Thèse Médecine Paris 1816 numéro 182.

Thèse : Médecine : Paris : 1803. / N° d'ordre : 379.

Thèse Médecine Paris, 1818 numéro 172.

Objectifs: Notre travail avait pour objectif la prédiction du risque de récidive du cancer de prostate localisé à partir d’une caractérisation multimodale de ce cancer comprenant des facteurs anatomopathologiques, des biomarqueurs tissulaires et des paramètres quantitatifs originaux issus de l’IRM pré-thérapeutique, ainsi que l'élaboration d'une méthodologie pour l'évaluation des corrélations existantes entre ces différents facteurs. Matériel et méthodes : La valeur pronostique de la nouvelle classification ISUP, de l'infiltration lympho-vasculaire, de l'expression des marqueurs Ki67, Survivin et Caveolin-1 a été évaluée sur de larges cohortes multicentriques de patients avec cancer de prostate traité par prostatectomie radicale, en analyse multivariée avec calcul des C-index correspondants. L'intérêt, notamment pronostique, de la radiomique, correspondant à l'extraction et l'étude de caractéristiques quantitatives d'imagerie, a été évalué dans le cancer de prostate par une revue systématique de la littérature. L'intérêt de descripteurs texturaux issus de l'IRM pour la prédiction du risque de récidive biologique a été évalué dans une cohorte monocentrique de patients traités par radiothérapie externe. Dans une étude préliminaire basée sur 8 patients, une méthodologie a été proposée pour la reconstruction 3D de la pièce de prostatectomie et son recalage avec l'imagerie pré-opératoire. Ce travail a alors permis une mise en correspondance des données biologiques tumorales et les données quantitatives de l'imagerie. Des classifieurs pour l'identification et la caractérisation tumorale ont été construits et validés. Résultats : Nos travaux ont confirmé que la nouvelle classification ISUP, l'infiltration lymphovasculaire, et l'expression de Ki-67, Survivin, et Caveolin-1 sur la pièce de prostatectomie étaient associées à des caractéristiques pathologiques défavorables dans le CaP et au risque de récidive biologique après prostatectomie radicale. Cependant, leurs valeurs pronostiques sont limitées comparé aux facteurs pronostiques standards. La radiomique est un domaine prometteur pour l'identification et la caractérisation tumorale dans le CaP mais son intérêt pronostique reste à démontrer. Nos travaux confirment sa valeur pronostique pour les patients traités par radiothérapie externe. Avec une erreur moyenne de recalage de 5 mm, notre méthodologie de recalage nous a ensuite permis de proposer une mise en correspondance des données biologiques tumorales basées sur le score de Gleason et l'expression de marqueurs tissulaires. Cette mise en correspondance a permis l'élaboration de classifieurs permettant de prédire la présence de tumeurs et estimer leur score de Gleason avec des résultats satisfaisants. L'évaluation de l'expression immunohistochimique de marqueurs tissulaires reste limitée. Conclusion : Ces travaux confirment la valeur pronostique de marqueurs issus de l'étude quantitative de l'imagerie pré-opératoire, ainsi que de l'analyse anatomopathologique et immunohistochimique de la pièce de prostatectomie. Une méthodologie de mise en correspondance et de corrélation de ces différents marqueurs a été proposée avec des résultats préliminaires justifiant la poursuite des travaux sur une cohorte de patients plus importante. / Objective: The aim of this work was the prediction of prostate cancer recurrence based on a multimodal characterization of this cancer including pathological markers, tissue biomarkers, and quantitative parameters from Magnetic Resonance Imaging (MRI), and to propose a method to assess correlations between these factors. Material and methods: The prognostic values of the new ISUP groups, the lymphovascular invasion, the expressions of Ki67, Survivin et Caveolin-1 were assessed in large multicentric and international cohorts of patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy. A review of the literature investigated the use and the performance of radiomics and texture analysis to predict prostate cancer recurrence. The prognostic value of MRI features including Haralick’s texture features to predict biochemical recurrence after prostate cancer radiotherapy was assessed in a retrospective cohort of 83 patients. In a preliminary study including eight patients, a method to correlate in-vivo observations from pre-operative imaging with biological findings from radical prostatectomy using quantitative analysis was proposed. Résultats: Our studies confirmed the new ISUP groups, the lymphovascular invasion, the expressions of Ki67, Survivin and Caveolin-1 were associated with adverse pathologic features and prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. However, these factors did not add clinically relevant information to established models. Our review of the literature revealed radiomics was promising for tumor identification and characterization but that few studies assessed its prognostic value. We demonstrated T2-w Haralick’s features were predictors of biochemical recurrence after prostate cancer radiotherapy. With a mean error of 4.90mm, our method to register prostate whole mount histology to in-vivo MRI resulted in the construction of classifiers to predict the presence of tumor, Gleason score, and Ki67 expression. Conclusion : Our work confirm the prognostic value of different markers from tissue, pathological pre-operative imaging analyses. Our method of registration and correlation of these markers leads to promising preliminary results that justify further evaluation with larger cohorts of patients.

Les anatomopathologistes disposent d’outils permettant d’assister leurs décisions cliniques et d’évaluer les risques de récidive des patientes atteintes d’un cancer du sein. Parmi ceux-ci, le grade histologique du cancer du sein divise les patientes en trois sous-groupes pour lesquels le grade histologique 1 et 3 sont respectivement associés à de bons et mauvais pronostics. Cependant, cet outil est loin d’être parfait, dû au manque de reproductibilité de ce système et du risque de récurrence intermédiaire, peu informatif, des patients classés dans la catégorie « grade 2 ».<p>Afin de mieux caractériser ces tumeurs de risque intermédiaire, notre laboratoire a introduit un score appelé « Gene expression Grade Index (GGI) », basé sur l’expression de 97 gènes définis par microarrays. De façon intéressante, ce GGI permet de diviser les patientes de grade histologique 2, sur base de leur profil d’expression, en 2 groupes correspondant aux tumeurs de grade 1 ou aux tumeurs de grade 3. Cependant, bien que le GGI apporte une information importante, son applicabilité clinique est limitée par son prix et la nécessité d’utiliser du matériel congelé.<p>Durant ce travail de thèse, nous avons transposé la signature microarrays en un test RT-PCR, appelé PCR-GGI, basé sur l’expression de 8 gènes qui permet de reproduire les performances du GGI à partir de tissus congelés ou conservés dans de la paraffine. Cette amélioration permet de faciliter son utilisation en routine clinique. <p>De plus, nous avons approfondi notre connaissance du grade histologique, au niveau génomique et transcriptomique, et montré que les tumeurs mammaires (ER-positives) peuvent être divisées en deux groupes :un premier groupe de faible instabilité génomique, exprimant faiblement les gènes de prolifération et présentant un faible risque de récurrence ;et un deuxième groupe de haute instabilité génomique (impliquant principalement des amplifications localisées dans les régions 8q et 20q), une expression importante de gènes de prolifération et un mauvais pronostic.<p>D’autre part, les carcinomes canalaires in situ (DCIS) présentant des similarités avec les tumeurs invasives, nous avons voulu mieux comprendre le comportement du grade tumoral parmi ces tumeurs pré-invasives. Nous avons donc intégré le PCR-GGI au VNPI et défini le VNPI-GGI. Comparé au VNPI classique, le VNPI-GGI identifie mieux les patientes qui vont récidiver tôt dans les groupes de risque intermédiaire et haut, et permet donc d’éviter le sur-traitement.<p>Cependant, le calcul du VNPI est un travail fastidieux et le PCR-GGI seul ne permet pas de prédire les risques de récidives des DCIS. Nous avons donc cherché un nouveau marqueur pronostique. Alors, qu’il existe des preuves de plus en plus nombreuses supportant l’importance du rôle anti-tumoral des cellules myoépithéliales, nous avons montré qu’une diminution de l’expression de CD10 – un marqueur des cellules myoépithéliale – était hautement corrélée au risque de récidive. Ces résultats soulignent l’importance tant de l’agressivité de la tumeur que de son environnement directe, dans la progression tumorale.<p><p>En terme d’applications, les résultats obtenus durant ce travail de thèse nous ont permis de développer des outils utilisables par les cliniciens afin d’améliorer la prise en charge des patientes.<p><p><p><p>Traditional histopathological tools routinely used to evaluate breast cancer prognosis are designed to assist physicians in their evaluation of clinical outcome. The histological grade of invasive breast cancer, that assigns patients to one of 3 groups for which histological grade 1 and 3 tumors are respectively associated with lower and higher rate of recurrence, has long provided clinically important prognostic information. However, this tool is far from perfect due to concern over reproducibility and intermediate risk of recurrence of the histological grade 2 that is not informative for clinical decision. <p>To better characterize tumors classified as histological grade 2, our group has introduced a score called Gene expression Grade Index (GGI) based on a cassette of 97 genes defined by Microarrays. Interestingly, the GGI was able to reclassify patients with histological grade 2 tumors into 2 groups with distinct clinical outcomes similar to those of histological grade 1 and 3, respectively. However, its clinical applicability still remains expensive and often requires frozen tissue.<p>During this thesis work, we have transposed the GGI onto a qRT-PCR assay, called PCR-GGI, based on a set of 8 genes that could recapitulate in an accurate and reproducible manner the prognostic performance of GGI using both frozen and paraffin-embedded (FFPE) tumor samples, to facilitate its use in clinical practice. <p>Moreover, we have explored histological grade of invasive breast cancer at genomic and transcriptomic level and we have shown that two classes of ER-positive invasive breast cancer are observed: a first of low genomic instability, low proliferation gene expression and low risk of recurrence; and a second of high genomic instability (implying a major role for amplification of region located on chromosome arms 8q and 20q), high proliferation gene expression and worse prognosis.<p>In addition, since Ductal Carcinoma in situ (DCIS) and invasive breast cancer show concordant biologic behavior, we attempted to better understand the molecular basis of grade in pre-invasive breast cancer. We have then incorporated the PCR-GGI in the VNPI and defined the VNPI-GGI to improve its prognostic value. Compared to the classic VNPI, the VNPI-GGI had a better potential to identify early relapsing patients in the intermediate and high score group, and avoid under treatment in high-risk DCIS patients.<p>However, VNPI scoring is a tedious work and PCR-GGI alone can’t predict recurrence in pre-invasive breast cancer. We aimed then to find news prognosis marker in the field of DCIS. As there is now growing body of evidence supporting the role of myoepithelial cells (MECs) as natural tumor suppressors, we have showed that a decrease of CD10 expression- a surface biomarker of MECs – was significantly associated with an increased risk of relapse. <p>These results highlight the importance of assessing intrinsic DCIS properties as well as juxta-tumoral stroma, both seems to have a major role in DCIS progression.<p><p>In terms of applications, from these results obtained during this thesis work, we developed methods applicable into clinical practice to improve patients management.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished