Le stress oxydatif est impliqué dans l’expression du récepteur B1 des kinines (RB1) dans différents modèles de diabète et d'hypertension. Puisque l'angiotensine II (Ang II) et l'endothéline-1 (ET-1) sont des peptides prooxydants impliqués dans les maladies cardiovasculaires, leur contribution dans l'augmentation de l'expression du RB1 a été étudiée dans des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Le QRT-PCR et l’immunobuvardage de type Western ont été utilisés pour mesurer l’expression du RB1 dans des CMLV dérivées de la lignée A10 et de l’aorte de rats Sprague-Dawley. Cette étude montre que l’Ang II augmente l’expression du RB1 (ARNm et protéine) en fonction de la concentration et du temps (maximum 1 μM entre 3-6 h). Cette augmentation implique le récepteur AT1, la PI3K et le NF-κB, mais non le récepteur AT2 et ERK1/2. Aussi, le récepteur ETA de l’ET-1 est impliqué dans la réponse à l’Ang II à 6-8 h et non à 1-4 h. Par contre, l’ET-1 augmente l’expression du RB1 (maximum 2-4 h) via la stimulation des récepteurs ETA et ETB. L’augmentation du RB1 causée par l’Ang II et l’ET-1 est bloquée par les antioxydants (N-acétyl-cystéine et diphénylèneiodonium). Ces résultats suggèrent que l’Ang II induit le RB1 dans les CMLV par le récepteur AT1 dans la première phase, et par la libération d’ET-1 (majoritairement par ETA) dans la phase tardive, via le stress oxydatif et l’activation de la PI3K et du NF-κB. Ces résultats précisent le mécanisme impliqué dans la surexpression du RB1 ayant des effets néfastes dans le diabète et l'hypertension. / Oxidative stress is involved in the overexpression of kinin B1 receptor (B1R) in various models of diabetes and hypertension. Since angiotensin II (Ang II) and endothelin-1 (ET-1) are pro-oxidative peptides involved in cardiovascular diseases, their contribution in increasing the expression of B1R was examined in vascular smooth muscle cells (VSMC). QRT-PCR and Western blot analysis were used to measure the expression of B1R in VSMC derived from A10 cell line and the aorta of Sprague-Dawley rats. This study shows that Ang II increases the expression of B1R (mRNA and protein) in a concentration- and time-dependent manner (maximum 1 μM between 3-6 h). This increase involves AT1 receptor, PI3K and NF-κB, but not AT2 receptor and ERK1/2. Moreover, ETA receptor is involved in the effect of Ang II at 6-8 h but not at 1-4 h. However, ET-1 increases expression of B1R (maximum 2-4 h) via stimulation of ETA and ETB receptors. Ang II and ET-1-induced increase expression of B1R is blocked by antioxidants (N-acetyl-L-cysteine and diphenyleneiodonium). These results suggest that Ang II induces B1R in VSMC by AT1 receptor in the first phase and by releasing ET-1 (predominantly by ETA receptor) in the late phase, via oxidative stress and activation of PI3K and NF-κB. These results clarify the mechanism involved in the overexpression of B1R which has adverse effects in diabetes and hypertension.

Le stress oxydatif est impliqué dans l’expression du récepteur B1 des kinines (RB1) dans différents modèles de diabète et d'hypertension. Puisque l'angiotensine II (Ang II) et l'endothéline-1 (ET-1) sont des peptides prooxydants impliqués dans les maladies cardiovasculaires, leur contribution dans l'augmentation de l'expression du RB1 a été étudiée dans des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Le QRT-PCR et l’immunobuvardage de type Western ont été utilisés pour mesurer l’expression du RB1 dans des CMLV dérivées de la lignée A10 et de l’aorte de rats Sprague-Dawley. Cette étude montre que l’Ang II augmente l’expression du RB1 (ARNm et protéine) en fonction de la concentration et du temps (maximum 1 μM entre 3-6 h). Cette augmentation implique le récepteur AT1, la PI3K et le NF-κB, mais non le récepteur AT2 et ERK1/2. Aussi, le récepteur ETA de l’ET-1 est impliqué dans la réponse à l’Ang II à 6-8 h et non à 1-4 h. Par contre, l’ET-1 augmente l’expression du RB1 (maximum 2-4 h) via la stimulation des récepteurs ETA et ETB. L’augmentation du RB1 causée par l’Ang II et l’ET-1 est bloquée par les antioxydants (N-acétyl-cystéine et diphénylèneiodonium). Ces résultats suggèrent que l’Ang II induit le RB1 dans les CMLV par le récepteur AT1 dans la première phase, et par la libération d’ET-1 (majoritairement par ETA) dans la phase tardive, via le stress oxydatif et l’activation de la PI3K et du NF-κB. Ces résultats précisent le mécanisme impliqué dans la surexpression du RB1 ayant des effets néfastes dans le diabète et l'hypertension. / Oxidative stress is involved in the overexpression of kinin B1 receptor (B1R) in various models of diabetes and hypertension. Since angiotensin II (Ang II) and endothelin-1 (ET-1) are pro-oxidative peptides involved in cardiovascular diseases, their contribution in increasing the expression of B1R was examined in vascular smooth muscle cells (VSMC). QRT-PCR and Western blot analysis were used to measure the expression of B1R in VSMC derived from A10 cell line and the aorta of Sprague-Dawley rats. This study shows that Ang II increases the expression of B1R (mRNA and protein) in a concentration- and time-dependent manner (maximum 1 μM between 3-6 h). This increase involves AT1 receptor, PI3K and NF-κB, but not AT2 receptor and ERK1/2. Moreover, ETA receptor is involved in the effect of Ang II at 6-8 h but not at 1-4 h. However, ET-1 increases expression of B1R (maximum 2-4 h) via stimulation of ETA and ETB receptors. Ang II and ET-1-induced increase expression of B1R is blocked by antioxidants (N-acetyl-L-cysteine and diphenyleneiodonium). These results suggest that Ang II induces B1R in VSMC by AT1 receptor in the first phase and by releasing ET-1 (predominantly by ETA receptor) in the late phase, via oxidative stress and activation of PI3K and NF-κB. These results clarify the mechanism involved in the overexpression of B1R which has adverse effects in diabetes and hypertension.

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Les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives sont associées à un déséquilibre entre les cellules immunitaires pro et anti-inflammatoires, en faveur d'une plus grande production de cytokines pro-inflammatoires. Plus spécifiquement, l’interleukine (IL)-17A semble jouer un rôle essentiel dans le développement et la progression de ces pathologies, notamment par des niveaux plus élevés d’IL-17A circulants. Toutefois, les mécanismes précis de son action demeurent en grande partie méconnus. De plus, l’influence du sexe et du statut hormonal sur l'action de l'IL-17A dans ces pathologies demeurent un domaine peu exploré. Cette lacune soulève plusieurs questions quant à la manière dont l'IL-17A influence le développement et la progression de ces maladies, et ce, peu importe le sexe. Les vaisseaux sanguins servent d’interface entre le système immunitaire périphérique et le cerveau et un débit sanguin cérébral optimal est indispensable au maintien de l’homéostasie cérébrale. Un des principaux mécanismes de régulation du débit sanguin cérébral est le couplage neurovasculaire, qui relie l’augmentation du débit sanguin à l’activité neuronale. De ce fait, l’objectif principal de cette thèse consiste à approfondir nos connaissances concernant l’impact de l’IL-17A sur l’altération du couplage neurovasculaire causée par un modèle d’hypertension artérielle induite par l’angiotensine (Ang) II. Nous avons ensuite évalué l’impact de l’IL-17A sur le couplage neurovasculaire en tenant compte de l’influence du sexe et du statut hormonal. Nous avons aussi cherché à approfondir nos connaissances sur les mécanismes qui sous-tendent l’action de l’IL-17A sur la fonction cérébrovasculaire. Nos travaux mettent en évidence le rôle essentiel de l'IL-17A en tant que médiateur de l’altération du couplage neurovasculaire par l’Ang II chez les souris mâles. L’action de l’IL-17A passe par la production d’anions superoxydes issus de la NADPH oxydase de type 2. De façon intéressante, les souris femelles, contrairement aux mâles, semblent bénéficier d’une protection contre l’altération du couplage neurovasculaire et de l’augmentation de la production d’anions superoxydes induites par l’IL-17A. Cette protection découle des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes de l’estradiol et de son interaction avec les récepteurs à l’œstrogènes ERβ et GPER. Les résultats démontrés dans cette thèse ont permis d’élargir notre compréhension de la relation entre les cytokines inflammatoires, la circulation cérébrale, et l'influence du sexe et du statut hormonal, ouvrant ainsi la porte à un domaine de recherche jusqu’à maintenant peu exploré. / Cardiovascular and neurodegenerative diseases are linked to an imbalance between pro- and anti-inflammatory immune cells in favor of a greater production of pro-inflammatory cytokines. Specifically, interleukin (IL)-17A appears to play a crucial role in the development and progression of these conditions, characterized by elevated circulating levels of IL-17A. However, the precise mechanisms underlying its action remain largely unknown. Furthermore, the influence of sex and hormonal status on the function of IL-17A in these diseases has yet to be investigated. This raises several questions concerning the impact of IL-17A in the development and progression of these diseases in both sexes. Blood vessels serve as the interface between the peripheral immune system and the brain, and optimal cerebral blood flow is essential for maintaining cerebral homeostasis. One of the main mechanisms of cerebral blood flow regulation is neurovascular coupling, which links blood flow to neuronal activity. Thus, the primary objective of this thesis is to deepen our understanding of the impact of IL-17A on neurovascular coupling impairment induced by angiotensin (Ang) II in the context of arterial hypertension while taking into consideration sex and hormonal status. Lastly, we gained a more comprehensive understanding of the mechanisms underlying IL-17A's actions on the cerebrovascular function. Our discoveries highlight the crucial role of IL-17A as a mediator in Ang II-induced neurovascular coupling impairment in male mice. The action of IL-17A involves the production of superoxide anions derived from type 2 NADPH oxidase. Interestingly, female mice, unlike males, appear to be protected from the IL-17A-induced neurovascular coupling impairment and increased superoxide anions production. This protection stems from the anti-inflammatory and antioxidant properties of estradiol acting via the estrogen receptors ERβ and GPER. In conclusion, the discoveries presented in this thesis broadened our comprehension of the relationship between inflammatory cytokines, cerebral circulation, and the influence of sex and hormonal status, thus paving the way for previously underexplored field of research.