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Interaktion von Retinolsäurerezeptoren und Androgenrezeptor bei Androgen- und Retinoid-Stimulation von Prostatazellen und Prostatakarzinomzellen

Richter, Frank 02 July 2002 (has links)
Retinoide sind Steroide, Derivate des Vitamin A, die ihre Wirkung durch Interaktion mit Retinoid-Rezeptoren, lokalisiert im Zellkern, entfalten. Diese Retinoid-Rezeptoren, weisen funktionelle und strukturelle Ähnlichkeiten mit dem Androgenrezeptor auf. Untersuchungen an Zellkulturen zeigen, daß der Effekt von Retinoiden auf das Zellwachstum von Prostata-Epithelzellen und Prostatakarzinomzellen keiner einfachen Kinetik folgt, sondern neben der Abhängigkeit von der Retinoid-Dosis, auch von der Zellinie, insbesondere deren Androgenrezeptor abhängt. So zeigten LNCaP-Zellen Unterschiede in der Zellproliferation im Vergleich zu PC3 oder NRP154 (Prostatakarzinom Ratte) und NRP152 (Prostataepithel Ratte). Northern-blots mit Poly(A)RNA von verschiedenen Prostata-Zellinien (benigne und maligne) nach Behandlung mit Retinoic acid (RA) bestätigte dosisabhängige Unterschiede in der Expression der Androgenrezeptor (AR)-mRNA.Umgekehrt verursachte die Behandlung mit Testosteron in verschiedenen Prostata-Zellinien (benigne und maligne) Unterschiede in der Expression der Retinoid-Rezeptor-mRNA für RAR( und RAR(. Die Ergebnisse unterstützen somit die Hypothese einer Interaktion von Retinoiden und Androgenen mit deren respektiven Rezeptoren. Untersuchungen an humanem Prostatagewebe bestätigten Unterschiede in der Expression von RAR(mRNA und RAR(mRNA mittels RT-PCR. Durch immunhistochemische Untersuchungen an humanem Prostatagewebe mit Antikörpern gegen RAR ( und RAR( konnten deren Lokalisation und Expression nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich wiederum eine erhöhte Immunreaktivität von RAR( beim Prostatakarzinom, im Gegensatz zu RAR(, das bei benignem Prostataepithelium eine deutlich stärkere Immunreaktivität aufwies. Zusammenfassend belegen unsere Untersuchungen, daß Retinoide einen meist wachstumshemmenden Effekt auf Prostatakarzinomzellinien verursachen, der wahrscheinlich neben Bindung an Retinoid-Rezeptoren (RARs`) durch Interaktion mit dem Androgenrezeptor (AR), vermittelt durch Hemmung verschiedener membrangebundener Zellproteine und Rezeptoren, wie EGF-R verursacht wird. / Retinoids are steroids, derivatives of vitamine A, that excert their activities by interaction with the retinoic acid receptors (RARs') located in the cell nucleus. The RARs possess structural and functional similarities to the androgen receptor (AR). Investigations in cell cultures demonstrated that the effect of retinoic acid (RA) on cell proliferation is dependent not only on the RA dosage, but also on the androgen receptor status of the cell line. LNCaP cells showed a difference in cell proliferation when treated with RA, as opposed to PC3 or NRP154 (rat prostate cancer cell line) and NRP152 (rat prostate epithelial cell line). Northern blots with Poly(A)RNA from different prostate cell lines (benigne and maligne, with different androgen dependency) when treated with different concentrations of RA, demonstrated a dose-dependent expression of the androgen receptor (AR)mRNA. Conversely resulted the treatment with different concentrations of testosterone to different expressions of the RAR-mRNAs. The results, therefore, support the hypothesis of an interaction of retinoids and androgen with their respective receptors. Investigations with human prostate tissue (malignant and benign) confirms differences in RAR-expression byRT-PCR and immunhistochemistry. Again, prostate cancer showed an overexpression of RAR(, whereas benign prostate tissue demonstrated an overexpression of RAR(. Our investigations, in summary, demonstrate the overall inhibitory effect of retinoids with respect to cell proliferation in prostate cancer cell lines. There is evidence , that this biologic effect is not only triggert by interaction of retinoids and androgens with their own receptors, but occurs by cross-interaction of retinoids with the androgen receptor and androgens with the RARs. Furthermore, the biologic effect of retinoids on cell growth is dependent on membrane bound receptors, such as EGF-R.
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Einfluss des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors I auf die Androgenrezeptor-Signaltransduktion in Prostatakrebszellen

Schmidt, Siw 18 November 2007 (has links) (PDF)
Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zum Einfluss der Wachstumsfaktoren IGF-I, EGF und dem Zytokin IL-6 auf den Androgenrezeptor-Signalweg zeigten in verschiedenen Prostatakarzinom-zelllinien schon nach zwei Stunden eine deutliche Degradation des Androgenrezeptor-Proteins. Die ausschließlich auf Protein-Ebene stattfindende, Wachstumsfaktor-induzierte negative Regulation des Androgenrezeptors konnte durch einen schnellen Androgeneffekt wieder aufgehoben werden. Mittels Luziferase-Reportergen-Assays wurde kein Einfluss der Wachstums-faktorwirkung auf die transkriptionelle Aktivität des Androgenrezeptors nachgewiesen. Darüber hinaus konnte eine signifikant reprimierende Wirkung durch IGF-I und EGF in Kombination mit geringen Mengen DHT beobachtet werden. Weitere Resultate dieser Arbeit deuten auf einen, durch den PI3-Kinase-Signalweg vermittelten, proteasomalen Abbauprozess des Rezeptors hin. Da die Suppression der downstream gelegenen Proteinkinase Akt keine Veränderung hinsichtlich der Degradation aufwies, konzentrierte sich die weiterführende Arbeit auf eine mögliche direkte Regulation des Androgen-rezeptors durch die PI3-Kinase. Unter Verwendung von rekombinanten GST-Fusionsproteinen konnte in Interaktionsstudien unter in vitro Bedingungen eine Phosphotyrosin-unabhängige Bindung zwischen der C-SH2-Domäne der p85-Untereinheit der PI3-Kinase und dem N- und C-Terminus des Androgenrezeptors nachgewiesen werden. Durch die nähere Charakterisierung dieser Bindungsbereiche mit Hilfe von Peptidarrays und anschließenden Alanin-Substitutionen war es möglich, für den N-Terminus 18, für den C-Terminus des Androgenrezeptors 6 und für die p85-C-SH2-Domäne der PI3-Kinase 11 Aminosäuren zu identifizieren. Die durch gezielte Punktmutagenese an diesen Aminosäurepositionen hergestellten Androgenrezeptor-Einzel- und -Mehrfachmutanten wiesen in Bindungsstudien dennoch Interaktion zur PI3-Kinase auf. Eine von Anderson und Kollegen postulierte Phosphotyrosin-unabhängige Bindung der SH2-Domänen der p85-Untereinheit der PI3-Kinase durch sogenannte „basic-X-basic“-Motive wurde ebenfalls in Interaktionstests zwischen der PI3-Kinase und dem Androgenrezeptor überprüft. Aufgrund der Tatsache, dass einige der identifizierten Aminosäuren auf dem Androgenrezeptor Teil eines „basic-X-basic“-Bindungsmotives sind, wurden Kombinationsmutanten generiert, die sowohl im N-Terminus als auch im C﷓Terminus des Androgenrezeptors ein bzw. zwei zerstörte „basic-X-basic“-Motive enthielten. Untersuchungen zum Bindungsverhalten dieser Mutanten zeigten zwar weiterhin Interaktion zur p85-C-SH2-Domäne der PI3-Kinase, jedoch der durch Western-blot-Analyse überprüfte IGF-I-induzierte Degradationseffekt des Androgenrezeptor-Proteins konnte mit zwei der verwendeten Androgenrezeptor-Kombinationsmutanten nicht mehr beobachtet werden.
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Funktionelle Analyse des Prostate-derived-Ets-Factors (PDEF) in der Prostatakarzinomzelllinie LNCaP / Functional Analysis of the Prostate-derived-Ets-Factor (PDEF) in prostate cancer cells LNCaP

Schulz, Karoline Anna 16 May 2011 (has links)
No description available.
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Zellexperimentell vergleichende Untersuchung zum Androgenrezeptor beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom / comparative studies of the role of androgen receptor in castration-resistant prostate cancer

Meyer-Wilmes, Kerstin 30 June 2020 (has links)
No description available.
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Einfluss des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors I auf die Androgenrezeptor-Signaltransduktion in Prostatakrebszellen

Schmidt, Siw 07 November 2007 (has links)
Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zum Einfluss der Wachstumsfaktoren IGF-I, EGF und dem Zytokin IL-6 auf den Androgenrezeptor-Signalweg zeigten in verschiedenen Prostatakarzinom-zelllinien schon nach zwei Stunden eine deutliche Degradation des Androgenrezeptor-Proteins. Die ausschließlich auf Protein-Ebene stattfindende, Wachstumsfaktor-induzierte negative Regulation des Androgenrezeptors konnte durch einen schnellen Androgeneffekt wieder aufgehoben werden. Mittels Luziferase-Reportergen-Assays wurde kein Einfluss der Wachstums-faktorwirkung auf die transkriptionelle Aktivität des Androgenrezeptors nachgewiesen. Darüber hinaus konnte eine signifikant reprimierende Wirkung durch IGF-I und EGF in Kombination mit geringen Mengen DHT beobachtet werden. Weitere Resultate dieser Arbeit deuten auf einen, durch den PI3-Kinase-Signalweg vermittelten, proteasomalen Abbauprozess des Rezeptors hin. Da die Suppression der downstream gelegenen Proteinkinase Akt keine Veränderung hinsichtlich der Degradation aufwies, konzentrierte sich die weiterführende Arbeit auf eine mögliche direkte Regulation des Androgen-rezeptors durch die PI3-Kinase. Unter Verwendung von rekombinanten GST-Fusionsproteinen konnte in Interaktionsstudien unter in vitro Bedingungen eine Phosphotyrosin-unabhängige Bindung zwischen der C-SH2-Domäne der p85-Untereinheit der PI3-Kinase und dem N- und C-Terminus des Androgenrezeptors nachgewiesen werden. Durch die nähere Charakterisierung dieser Bindungsbereiche mit Hilfe von Peptidarrays und anschließenden Alanin-Substitutionen war es möglich, für den N-Terminus 18, für den C-Terminus des Androgenrezeptors 6 und für die p85-C-SH2-Domäne der PI3-Kinase 11 Aminosäuren zu identifizieren. Die durch gezielte Punktmutagenese an diesen Aminosäurepositionen hergestellten Androgenrezeptor-Einzel- und -Mehrfachmutanten wiesen in Bindungsstudien dennoch Interaktion zur PI3-Kinase auf. Eine von Anderson und Kollegen postulierte Phosphotyrosin-unabhängige Bindung der SH2-Domänen der p85-Untereinheit der PI3-Kinase durch sogenannte „basic-X-basic“-Motive wurde ebenfalls in Interaktionstests zwischen der PI3-Kinase und dem Androgenrezeptor überprüft. Aufgrund der Tatsache, dass einige der identifizierten Aminosäuren auf dem Androgenrezeptor Teil eines „basic-X-basic“-Bindungsmotives sind, wurden Kombinationsmutanten generiert, die sowohl im N-Terminus als auch im C﷓Terminus des Androgenrezeptors ein bzw. zwei zerstörte „basic-X-basic“-Motive enthielten. Untersuchungen zum Bindungsverhalten dieser Mutanten zeigten zwar weiterhin Interaktion zur p85-C-SH2-Domäne der PI3-Kinase, jedoch der durch Western-blot-Analyse überprüfte IGF-I-induzierte Degradationseffekt des Androgenrezeptor-Proteins konnte mit zwei der verwendeten Androgenrezeptor-Kombinationsmutanten nicht mehr beobachtet werden.
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Androgenic properties of the dietary supplement 5α‑hydroxy‑laxogenin

Beer, Carolin, Keiler, Annekathrin M. 22 February 2024 (has links)
Dietary supplements sold for anabolic benefits or performance enhancement often contain substances, which are nonapproved and might lack quality controls. With regard to athletes, the inclusion of substances or methods in the prohibited list of the World Anti-Doping Agency is based on medical or scientific evidence. 5α-hydroxy-laxogenin is a synthetic spirostane-type steroid, which is contained in dietary supplements and advertised as anabolic agent. To date, evidence is missing on anabolic or androgenic activity of 5α-hydroxy-laxogenin. We investigated its androgenic potential in two in vitro bioassays. While no activity was observed in the yeast androgen screen, 5α-hydroxy-laxogenin was able to trans-activate the androgen receptor in human prostate cells in a dose-dependent manner. Interestingly, a biphasic response was observed with antagonistic properties at lower concentrations and agonistic effects at higher concentrations tested. The demonstrated androgenic properties of the higher concentrations demonstrate that further investigations should focus on the safety as well as on potential anabolic effects of 5α-hydroxy-laxogenin. This is of interest with regard to abuse for doping purposes.

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