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Cette étude vise à identifier les principaux facteurs psychologiques associés à la prise d'une médication de type analgésique, chez les personnes souffrant de maux de tête récurrents. L'échantillon se compose de quarante-deux personnes souffrant de maux de tête de type migraine (N =19) et de céphalées d'origine médicamenteuse (N = 23). Ces personnes sont recrutées dans des cliniques spécialisées dans le traitement des maux de tête et par le biais d'annonces diffusées dans les journaux. Les participants répondent à un ensemble de questionnaires et complètent un journal d'auto-enregistrement quotidien pendant cinq semaines. Par la suite, les participants sont classés en deux groupes selon leur diagnostic de maux de tête. Les résultats ne révèlent aucune différence significative entre les groupes sur les variables psychologiques. Toutefois, des analyses de régression indiquent que l'âge, le nombre de jours de maux de tête et la perception de l'efficacité personnelle sont associés à la prise d'analgésiques narcotiques.

La douleur chronique est une maladie fréquente et grave qui, pour de nombreuses personnes, ne peut pas être entièrement traitée avec les choix thérapeutiques actuels. Des agonistes des récepteurs opioïdes delta (DORs) ont été proposés comme interventions thérapeutiques pour ces maladies. Des recherches précliniques ont montré que l'activation des DOR produit des effets anti-hyperalgiques et antidépresseurs avec moins d'effets secondaires associés aux analgésiques opioïdes disponibles sur le plan clinique. Cependant, de nombreux agonistes DOR induisent une tolérance analgésique, entravant ainsi leur développement en tant que médicaments. Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les causes cellulaires et moléculaires de la tolérance ainsi que ce qui rend certains agonistes plus résistants à la tolérance que d'autres. Dans le premier projet, nous nous sommes concentrés sur la superactivation de l'adénylyl cyclase induite par un ligand, un modèle de réponse adaptative médiée par les isoformes de l'adénylyl cyclase (AC). La superactivation de l'adénylyl cyclase (SA) a été associée à l’hyperalgésie, la tolérance analgésique et à des symptômes de sevrage. Ainsi, nous étions curieux de voir si les profils de signalisation cellulaire créés pour la découverte de médicaments pouvaient nous fournir des informations sur la capacité d'un ligand à induire la SA. Pour répondre à cette question, nous avons généré des profils de signalisation complets pour six agonistes différents du DORs (Met-enképhaline, deltorphine II, DPDPE, SNC-80, ARM390 et TIPP) tout en surveillant 12 différents résultats de signalisation avec des biocapteurs à base de BRET. L'analyse des profils de signalisation a montré une sélectivité fonctionnelle remarquable parmi les ligands étudiés. Ensuite, nous avons pu classer les agonistes DOR en fonction de la similarité de leurs profils en utilisant l'approche que nous avons adaptée de notre laboratoire. Nous avons par la suite démontré que, à l'exception de TIPP, dont la réponse SA était Ca2+-indépendante, les catégories de médicaments résultant du regroupement sont corrélées avec la capacité du ligand à provoquer une SA. Une investigation plus approfondie des mécanismes a révélé que Gαi/o était essentiel tant pour la SA déclenchée par TIPP que par Met-Enkepkaline, mais les mécanismes en aval étaient assez distincts pour ces ligands. Ensemble, nos résultats indiquent que les mécanismes sous-jacents à la tolérance cellulaire induite par les agonistes DOR sont spécifiques au ligand. Dans le deuxième projet, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes de tolérance aux agonistes DOR qui peuvent être en partie expliqués par la désensibilisation et la régulation négative des récepteurs. Il a été établi que, les ligands qui induisent le recyclage du récepteur après l'internalisation ont été trouvés pour fournir une analgésie de longue durée. Par conséquent, les expériences menées dans cette étude ont été menées pour révéler davantage les déterminants moléculaires sous-jacents au recyclage du récepteur et sur la manière dont l'interaction agoniste-récepteur pourrait produire des modèles distincts de régulation des récepteurs. Nous avons évalué l'activation de l'agoniste et la désensibilisation du signal DOR-Gαi1. Nos données ont rapporté que le DPDPE était pratiquement sans effet sur la désensibilisation de l'activation de Gαi1, tandis que la désensibilisation par la deltorphine II était plus importante que celle induite par le DPDPE mais moins que celle induite par l'ARM390 et le SNC-80. Ensuite, nous avons établi que les DORs stimulés par le DPDPE se recyclaient de manière plus efficace que ceux activés par la deltorphine II. De plus, nous fournissons des preuves phénoménologiques que des interventions similaires ont des effets distincts sur le recyclage évoqué par chaque ligand. En particulier, la truncation du DOR ou la surexpression de βarr2 avaient des effets différentiels sur le recyclage par le DPDPE et la deltorphine II. Il est admis que les mécanismes sous-jacents à ces différences restent à être pleinement décrits, mais la phénoménologie de nos observations soutient l'idée que le DPDPE et la deltorphine II mettent en œuvre des processus de recyclage distincts. / Chronic pain is a common and severe disease that, for many people, cannot be fully treated with current therapeutic choices. Agonists of the delta opioid receptor (DOR) have been proposed as therapeutic interventions for this illness. Preclinical research has shown that DORs produce antihyperalgesic and antidepressant-like effects with fewer side effects than the ones associated with clinically available opioid analgesics. However, numerous DOR agonists induce analgesic tolerance, hampering their development as medications. Thus, further investigations are needed to understand the mechanisms underlying the tolerance associated with chronic opioid use. This thesis aimed to further understand the cellular and molecular mechanisms that causes tolerance as well as what makes some agonists more resistant to tolerance than others. In the first project, we focused on ligand-induced cyclase superactivation (SA), a pattern of adaptive response mediated by adenylyl cyclase (AC) isoforms. Cyclase SA has been associated with hyperalgesia, analgesic tolerance, and withdrawal symptoms. Therefore, we were curious to assess weather cell-based signalling profiles created for drug discovery could provide us with information on the ability of a ligand to induce cyclase SA. To address this question, we generated comprehensive signalling profiles for six different DOR agonists (Met-enkephalin, deltorphin II, DPDPE, SNC-80 and ARM390) while monitoring 12 different signalling outcomes with BRET-based biosensors. Analysis of the signalling profiles showed remarkable functional selectivity among the investigated ligands. Next, we were able to classify DOR agonists based on the similarity of their profiles using the approach we adapted from our lab. We subsequently demonstrated that except for TIPP, whose SA response was Ca2+-independent, the drug categories resulting from clustering are correlated with ligand capacity to cause SA. Further investigation of the mechanisms revealed that Gαi/o was essential for both TIPP and Met-Enkepkalin-driven cyclase SA. However, downstream mechanisms were quite distinct for these two ligands. Altogether, our findings indicate that mechanisms underlying cellular tolerance induced by DOR agonists are ligand-specific. In the second project, we were primarily concerned with the mechanisms of tolerance to DOR agonists that may be, in part, explained the receptor desensitization and downregulation. Obviously, ligands that induce receptor recycling after internalization have been found to provide long-lasting analgesia. Therefore, the objectives of the experiments in this project were to assess the molecular determinants affecting receptor recycling and how agonist-receptor interaction can result in different patterns of receptor regulation. We assessed agonist inducing activation and desensitization of DOR-Gαi1 signal. Our data showed that DPDPE was efficient in activating the receptor without noticeable desensitization effect. On the other hand, deltorphin II exerted a significant desensitization effect. However, this effect was low when compared to ARM390 and SNC-80. Then, we established that DORs stimulated by DPDPE recycle more efficiently than those activated by deltorphin II. We also provided phenomenological evidence on receptor recycling elicited by each ligand. In particular, DOR truncation or the overexpression of βarr2 had differential effects on receptor recycling by DPDPE and deltorphin II. While our data shed light on the mechanism underlying these differences, further investigation is needed for the mechanism to be fully elucidated. Admittedly, our observations support the notion that DPDPE and deltorphin II engage distinct recycling processes.

Le syndrome de fragilité est devenu le concept le plus étudié ces dix dernières années par les gériatres, de par le vieillissement rapide de la population Française et mondiale et pour l'intérêt en terme de prévention globale que ce syndrome pourrait représenter. L’ intérêt qu’ apporte ce nouveau concept de plus en plus consensuel est en effet sa capacité à définir une personne âgée comme étant une entité fonctionnelle et multidimensionnelle (cognitive, thymique et sociale) pouvant être réversible. A partir de la, l’élaboration d'une stratégie par les médecins, afin de dépister les patients les plus fragiles pourrait permettre d’éviter les stades irréversibles de la perte d’autonomie, l’institutionnalisation et la surmortalité. Cela aurait probablement des conséquence s possibles en matière de santé publique. Un des facteurs de risque possible de la fragilité est la douleur chronique qui a toujours été considérée à tord comme un simple symptôme prévalent chez les personnes âgées et non pas comme une maladie soit une entité clinico - pathologique complexe pouvant interagir avec la fragilité. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes physiopathologiques communs qui lient le syndrome de fragilité à la douleur chronique , leur interaction et l’ intérêt que peut susciter l’optimisation du dépistage de la douleur chronique chez les personnes âgées dans l’évaluation des personnes les plus fragiles. Nous proposons à travers de nouveaux projets de recherche clinique prospectifs , de démontrer au - delà d e la relation possible entre la fragilité et la douleur persistante, le rôle que pourrait jouer les médicaments essentiellement analgésiques dans la réversibilité de ce syndrome / The frailty concept has become the most studied one over the past decade , by the rapid aging of French and the world population and for the interest in terms of overall prevention that this syndrome could represent. The advantage brought by this ne w concept increasingly consensual relies on its ability to define elderly as a m ultidimensional functional entity (cognitive, social and mood) being reversible. Caregivers have to start before to tailor a care plan by screening for the frailest patients in order to avoid irreversible stages of frailty, ( institutionalization and mortal ity ) . This probably would have possible consequences for public health. One of the possible risk factors for fragility is persistent pain which has always been wrongly considered as a mere prevalent symptom in o lder people and not as a clinical and patholo gical entity that can interact with the complex fragility syndrome. In this work, we studied the common pathophysiological mechanisms that link frailty to pain, their interaction and the interest that may lead to optimize screening of pain in older adults within frailty evaluation. We offer through new clinical research projects looking to demonstrate beyond the possible relationship between fragility and persistent pain, the potential role of analgesic drugs mainly in the reversibility of this syndrome

Introduction La dyspnée est une sensation d'essoufflement variant en intensité. Sa prévalence varie entre 70-95% chez les personnes en soins palliatifs et de fin de vie (SPFV) toutes pathologies confondues. En SPFV, elle peut engendrer une détresse respiratoire qui consiste en une dyspnée sévère accompagnée d'une sensation vive d'étouffement et d'angoisse. Au Québec, le protocole de détresse respiratoire (PDR) représente l'administration simultanée par l'infirmière de doses élevées d'un opioïde, d'un sédatif et d'un anticholinergique. Le but est d'obtenir une sédation rapide et une amnésie rétrograde. Le PDR n'est pas utilisé ailleurs au monde et est souvent administré de manière non conforme. Le travail de l'infirmière qui précède l'utilisation du PDR est méconnu et sous-documenté scientifiquement. Objectifs Décrire et évaluer l'influence de certaines composantes de la démarche de soins infirmiers dans l'utilisation du PDR au cours des sept derniers jours de vie des personnes âgées provenant de différents milieux cliniques de la région de Québec. Méthode Une étude de cohorte rétrospective de dossiers médicaux de personnes de 65+ ans décédés (n=488) a été réalisée dans quatre types de milieux cliniques différents à Québec. Plusieurs variables (VI) ciblant des composantes de la démarche de soins infirmiers, telles que l'évaluation de la dyspnée incluant son score de sévérité ainsi que l'intervention infirmière, précédant l'utilisation du PDR (VD) ont été mises en relation à l'aide d'un modèle linéaire mixte (MLM) à mesures répétées. Résultats Dans cette cohorte, 64 PDR étaient non conformes sur les 127 PDR administrés. L'augmentation du score de la sévérité de la dyspnée augmentait la fréquence d'évaluations infirmières de la dyspnée qui elle, élevait le nombre d'interventions infirmières d'administration d'opioïdes. Ces dernières ont été associées à une diminution du recours au PDR. Conclusion L'infirmière contribue à diminuer le nombre de PDR administrés aux personnes âgées souffrantes de dyspnée par des mesures pharmacologiques dans les derniers jours de vie. / Introduction Dyspnea is a sensation of breathlessness varying in intensity. Its prevalence varies between 70-95% in people undergoing palliative and end-of-life care (PEOLC), all pathologies included. In end-of-life care, it can lead to respiratory distress, which consists of severe dyspnea accompanied by a strong sensation of suffocation and anxiety. In Quebec, the respiratory distress protocol (RDP) is the simultaneous administration by the nurse of high doses of an opioid, a sedative and an anticholinergic. The goal is to achieve rapid sedation and retrograde amnesia. PDR is not used anywhere else in the world and is often administered in a non-compliant manner. The work of the nurse prior to the use of RDP is not well known and scientifically under-documented. Objectives To describe and evaluate the influence of certain components of the nursing process in the use of the RDP during the last seven days of life of elderly people from different clinical settings in the Quebec City region. Method A retrospective cohort study of medical records of deceased 65+ year old patients (n=488) was conducted in four different types of clinical settings in Quebec City. Several variables (VI) targeting components of the nursing care process, such as assessment of dyspnea including severity score as well as nursing intervention, preceding the use of the PDR (VD) were related using a repeated measures linear mixed model (MLM). Results In this cohort, 64 PDRs were non-compliant out of 127 PDRs administered. An increase in dyspnea severity score was associated with a greater frequency of assessments, which in turn increased the number of nursing interventions of opioid administration. The latter was associated with a decrease in the use of RDP. Conclusion Nurses help to decrease the number of RDPs administered to elderly persons with dyspnea through pharmacological measures in the last days of life.

Introduction La dyspnée est une sensation d'essoufflement variant en intensité. Sa prévalence varie entre 70-95% chez les personnes en soins palliatifs et de fin de vie (SPFV) toutes pathologies confondues. En SPFV, elle peut engendrer une détresse respiratoire qui consiste en une dyspnée sévère accompagnée d'une sensation vive d'étouffement et d'angoisse. Au Québec, le protocole de détresse respiratoire (PDR) représente l'administration simultanée par l'infirmière de doses élevées d'un opioïde, d'un sédatif et d'un anticholinergique. Le but est d'obtenir une sédation rapide et une amnésie rétrograde. Le PDR n'est pas utilisé ailleurs au monde et est souvent administré de manière non conforme. Le travail de l'infirmière qui précède l'utilisation du PDR est méconnu et sous-documenté scientifiquement. Objectifs Décrire et évaluer l'influence de certaines composantes de la démarche de soins infirmiers dans l'utilisation du PDR au cours des sept derniers jours de vie des personnes âgées provenant de différents milieux cliniques de la région de Québec. Méthode Une étude de cohorte rétrospective de dossiers médicaux de personnes de 65+ ans décédés (n=488) a été réalisée dans quatre types de milieux cliniques différents à Québec. Plusieurs variables (VI) ciblant des composantes de la démarche de soins infirmiers, telles que l'évaluation de la dyspnée incluant son score de sévérité ainsi que l'intervention infirmière, précédant l'utilisation du PDR (VD) ont été mises en relation à l'aide d'un modèle linéaire mixte (MLM) à mesures répétées. Résultats Dans cette cohorte, 64 PDR étaient non conformes sur les 127 PDR administrés. L'augmentation du score de la sévérité de la dyspnée augmentait la fréquence d'évaluations infirmières de la dyspnée qui elle, élevait le nombre d'interventions infirmières d'administration d'opioïdes. Ces dernières ont été associées à une diminution du recours au PDR. Conclusion L'infirmière contribue à diminuer le nombre de PDR administrés aux personnes âgées souffrantes de dyspnée par des mesures pharmacologiques dans les derniers jours de vie. / Introduction Dyspnea is a sensation of breathlessness varying in intensity. Its prevalence varies between 70-95% in people undergoing palliative and end-of-life care (PEOLC), all pathologies included. In end-of-life care, it can lead to respiratory distress, which consists of severe dyspnea accompanied by a strong sensation of suffocation and anxiety. In Quebec, the respiratory distress protocol (RDP) is the simultaneous administration by the nurse of high doses of an opioid, a sedative and an anticholinergic. The goal is to achieve rapid sedation and retrograde amnesia. PDR is not used anywhere else in the world and is often administered in a non-compliant manner. The work of the nurse prior to the use of RDP is not well known and scientifically under-documented. Objectives To describe and evaluate the influence of certain components of the nursing process in the use of the RDP during the last seven days of life of elderly people from different clinical settings in the Quebec City region. Method A retrospective cohort study of medical records of deceased 65+ year old patients (n=488) was conducted in four different types of clinical settings in Quebec City. Several variables (VI) targeting components of the nursing care process, such as assessment of dyspnea including severity score as well as nursing intervention, preceding the use of the PDR (VD) were related using a repeated measures linear mixed model (MLM). Results In this cohort, 64 PDRs were non-compliant out of 127 PDRs administered. An increase in dyspnea severity score was associated with a greater frequency of assessments, which in turn increased the number of nursing interventions of opioid administration. The latter was associated with a decrease in the use of RDP. Conclusion Nurses help to decrease the number of RDPs administered to elderly persons with dyspnea through pharmacological measures in the last days of life.

Les données épidémiologiques et les pourcentages de consommation de médicaments ne permettent pas de faire un lien de causalité entre un produit donné et une éventuelle détérioration de la conduite. Des études sont aujourd'hui menées pour tenter d'appréhender les facteurs influençant les variations du niveau d'éveil dans le domaine de la conduite. Nos expériences s'intègrent dans ce cadre et en particulier sur l'influence de sédatifs administrés à dose thérapeutique par une prescription médicale standard. Nous avons mené deux expériences de conduite sur simulateur avec différents groupes de sujets sains (jeunes, âgés), après une nuit complète de sommeil. Nous avons réalisé des mesures subjectives (QCM) et objectives (analyse spectrale de l'EEG) de l'éveil, des mesures de vigilance et d'attention. Dans chaque expérience, les psychotropes étudiés sont administrés seuls ou combinés et comparés à un placebo. Nos résultats sur l'effet dose d'un analgésique ne montrent aucun effet de ce sédatif sur la performance de conduite, sur l'éveil subjectif et la vigilance chez des sujets jeunes et sains. Les résultats sur l'effet combiné d'un analgésique et d'un hypnotique ne suggèrent aucune interaction entre ces deux produits chez des sujets âgés et sains, ils n'indiquent aucun effet sur l'éveil objectif ni subjectif, ni sur la vigilance et l'attention. Cependant, nous observons sur la performance de conduite des effets indépendants de chacun de ces psychotropes.

Introduction : La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est prévalente, notamment en première ligne où l’on traite la plupart des maladies chroniques. Cette étude de cohorte vise à décrire l’usage des analgésiques, la prévalence et le traitement des effets secondaires des analgésiques utilisés, la satisfaction ainsi que les croyances et attitudes face à la douleur et son traitement chez des patients souffrant de DCNC et suivis en première ligne. Méthodologie : Des patients souffrant de DCNC (douleur qui dure depuis six mois et plus), ressentie au minimum deux fois par semaine avec une intensité d’au moins 4 sur une échelle de 0 à 10 (10 = la pire douleur possible) et qui possèdent une ordonnance active d’un médecin de famille pour un médicament contre la douleur, ont été recrutés à travers le Québec. Ils ont complété une entrevue téléphonique et un questionnaire auto-administré afin de documenter les caractéristiques de leur douleur, son impact psychosocial et émotionnel ainsi que leur satisfaction et croyances face à la douleur et son traitement. L’information concernant la pharmacothérapie reçue a été collectée en utilisant les banques de données administratives de la Régie d’assurance maladie du Québec et les dossierspatients des pharmacies communautaires. Résultats : Les 486 patients qui ont participé à l’étude avaient une moyenne d’âge de 58,4 ans. Ils ont rapporté une douleur qui dure en moyenne depuis 11,7 ans évaluée à 6,5 sur une échelle de 0 à 10. Sur la période d’une année, 52,9% des patients ont reçu des analgésiques prescrits par deux ou trois médecins de famille. Les analgésiques les plus dispensés étaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens (72,2%) et les opioïdes (65,6%). Bien que 90% des patients ont rapporté des effets gastro-intestinaux, les proportions de ceux n’ayant pas reçu de médicaments pour soulager la constipation ou les nausées et/ou vomissements étaient respectivement 36,4% et 54,4%. Le niveau de satisfaction était faible, notamment face à l’information reçue concernant la douleur et son traitement. La peur des effets néfastes des analgésiques constitue la barrière face à l’optimisation de la pharmacothérapie de la douleur la plus souvent rapportée par les patients. Conclusion : En première ligne, la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse modérée à sévère paraît sous-optimale. Elle implique différents médecins de famille suggérant un manque de cohérence et de continuité. Les effets secondaires aux analgésiques sont prévalents et souvent non traités; la satisfaction est faible et les patients paraissent réticents à prendre les médicaments contre la douleur. Ces résultats indiquent clairement la nécessité d’optimiser la pharmacothérapie de ces patients. / Background: Chronic non-cancer pain (CNCP) is highly prevalent and mostly managed in primary care. This study sought to describe the use of analgesics in primary care, the prevalence and management of adverse reactions, as well as patients’ satisfaction with treatment and their barriers to pain management. Methods: Patients reporting CNCP (pain for six months and more), present at least twice weekly, with an average pain intensity of at least 4 on a 0-10 scale(10=worst pain possible) and having an active analgesic prescription from a primary-care physician were recruited in a cohort study conducted in Quebec (Canada). They completed a telephone interview and a self-administered questionnaire to document the characteristics and impact of their pain, their emotional well-being, their satisfaction with pain treatment and beliefs/attitudes about pain and its management using validated measurement instruments. Information on pharmacotherapy was retrieved using an administrative provincial database and pharmacies’ charts. Results: A total of 486 patients participated in this study. Their mean age was 58.4 years(SD=12.5) and they had pain for 11.7 years (SD=11.1) with an average pain intensity of 6.5. Over a one year period, 52.9% of patients had analgesics prescriptions from two or three primary-care physicians. The most commonly dispensed analgesics were nonsteroidal anti-inflammatory drugs (72.2%) and opioids (65.6%). Though 90% reported adverse gastrointestinal effects, 36.4% and 54.4% of these patients took no medication for constipation or nausea, respectively. Patient satisfaction was low, particularly regarding information about pain and its treatment The most important patients’ barriers to optimal management included fear of harmful effects of analgesics. Conclusions: In primary care, the management of moderate to severe CNCP is not always optimal. It involves several primary-care physicians indicating that the management is presently complex and lack of coherence and continuity. The prevalence of adverse effects of pain medication is high and often left untreated, patients’ satisfaction is low, and patients are reluctant to take pain medication.

Introduction : La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est prévalente, notamment en première ligne où l’on traite la plupart des maladies chroniques. Cette étude de cohorte vise à décrire l’usage des analgésiques, la prévalence et le traitement des effets secondaires des analgésiques utilisés, la satisfaction ainsi que les croyances et attitudes face à la douleur et son traitement chez des patients souffrant de DCNC et suivis en première ligne. Méthodologie : Des patients souffrant de DCNC (douleur qui dure depuis six mois et plus), ressentie au minimum deux fois par semaine avec une intensité d’au moins 4 sur une échelle de 0 à 10 (10 = la pire douleur possible) et qui possèdent une ordonnance active d’un médecin de famille pour un médicament contre la douleur, ont été recrutés à travers le Québec. Ils ont complété une entrevue téléphonique et un questionnaire auto-administré afin de documenter les caractéristiques de leur douleur, son impact psychosocial et émotionnel ainsi que leur satisfaction et croyances face à la douleur et son traitement. L’information concernant la pharmacothérapie reçue a été collectée en utilisant les banques de données administratives de la Régie d’assurance maladie du Québec et les dossierspatients des pharmacies communautaires. Résultats : Les 486 patients qui ont participé à l’étude avaient une moyenne d’âge de 58,4 ans. Ils ont rapporté une douleur qui dure en moyenne depuis 11,7 ans évaluée à 6,5 sur une échelle de 0 à 10. Sur la période d’une année, 52,9% des patients ont reçu des analgésiques prescrits par deux ou trois médecins de famille. Les analgésiques les plus dispensés étaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens (72,2%) et les opioïdes (65,6%). Bien que 90% des patients ont rapporté des effets gastro-intestinaux, les proportions de ceux n’ayant pas reçu de médicaments pour soulager la constipation ou les nausées et/ou vomissements étaient respectivement 36,4% et 54,4%. Le niveau de satisfaction était faible, notamment face à l’information reçue concernant la douleur et son traitement. La peur des effets néfastes des analgésiques constitue la barrière face à l’optimisation de la pharmacothérapie de la douleur la plus souvent rapportée par les patients. Conclusion : En première ligne, la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse modérée à sévère paraît sous-optimale. Elle implique différents médecins de famille suggérant un manque de cohérence et de continuité. Les effets secondaires aux analgésiques sont prévalents et souvent non traités; la satisfaction est faible et les patients paraissent réticents à prendre les médicaments contre la douleur. Ces résultats indiquent clairement la nécessité d’optimiser la pharmacothérapie de ces patients. / Background: Chronic non-cancer pain (CNCP) is highly prevalent and mostly managed in primary care. This study sought to describe the use of analgesics in primary care, the prevalence and management of adverse reactions, as well as patients’ satisfaction with treatment and their barriers to pain management. Methods: Patients reporting CNCP (pain for six months and more), present at least twice weekly, with an average pain intensity of at least 4 on a 0-10 scale(10=worst pain possible) and having an active analgesic prescription from a primary-care physician were recruited in a cohort study conducted in Quebec (Canada). They completed a telephone interview and a self-administered questionnaire to document the characteristics and impact of their pain, their emotional well-being, their satisfaction with pain treatment and beliefs/attitudes about pain and its management using validated measurement instruments. Information on pharmacotherapy was retrieved using an administrative provincial database and pharmacies’ charts. Results: A total of 486 patients participated in this study. Their mean age was 58.4 years(SD=12.5) and they had pain for 11.7 years (SD=11.1) with an average pain intensity of 6.5. Over a one year period, 52.9% of patients had analgesics prescriptions from two or three primary-care physicians. The most commonly dispensed analgesics were nonsteroidal anti-inflammatory drugs (72.2%) and opioids (65.6%). Though 90% reported adverse gastrointestinal effects, 36.4% and 54.4% of these patients took no medication for constipation or nausea, respectively. Patient satisfaction was low, particularly regarding information about pain and its treatment The most important patients’ barriers to optimal management included fear of harmful effects of analgesics. Conclusions: In primary care, the management of moderate to severe CNCP is not always optimal. It involves several primary-care physicians indicating that the management is presently complex and lack of coherence and continuity. The prevalence of adverse effects of pain medication is high and often left untreated, patients’ satisfaction is low, and patients are reluctant to take pain medication.

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les agonistes du récepteur opioïde Mu (MOR) sont la première ligne de traitement pour le soulagement des douleurs aiguës modérées à sévères. Cependant, ces derniers induisent de nombreux effets indésirables, tels que la dépression respiratoire et la constipation, qui limitent leur utilisation pour une gestion appropriée de la douleur. Chacun des effets indésirables des agonistes du MOR est médié par des mécanismes cellulaires et moléculaires complexes. C’est pourquoi un nombre considérable de recherches précliniques ont été menées afin de découvrir des opioïdes qui induiraient moins d’effets indésirables. Plus particulièrement, de nombreuses études se sont concentrées sur le développement d’agonistes biaisés du MOR qui ont peu ou pas de recrutement de β-arrestine 2 et qui activent préférentiellement les protéines G. Néanmoins, ces recherches n’ont pas réussi à identifier des agonistes biaisés avec un profil amélioré d’effets indésirables en clinique. Nous proposons dans cette thèse que la caractérisation des similarités signalétiques des agonistes du MOR serait une bonne alternative à l’agonisme biaisé pour l’identification d’opioïdes avec des profils d’effets indésirables distincts. Pour ce faire, nous avons développé une méthode basée sur l’utilisation de l’apprentissage non supervisé par clustering pour classifier les ligands du MOR en des catégories pharmacodynamiques. Cette classification s’est faite à l'aide des paramètres qui caractérisaient une panoplie de voies de signalisation médiées par les protéines G et par les β-arrestines. Nous avons pu associer ces différentes catégories pharmacodynamiques avec différentes fréquences de rapport d’effets indésirables d’opioïdes cliniques au programme de pharmacovigilance de la FDA (Food and drug administration) tels que des effets respiratoires et gastro-intestinaux. Nous avons également montré que cette méthode peut être plus généralement appliquée à d’autres sous-types et types de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). L’efficacité et l’innocuité des agonistes du MOR pour le soulagement des douleurs chroniques non cancéreuses, telles que les douleurs neuropathiques, est un sujet controversé et plusieurs essais cliniques ne sont pas en faveur de leur utilisation. Or, la douleur neuropathique est une maladie fréquente qui est associée à une très pauvre qualité de vie du patient et pour laquelle seulement 30 à 40% des patients rapportent un soulagement adéquat de la douleur avec les traitements actuels. Dans les modèles précliniques, les cannabinoïdes sont capables de moduler des processus impliqués dans le développement des douleurs neuropathiques. Ceci les rend des candidats prometteurs pour le soulagement de ces douleurs en clinique. Néanmoins, peu de médicaments à base de cannabis sont présentement approuvés sur le marché pour un usage thérapeutique. Ces derniers sont régulés selon leur contenu en Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et cannabidiol (CBD) et il existe une présomption selon laquelle les quantités de THC et les ratio THC:CBD permettraient de décrire l’activité biologique du cannabis médical. Or, les extraits commerciaux peuvent contenir jusqu’à 23 phytocannabinoïdes et de nombreux autres composés chimiques. La description de ces derniers uniquement en termes de contenus en THC et en CBD ne prend pas en considération les interactions potentielles qui peuvent arriver entre les multiples autres composants et qui peuvent aboutir à des effets cliniques différents. Nous avons donc testé dans cette thèse s’il y avait réellement une équivalence entre l’activité biologique d’un extrait de cannabis et des traitements cannabinoïdes avec des contenus en THC et/ou en CBD équivalents Nous avons démontré que les réponses analgésiques du THC et du CBD seuls, d’une combinaison THC:CBD (1 :1) et d’un extrait de cannabis de chémotype II (avec un ratio THC:CBD ≈ 1 :1) ne sont pas équivalentes dans un modèle de neuropathie diabétique chez les rats. Aux hautes doses testées, l’extrait était plus efficace à soulager la douleur que la combinaison THC:CBD (1 :1) qui, elle-même, était plus efficace que le THC et le CBD seuls. De plus, ces différents traitements engageaient les cibles moléculaires du système endocannabinoïde CB1 (récepteur cannabinoïde 1), CB2 (récepteur cannabinoïde 2) et TRPV1 de façon distincte. Ensemble ces résultats suggèrent qu’une équivalence au niveau des contenus en THC et des ratios THC:CBD ne se traduit pas par une équivalence d’activité biologique telle que l’analgésie. Dans son ensemble, cette thèse propose dans un premier temps une méthode basée sur la classification pharmacodynamique de ligands de RCPG qui pourrait être utile pour l’identification de nouveaux candidats opioïdes avec un profil d’effets indésirables amélioré. Dans un second temps, nous avons démontré que les cannabinoïdes induisent des effets analgésiques à travers différentes cibles pharmacodynamiques et que ces dernières étaient engagées de façon distincte par les différents traitements. Notre intention future est de décrire in vitro les profils signalétiques des cannabinoïdes sur ces différentes cibles et d'utiliser notre outil de classification pharmacodynamique afin de corréler ces réponses signalétiques avec leurs effets analgésiques et indésirables in vivo. Ces travaux fournissent des éléments pertinents pour le développement rationnel d’analgésiques plus efficaces et mieux tolérés en clinique. / According to the World Health Organization (WHO), Mu opioid receptor agonists (MOR) are the first line of treatment for the relief of moderate to severe acute pain. However, they induce numerous adverse effects, such as respiratory depression and constipation, which limit their use for appropriate pain management. Each of the adverse effects of MOR agonists is mediated by complex cellular and molecular mechanisms. As a result, a considerable amount of preclinical research has been conducted to discover opioids that would induce fewer adverse effects. Specifically, many studies have focused on developing biased MOR agonists that have little or no β-arrestin 2 recruitment and preferentially activate G proteins. Despite these investigations, efforts to identify biased agonists with an improved adverse event profile in the clinic have been unsuccessful. In this thesis, we propose that characterizing the signaling similarities of MOR agonists would be a good alternative to biased agonism for identifying opioids with distinct adverse effect profiles. To this end, we developed a method based on the use of unsupervised clustering learning to classify MOR ligands into pharmacodynamic categories. This classification was done using parameters that characterized a panoply of G protein- and β-arrestin-mediated signaling pathways. We were able to associate these different pharmacodynamic categories with different frequencies of clinical opioid adverse event reported to the FDA pharmacovigilance program such as respiratory and gastrointestinal effects. We have also shown that this method can be more generally applied to other subtypes and types of G protein-coupled receptors (GPCRs). The efficacy and safety of MOR agonists for the relief of chronic non-cancer pain, such as neuropathic pain, is a controversial topic and several clinical trials do not support their use. Neuropathic pain is a common condition that is associated with very poor patient quality of life and for which only 30-40% of patients report adequate pain relief with current treatments. In preclinical models, cannabinoids are able to modulate processes involved in the development of neuropathic pain. This makes them promising candidates for the relief of such pain in the clinic. However, few cannabis-based medications are currently approved for therapeutic use. For safety reasons, these are regulated according to their Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) content under the presumption that THC amounts and THC:CBD ratios would adequately describe the biological activity of medical cannabis. Commercial extracts of medical cannabis may contain up to 23 phytocannabinoids and many other chemical compounds. Describing these products only in terms of THC and CBD content does not take into consideration the potential interactions that may occur between these multiple components and that may result in different clinical effects. We therefore tested in this thesis whether there was really an equivalence between the biological activity of a cannabis extract and cannabinoid treatments with equivalent THC and/or CBD contents. We demonstrated that the analgesic responses of pure THC and CBD, a THC:CBD (1:1) combination, and a chemotype II cannabis extract (with a THC:CBD ratio ≈ 1:1) were not equivalent in a rat model of diabetic neuropathy. At the high doses tested, the extract was more efficacious than the THC:CBD (1:1) combination which, in turn, was more efficacious than pure THC and CBD. Furthermore, these different treatments engaged the molecular targets of the endocannabinoid system CB1 (cannabinoid receptor 1), CB2 (cannabinoid receptor 2), and TRPV1 in distinct ways. Together, these results suggest that equivalence in THC content and THC:CBD ratios does not translate into equivalence in biological activity such as analgesia. Overall, this thesis firstly proposes a pharmacodynamic-based method of GPCR ligand classification that could be useful for the identification of new opioid candidates with an improved adverse effect profile. Secondly, we demonstrated that cannabinoids produced their analgesic effects via different pharmacodynamic targets and that these targets were distinctively engaged by the different treatments. Our future intention is to describe the in vitro signaling profiles of cannabinoids at these different targets, and to use our pharmacodynamic clustering tool to correlate these signaling responses with their in vivo their analgesic and adverse effects. This work provides relevant insights for the rational development of more effective and better tolerated analgesics in the clinic.