cancerígenas. Este trabalho teve como objetivo utilizar a estratégia de modificação molecular para o planejamento racional de análogos funcionais da capsaicina, visando à obtenção de moléculas com atividade citotóxica superior. Os análogos foram sintetizados utilizando reações de uma única etapa baseadas em metodologias clássicas de acilação e caracterizados através de metodologias analíticas como espectroscopia de RMN de 1H e 13C, análise elementar e ponto de fusão. Posteriormente, foram avaliadas as atividades biológicas contra quatro linhagens tumorais (PC3, MACL-1, H1299, U138MG) e fibroblastos (3T3), utilizando o método de redução do MTT 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio. Três compostos (RPF306, 452 e 404) inibiram seletivamente o crescimento celular na faixa de concentração de micromolar (µM). Estudos teóricos adicionais revelaram que propriedades topológicas e eletrônicas influenciaram na discriminação de amostras e podem ser importantes no processo de reconhecimento molecular e, subsequentemente, na resposta biológica. Tais resultados indicam que amidas e ésteres aromáticos, como o RPF306 e 404 podem ser modelos interessantes para o planejamento de novas séries de moléculas seletivas e pouco tóxicas, que representem uma alternativa interessante no tratamento do câncer. / Over the past century, the number of cancer cases has increased significantly worldwide. Therefore, the quest for discovery of new molecules able to treat the disease is increasing, since many drugs used in therapy are poorly selective and toxic to normal cells, causing adverse effects that often change dramatically the patient\'s quality of life. Many chemotherapeutic agents had its origin related to natural products. Capsaicin is the main component of pungent red peppers of the genus Capsicum, and its antitumor effect is extensively discussed, due to its ability to selectively induce apoptosis in several cancer cell lines. In this context, our research aims to use the strategy of molecular modification to the rational design of capsaicin functional analogues, in order to obtain molecules with superior cytotoxic activity. The analogues were synthesized using an one-step reaction, based on classical acylation methods and characterized by analytical methods such as 1H and 13C NMR spectroscopy, elemental analysis and melting point. Subsequently, their cytotoxicity were evaluated against four human cancer cell lines (PC3, MACL-1, H1299 and U138MG) and fibroblast (3T3) using the MTT - 3-(4,5 dimethyl thiazole-2-yl)-2,5 diphenyltetrazolium assay. Three compounds (RPF306, 452 and 404) selectively inhibited the growth of cancer cell lines at micromolar (µM) range. In silico studies revealed that topological and electronic properties mostly influenced the samples discrimination and also might be important for the molecular recognition process and, subsequently, biological response or function. The results indicate that aryl amides and esters, such as RPF306 and 404 might be interesting scaffolds to develop a novel series of compounds with higher selective and low toxicity that could represent an alternative in the treatment of cancer.

Entre as técnicas de análise exploratória de dados espaciais encontram-se os indicadores de associação espacial, que mensuram o grau de dependência espacial dos dados analisados e são aplicáveis apenas a dados quantitativos. Outro procedimento disponível é a geoestatística, a qual se baseia no variograma, descrevendo quantitativa e qualitativamente a estrutura espacial de determinada variável. Neste trabalho, utilizam-se conceitos do variograma para desenvolver um indicador de associação espacial global (SIVAR-G) e um indicador de associação espacial local (SIVAR-L). São utilizados dois bancos de dados: dados binários de escolha modal de uma Cidade Fictícia e dados de média de viagens por modo automóvel por domicílio para um recorte da região central da cidade de São Paulo (Pesquisa de Mobilidade 2012). Em ambos os casos, o indicador global, para diferentes vizinhanças, foi calculado com base em valores padronizados, provenientes do variograma experimental e teórico. Em seguida, aplicou-se um teste de hipótese baseado em pseudo-significância para avaliar a significância do indicador proposto previamente. Por fim, os resultados do indicador proposto foram comparados ao índice de Moran, calculado com os mesmos parâmetros. Para o indicador local, foi elaborado um procedimento similar, porém os cálculos foram feitos pontualmente. Cada observação do banco de dados teve um variograma experimental calculado e um variograma teórico modelado para uma análise omniderecional. Um teste de hipótese similar ao do indicador global foi desenvolvido e aplicado. Assim obtiveram-se indicadores de associação espacial local ponto a ponto. Conclui-se que o indicador SIVAR-G possui desempenho satisfatório na estimação de associação espacial para dados contínuos e binários, mostrando-se sensível a anisotropia dos dados. O indicador SIVAR-L é capaz de identificar \"bolsões\" de associação espacial. É aplicável a dados contínuos e binários. Os indicadores propostos permitem a modelagem de variogramas teóricos globais e locais, fornecendo uma maior riqueza de detalhes da estrutura espacial dos dados. Os indicadores SIVAR baseiam-se na dissimilaridade espacial, enquanto o índice de Moran e LISA baseiam-se na similaridade espacial. / Among the exploratory spatial data analysis tools, there are the indicators of spatial association, which measure the degree of spatial dependence of the analyzed data and can be applied to quantitative data. Other procedure available is the geoestatistics, which is based on the variogram, describing quantitatively and qualitatively the spatial structure of a variable. The aim of this thesis is to use the concept of the variogram to develop a global indicator of spatial association (SIVAR-G) and a local indicator of spatial association (SIVAR-L). Two data bases were used: binary data of travel mode choice of a hypothetical city and mean of automobile trips by household to a region of São Paulo\'s center (Mobility Survey, 2012). In both cases, the global indicator, for different neighborhoods, was calculated based on standardized values, derived from the experimental and theoretical variogram. Then, a pseudo-significance test was applied to evaluate the significance of the previously proposed indicator. The results of the proposed indicator were compared to Moran\'s I, calculated with the same parameters. For the local indicator, it was made a similar procedure, however the calculation was punctual. For each observation of the database, it was calculated experimental variogram and adjusted a theoretical variogram for a omnidirectional analysis. A hypothesis test similar to the one applied in the global indicator was developed and applied. Therefore, it was obtained local indicators point by point. It was concluded that the indicator SIVAR-G has a satisfactory performance for spatial association of binary and continuous data, with sensibility for anisotropy cases. The SIVAR-L indicator is able to identify spatial association pockets and outliers. The local indicator is suitable for continuous and binary data. The developed indicators allow the modeling of theoretical global and local variograms, providing more details of the spatial structure of the data. The SIVAR indicators are based on spatial dissimilarity, while the Moran and LISA index are based on spatial similarity.

Entre as técnicas de análise exploratória de dados espaciais encontram-se os indicadores de associação espacial, que mensuram o grau de dependência espacial dos dados analisados e são aplicáveis apenas a dados quantitativos. Outro procedimento disponível é a geoestatística, a qual se baseia no variograma, descrevendo quantitativa e qualitativamente a estrutura espacial de determinada variável. Neste trabalho, utilizam-se conceitos do variograma para desenvolver um indicador de associação espacial global (SIVAR-G) e um indicador de associação espacial local (SIVAR-L). São utilizados dois bancos de dados: dados binários de escolha modal de uma Cidade Fictícia e dados de média de viagens por modo automóvel por domicílio para um recorte da região central da cidade de São Paulo (Pesquisa de Mobilidade 2012). Em ambos os casos, o indicador global, para diferentes vizinhanças, foi calculado com base em valores padronizados, provenientes do variograma experimental e teórico. Em seguida, aplicou-se um teste de hipótese baseado em pseudo-significância para avaliar a significância do indicador proposto previamente. Por fim, os resultados do indicador proposto foram comparados ao índice de Moran, calculado com os mesmos parâmetros. Para o indicador local, foi elaborado um procedimento similar, porém os cálculos foram feitos pontualmente. Cada observação do banco de dados teve um variograma experimental calculado e um variograma teórico modelado para uma análise omniderecional. Um teste de hipótese similar ao do indicador global foi desenvolvido e aplicado. Assim obtiveram-se indicadores de associação espacial local ponto a ponto. Conclui-se que o indicador SIVAR-G possui desempenho satisfatório na estimação de associação espacial para dados contínuos e binários, mostrando-se sensível a anisotropia dos dados. O indicador SIVAR-L é capaz de identificar \"bolsões\" de associação espacial. É aplicável a dados contínuos e binários. Os indicadores propostos permitem a modelagem de variogramas teóricos globais e locais, fornecendo uma maior riqueza de detalhes da estrutura espacial dos dados. Os indicadores SIVAR baseiam-se na dissimilaridade espacial, enquanto o índice de Moran e LISA baseiam-se na similaridade espacial. / Among the exploratory spatial data analysis tools, there are the indicators of spatial association, which measure the degree of spatial dependence of the analyzed data and can be applied to quantitative data. Other procedure available is the geoestatistics, which is based on the variogram, describing quantitatively and qualitatively the spatial structure of a variable. The aim of this thesis is to use the concept of the variogram to develop a global indicator of spatial association (SIVAR-G) and a local indicator of spatial association (SIVAR-L). Two data bases were used: binary data of travel mode choice of a hypothetical city and mean of automobile trips by household to a region of São Paulo\'s center (Mobility Survey, 2012). In both cases, the global indicator, for different neighborhoods, was calculated based on standardized values, derived from the experimental and theoretical variogram. Then, a pseudo-significance test was applied to evaluate the significance of the previously proposed indicator. The results of the proposed indicator were compared to Moran\'s I, calculated with the same parameters. For the local indicator, it was made a similar procedure, however the calculation was punctual. For each observation of the database, it was calculated experimental variogram and adjusted a theoretical variogram for a omnidirectional analysis. A hypothesis test similar to the one applied in the global indicator was developed and applied. Therefore, it was obtained local indicators point by point. It was concluded that the indicator SIVAR-G has a satisfactory performance for spatial association of binary and continuous data, with sensibility for anisotropy cases. The SIVAR-L indicator is able to identify spatial association pockets and outliers. The local indicator is suitable for continuous and binary data. The developed indicators allow the modeling of theoretical global and local variograms, providing more details of the spatial structure of the data. The SIVAR indicators are based on spatial dissimilarity, while the Moran and LISA index are based on spatial similarity.