Thesis (M.S.)--University of Wisconsin--Madison, 1966. / eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references.

Thesis (M.S.)--University of British Columbia, 2003. / Includes bibliographical references (leaves 40-51).

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2005. / Title proper from title frame. Also available in printed format.

Thesis (Ph. D.)--University of Oregon, 2006. / Typescript. Includes vita and abstract. "This thesis includes both previously published and co-authored materials"--P. iv. Includes bibliographical references (leaves 57-63). Also available for download via the World Wide Web; free to University of Oregon users.

Thesis (Ph. D.)--University of Montana, 2007. / Title from title screen. Description based on contents viewed Aug. 20, 2007. Includes bibliographical references (p. 116-120).

Objetivo: Estudo transversal prospectivo para determinar as alterações ultraestruturais do miocárdio devido a hipoxemia crônica secundária à anemia decorrente da doença renal crônica em pacientes em programa dialítico. Material e métodos: Foram selecionados quatorze pacientes urêmicos, sendo doze pacientes anêmicos e dois não anêmicos em uso de eritropoietina humana recombinante. Dois pacientes não urêmicos serviram como controle. Todos os pacientes utilizaram com critério de exclusão obstrução coronariana ≥ 70% à cineangiocoronariografia. Realizaram-se biópsias de septo interventricular esquerdo do miocárdico que foram avaliadas por microscopia óptica e eletrônica de transmissão. Utilizou-se o método de Carnoy para contagem e medidas das ultraestruturas do miocárdio. Foram consideradas estatisticamente significativas as diferenças cujo valor de p fosse ≤ 0,05. Resultados: Nos 16 pacientes incluídos no estudo, a média dos hematócritos e hemoglobinas dos pacientes urêmicos e não urêmicos foram 29,3±5,4% e 46,5±0,7% e 9,5±1,9 g% e 15,5±0,35 g%, respectivamente (p< 0,05). Dos quatorze pacientes urêmicos, doze eram anêmicos e dois não anêmicos, a média dos hematócritos e hemoglobinas foram 27,7±3,7% e 39,0±4,2% e 9,0±1,3 g% e 12,8±1,7 g%, respectivamente (p<0,05). As demais variáveis: idade, sexo, fração de ejeção e outras, não diferiram entre os grupos estudados. O número de mitocôndrias foi significativamente maior quando comparou-se os grupos de pacientes urêmicos com os não urêmicos (p<0,05), o mesmo ocorrendo quando comparou-se os grupos de pacientes urêmicos anêmicos com os não anêmicos (p<0,05). Nas alterações na forma das mitocôndrias, houve diferença com significância estatística entre os grupos de pacientes urêmicos e não urêmicos (p<0,05), porém esta não ocorreu quando comparou-se os grupos de pacientes urêmicos anêmicos com os não anêmicos (p>0,05). Na análise das fibras miocárdicas observou-se alterações morfológicas das bandas Z e H comparando-se os pacientes urêmicos com os não urêmicos (p<0,05) e os pacientes urêmicos anêmicos com os não anêmicos (p<0,05). Encontrou-se uma correlação inversa e forte entre o número de mitocôndrias, com os níveis de hematócrito e hemoglobina (r=-0,70, p<0,001 e r=-0,69, p<0,001), respectivamente. Conclusões: Nesta amostra de pacientes com doença renal crônica em programa de terapia renal substitutiva e com diferentes níveis de hematócrito e hemoglobina, encontrou-se alterações ultra-estruturais, na forma e número das mitocôndrias e na morfologia das bandas Z e H das células miocárdicas, possivelmente como uma conseqüência adaptativa à hipoxemia crônica secundária a anemia decorrente da insuficiência renal crônica.

La cirrhose hépatique et ses conséquences il y a longtemps intriguent le médecin, surtout, par l’engagement multisystémique et parce que la science médicinal n’a pas encore dévoilé bonne partie des aspects biochimies et du métabolisme cellulaire, qui sont affectés par la disfonction hépatique chronique. Bien que décrite il y a plus de cent ans sous une forme de même qu’empirique, la syndrôme hépatopulmonaire est un objet d’étude et d’intérêt progressivement plus grands dans les dernières décades. Ses altérations et ses trouvailles commencent, cependant, seulement il y a quelques ans, a être bien définies. Nonobstant le mécanisme biochimie et étiopathologène persiste dans la sphére de la spéculation. La présence d’hypoxemie arterielle ne la cirrhose hépatique cést un fait bien documenté. Les mécanismes physiopathogènes sont en train d’être étudiés. On admet qu’il ya des altérations dans la vasculature pulmonaire que déterminent petits et innombrables “shunts” artério-veineux. La présence de “shunts”anatomiques intrapulmonaires quoique présents et bien documentés sont en petite quantité et difficilement expliqueraient si bas niveaux d’oxygénation artériel. On postule que surviennent des altérations dans la dynamique pulmonaire et que la diffusion des gaz peut être compromis. Ce travail met en évidence les aspects afférents à la fonction pulmonaire et aux niveaux d’oxygénation artériel. Initialement sélectione patients avec diagnostic de cirrhose hépatique, excluant comorbité pulmonaire, cardiaque, ou hematologie graves. Postérieurement sont soumis à une évaluation de la fonction pulmonaire au travers de la mesure de la capacité vital forcée, volume expiratoire forcé, et volume résiduel, bien comme mesure de la diffusion avec monoxyde de carbone. Finalement évalue l’oxygénation artériel au travers de la réalisation de gazométries artérielles em repos et avec oxygène à 100%. L’analyse des resultats obtenus a permis d’observer la présence de flux et volumes pulmonaires normaux ( moyenne de : CVF = 104, 6%; VEF 1 = 101,7%; volume résiduel = 114,3 % ), et diffusion diminuée ( moyenne = 70,48%) en relation au prévu. L’evaluation des gaz artériels a constaté une PaO2 moyenne de 82,48 mmHg au repos et de 518,2 mmHg quand l’oxygène a été inspiré à 100%. N’ont été observées correlations entre les niveaux de PaO2 ( repos et avec oxygène ) et diffusion. Dans cette étude, le flux et volumes pulmonaires ont été normaux en relation au prévu; cependant la diffusion avec monoxyde de carbone s’est montré diminuée. Cette diffusion diminuée permis de corroborer à l’idée jusqu’au présent existant de l’appelé trouble diffusion-perffusion, comme un des mécanismes enveloppés dans la physiopathogénie de la syndrôme hépatopulmonaire, même sans évidence de “shunt” artério-veineux morphologique intrapulmonaire. / A cirrose hepática e suas conseqüências há muito intrigam o médico, sobretudo pelo comprometimento multissistêmico e, também, porque a ciência médica ainda não desvendou boa parte dos aspectos bioquímicos e do metabolismo celular, que são afetados pela disfunção hepática crônica. Embora descrita há mais de 100 anos sob uma forma um tanto empírica, a síndrome hepatopulmonar tem sido objeto de estudo e de interesse progressivamente maiores nas últimas décadas. Suas alterações e seus achados começaram, no entanto, a ser bem definidos somente há alguns anos. Não obstante, o mecanismo bioquímico etiopatogênico persiste na esfera da especulação. A presença de hipoxemia arterial na cirrose hepática é fato bem documentado. Os mecanismos fisiopatogênicos estão sendo muito estudados. Admite-se que haja, acompanhando a doença do fígado, alterações na vasculatura pulmonar que determinem pequenos e inúmeros “shunts” artério-venosos. A presença de “shunts”anatômicos intrapulmonares, embora bem documentada, ocorre em pequena quantidade e dificilmente explicaria tão baixos níveis de oxigenação arterial, vistos nos pacientes cirróticos. Postula-se que ocorram alterações na dinâmica pulmonar e que a difusão dos gases possa estar comprometida. Esse trabalho focaliza os aspectos referentes à função pulmonar e aos níveis de oxigenação arterial, em pacientes com cirrose hepática, nos quais excluem-se comorbidez pulmonar, cardíaca, ou hematológica graves. Posteriormente, eles foram submetidos à avaliação da função pulmonar através da medida da capacidade vital forçada, volume expiratório forçado e volume residual, bem como medida de difusão do monóxido de carbono. Finalmente, avaliou-se a oxigenação arterial através da realização de gasometrias arteriais em repouso e com oxigênio a 100%. A análise dos resultados obtidos permitiu observar a presença de fluxos e volumes pulmonares normais ( médias de: CVF = 104,6 %; VEF 1 = 101,7 %; Volume Residual = 114,3% ) e difusão diminuída ( média = 70,48 % ) em relação ao previsto. A avaliação dos gases arteriais constatou uma PaO2 média de 82,48mmHg ao repouso e de 518,2mmHg quando inspirado oxigênio a 100 %. Não foram observadas correlações entre os níveis de PaO2 ( repouso e com oxigênio ) e a difusão. Nesse estudo, os fluxos e volumes pulmonares foram normais em relação ao previsto; porém, a difusão do monóxido de carbono mostrou-se diminuída. Essa difusão diminuída permite corroborar a idéia até então existente do chamado distúrbio difusão-perfusão, como um dos mecanismos envolvidos na fisiopatogenia da síndrome hepatopulmonar, mesmo sem evidência de “shunt”artério-venoso morfológico intrapulmonar. / Hepatic cirrhosis and its consequences have intrigued doctors for a long time, specially by its multi-systemic extent and also because the Medical Science has not yet revealed a great part of the aspects of biochemical and cellular metabolism which are affected by chronic hepatic malfunction. Although written more than a hundred years ago in a rather empirical way, hepatopulmonary syndrome has been studied and progressively focused over the last decades. Its modifications and findings, however, were well defined only some years ago. Nevertheless, the aetiopathogenic biochemical mechanism is still being speculated. The presence of arterial hypoxaemia in hepatic cirrhosis is a welldocumented fact. The physiopathogenic mechanisms are being widely studied. It is assumed that there are alterations on the pulmonary vascularity which determine small and numerous arterial-venous shunts. The presence of anatomic intrapulmonary shunts, although present and well documented, is low in quantity and they could hardly explain such low levels of arterial oxigenation in cirrhotic patients. It is a premise that alterations occur in the pulmonary dynamics and that the diffusion of gases may be altered. This paper focuses on the aspects related to the pulmonary function and to the arterial oxygenation levels, in patients diagnosed of hepatic cirrhosis, without serious pulmonary, cardiac or haematologic morbidity. They are later submitted to a pulmonary function evaluation through the measurement of the forced vital capacity, forced expiratory volume and residual volume as well as diffusion measurement of carbon monoxide. Finally, it evaluates the arterial oxygenation through arterial gasometry in resting condition and with oxygen to 100%. The analysis of the results obtained allowed us to observe the presence of normal pulmonary fluxes and volumes ( average quantities of: FVC = 104,6 %; FEV 1 = 101,7%; Residual Volume = 114,3% ), and diffusion was diminished ( average = 70,48% ) in relation to what was expected. The evaluation of the arterial gases came to an average PaO2 of 82,48 mmHg in resting condition and 518, 2 mmHg when oxygen is inspired at 100%. No correlations among the PaO2 ( in resting conditions and with oxygen ) and diffusion capacity were observed. In this study, the fluxes and pulmonary volumes were normal in relation to was expected; however, the diffusion of carbon monoxide presented itself diminished. This diminished diffusion corroborates the existing idea of the so-called diffusion-perfusion disturbance as one of the mechanisms involved in the physiopathogeny of the hepatic pulmonary syndrome, even without evidence of intrapulmonary morphological arterial-venous shunt.

In recent years tumour hypoxia has been extensively investigated, mainly because it is a source of resistance to the common radio and chemo therapies. In fact, the low levels and heterogeneous distribution of oxygen in hypoxic microenvironment render ionizing radiation ineffective in treating cell proliferation. Furthermore, a low oxygen concentration promotes the activation of HIF-1 transcription factor, which favours the development of a more malignant and resistant cancer cell phenotype often associated with poor prognosis. Positron Emission Tomography (PET) imaging is a valuable diagnostic tool for investigating hypoxia in vivo by means of radiotracers, which incorporates both a radioisotope and a hypoxia-sensitive function. The aim of this multidisciplinary project was to develop small libraries of radiolabelled compounds starting from the biological and chemical features of the two gold standard hypoxia PET tracers [18F]FMISO and [18F]FAZA as well as those of the promising new tracer [18F]HX4. These new radiocompounds display the following peculiar structural characteristics: a 2-nitroimidazole hypoxia-sensitive moiety, different spacers to modulate steric constraint, lipophilicity and metabolic stability and a fluorinated aldopentose sugar as prosthetic group (e.g. [18F]FDR). Two series of compounds were designed and developed based on the conjugation method used to introduce the prosthetic group, namely the oxime bond formation and the thiazolidine ring closure. Six radiotracers belonging to the oxime-derivatives series were tested in vitro on MCF7 breast cancer cell lines in hypoxic conditions and a lead radiocompound incorporating a cyclopropyl group was identified. This new hypoxia tracer showed a better kinetic profile than both [18F]FMISO and [18F]FAZA in MCF7 cancer cell lines and comparable uptake values on a panel of different cancer cell lines, up to 120 min post administration at 1% of O2. These promising results will pave the way for futures in vivo studies.

La cirrhose hépatique et ses conséquences il y a longtemps intriguent le médecin, surtout, par l’engagement multisystémique et parce que la science médicinal n’a pas encore dévoilé bonne partie des aspects biochimies et du métabolisme cellulaire, qui sont affectés par la disfonction hépatique chronique. Bien que décrite il y a plus de cent ans sous une forme de même qu’empirique, la syndrôme hépatopulmonaire est un objet d’étude et d’intérêt progressivement plus grands dans les dernières décades. Ses altérations et ses trouvailles commencent, cependant, seulement il y a quelques ans, a être bien définies. Nonobstant le mécanisme biochimie et étiopathologène persiste dans la sphére de la spéculation. La présence d’hypoxemie arterielle ne la cirrhose hépatique cést un fait bien documenté. Les mécanismes physiopathogènes sont en train d’être étudiés. On admet qu’il ya des altérations dans la vasculature pulmonaire que déterminent petits et innombrables “shunts” artério-veineux. La présence de “shunts”anatomiques intrapulmonaires quoique présents et bien documentés sont en petite quantité et difficilement expliqueraient si bas niveaux d’oxygénation artériel. On postule que surviennent des altérations dans la dynamique pulmonaire et que la diffusion des gaz peut être compromis. Ce travail met en évidence les aspects afférents à la fonction pulmonaire et aux niveaux d’oxygénation artériel. Initialement sélectione patients avec diagnostic de cirrhose hépatique, excluant comorbité pulmonaire, cardiaque, ou hematologie graves. Postérieurement sont soumis à une évaluation de la fonction pulmonaire au travers de la mesure de la capacité vital forcée, volume expiratoire forcé, et volume résiduel, bien comme mesure de la diffusion avec monoxyde de carbone. Finalement évalue l’oxygénation artériel au travers de la réalisation de gazométries artérielles em repos et avec oxygène à 100%. L’analyse des resultats obtenus a permis d’observer la présence de flux et volumes pulmonaires normaux ( moyenne de : CVF = 104, 6%; VEF 1 = 101,7%; volume résiduel = 114,3 % ), et diffusion diminuée ( moyenne = 70,48%) en relation au prévu. L’evaluation des gaz artériels a constaté une PaO2 moyenne de 82,48 mmHg au repos et de 518,2 mmHg quand l’oxygène a été inspiré à 100%. N’ont été observées correlations entre les niveaux de PaO2 ( repos et avec oxygène ) et diffusion. Dans cette étude, le flux et volumes pulmonaires ont été normaux en relation au prévu; cependant la diffusion avec monoxyde de carbone s’est montré diminuée. Cette diffusion diminuée permis de corroborer à l’idée jusqu’au présent existant de l’appelé trouble diffusion-perffusion, comme un des mécanismes enveloppés dans la physiopathogénie de la syndrôme hépatopulmonaire, même sans évidence de “shunt” artério-veineux morphologique intrapulmonaire. / A cirrose hepática e suas conseqüências há muito intrigam o médico, sobretudo pelo comprometimento multissistêmico e, também, porque a ciência médica ainda não desvendou boa parte dos aspectos bioquímicos e do metabolismo celular, que são afetados pela disfunção hepática crônica. Embora descrita há mais de 100 anos sob uma forma um tanto empírica, a síndrome hepatopulmonar tem sido objeto de estudo e de interesse progressivamente maiores nas últimas décadas. Suas alterações e seus achados começaram, no entanto, a ser bem definidos somente há alguns anos. Não obstante, o mecanismo bioquímico etiopatogênico persiste na esfera da especulação. A presença de hipoxemia arterial na cirrose hepática é fato bem documentado. Os mecanismos fisiopatogênicos estão sendo muito estudados. Admite-se que haja, acompanhando a doença do fígado, alterações na vasculatura pulmonar que determinem pequenos e inúmeros “shunts” artério-venosos. A presença de “shunts”anatômicos intrapulmonares, embora bem documentada, ocorre em pequena quantidade e dificilmente explicaria tão baixos níveis de oxigenação arterial, vistos nos pacientes cirróticos. Postula-se que ocorram alterações na dinâmica pulmonar e que a difusão dos gases possa estar comprometida. Esse trabalho focaliza os aspectos referentes à função pulmonar e aos níveis de oxigenação arterial, em pacientes com cirrose hepática, nos quais excluem-se comorbidez pulmonar, cardíaca, ou hematológica graves. Posteriormente, eles foram submetidos à avaliação da função pulmonar através da medida da capacidade vital forçada, volume expiratório forçado e volume residual, bem como medida de difusão do monóxido de carbono. Finalmente, avaliou-se a oxigenação arterial através da realização de gasometrias arteriais em repouso e com oxigênio a 100%. A análise dos resultados obtidos permitiu observar a presença de fluxos e volumes pulmonares normais ( médias de: CVF = 104,6 %; VEF 1 = 101,7 %; Volume Residual = 114,3% ) e difusão diminuída ( média = 70,48 % ) em relação ao previsto. A avaliação dos gases arteriais constatou uma PaO2 média de 82,48mmHg ao repouso e de 518,2mmHg quando inspirado oxigênio a 100 %. Não foram observadas correlações entre os níveis de PaO2 ( repouso e com oxigênio ) e a difusão. Nesse estudo, os fluxos e volumes pulmonares foram normais em relação ao previsto; porém, a difusão do monóxido de carbono mostrou-se diminuída. Essa difusão diminuída permite corroborar a idéia até então existente do chamado distúrbio difusão-perfusão, como um dos mecanismos envolvidos na fisiopatogenia da síndrome hepatopulmonar, mesmo sem evidência de “shunt”artério-venoso morfológico intrapulmonar. / Hepatic cirrhosis and its consequences have intrigued doctors for a long time, specially by its multi-systemic extent and also because the Medical Science has not yet revealed a great part of the aspects of biochemical and cellular metabolism which are affected by chronic hepatic malfunction. Although written more than a hundred years ago in a rather empirical way, hepatopulmonary syndrome has been studied and progressively focused over the last decades. Its modifications and findings, however, were well defined only some years ago. Nevertheless, the aetiopathogenic biochemical mechanism is still being speculated. The presence of arterial hypoxaemia in hepatic cirrhosis is a welldocumented fact. The physiopathogenic mechanisms are being widely studied. It is assumed that there are alterations on the pulmonary vascularity which determine small and numerous arterial-venous shunts. The presence of anatomic intrapulmonary shunts, although present and well documented, is low in quantity and they could hardly explain such low levels of arterial oxigenation in cirrhotic patients. It is a premise that alterations occur in the pulmonary dynamics and that the diffusion of gases may be altered. This paper focuses on the aspects related to the pulmonary function and to the arterial oxygenation levels, in patients diagnosed of hepatic cirrhosis, without serious pulmonary, cardiac or haematologic morbidity. They are later submitted to a pulmonary function evaluation through the measurement of the forced vital capacity, forced expiratory volume and residual volume as well as diffusion measurement of carbon monoxide. Finally, it evaluates the arterial oxygenation through arterial gasometry in resting condition and with oxygen to 100%. The analysis of the results obtained allowed us to observe the presence of normal pulmonary fluxes and volumes ( average quantities of: FVC = 104,6 %; FEV 1 = 101,7%; Residual Volume = 114,3% ), and diffusion was diminished ( average = 70,48% ) in relation to what was expected. The evaluation of the arterial gases came to an average PaO2 of 82,48 mmHg in resting condition and 518, 2 mmHg when oxygen is inspired at 100%. No correlations among the PaO2 ( in resting conditions and with oxygen ) and diffusion capacity were observed. In this study, the fluxes and pulmonary volumes were normal in relation to was expected; however, the diffusion of carbon monoxide presented itself diminished. This diminished diffusion corroborates the existing idea of the so-called diffusion-perfusion disturbance as one of the mechanisms involved in the physiopathogeny of the hepatic pulmonary syndrome, even without evidence of intrapulmonary morphological arterial-venous shunt.

Objetivo: Estudo transversal prospectivo para determinar as alterações ultraestruturais do miocárdio devido a hipoxemia crônica secundária à anemia decorrente da doença renal crônica em pacientes em programa dialítico. Material e métodos: Foram selecionados quatorze pacientes urêmicos, sendo doze pacientes anêmicos e dois não anêmicos em uso de eritropoietina humana recombinante. Dois pacientes não urêmicos serviram como controle. Todos os pacientes utilizaram com critério de exclusão obstrução coronariana ≥ 70% à cineangiocoronariografia. Realizaram-se biópsias de septo interventricular esquerdo do miocárdico que foram avaliadas por microscopia óptica e eletrônica de transmissão. Utilizou-se o método de Carnoy para contagem e medidas das ultraestruturas do miocárdio. Foram consideradas estatisticamente significativas as diferenças cujo valor de p fosse ≤ 0,05. Resultados: Nos 16 pacientes incluídos no estudo, a média dos hematócritos e hemoglobinas dos pacientes urêmicos e não urêmicos foram 29,3±5,4% e 46,5±0,7% e 9,5±1,9 g% e 15,5±0,35 g%, respectivamente (p< 0,05). Dos quatorze pacientes urêmicos, doze eram anêmicos e dois não anêmicos, a média dos hematócritos e hemoglobinas foram 27,7±3,7% e 39,0±4,2% e 9,0±1,3 g% e 12,8±1,7 g%, respectivamente (p<0,05). As demais variáveis: idade, sexo, fração de ejeção e outras, não diferiram entre os grupos estudados. O número de mitocôndrias foi significativamente maior quando comparou-se os grupos de pacientes urêmicos com os não urêmicos (p<0,05), o mesmo ocorrendo quando comparou-se os grupos de pacientes urêmicos anêmicos com os não anêmicos (p<0,05). Nas alterações na forma das mitocôndrias, houve diferença com significância estatística entre os grupos de pacientes urêmicos e não urêmicos (p<0,05), porém esta não ocorreu quando comparou-se os grupos de pacientes urêmicos anêmicos com os não anêmicos (p>0,05). Na análise das fibras miocárdicas observou-se alterações morfológicas das bandas Z e H comparando-se os pacientes urêmicos com os não urêmicos (p<0,05) e os pacientes urêmicos anêmicos com os não anêmicos (p<0,05). Encontrou-se uma correlação inversa e forte entre o número de mitocôndrias, com os níveis de hematócrito e hemoglobina (r=-0,70, p<0,001 e r=-0,69, p<0,001), respectivamente. Conclusões: Nesta amostra de pacientes com doença renal crônica em programa de terapia renal substitutiva e com diferentes níveis de hematócrito e hemoglobina, encontrou-se alterações ultra-estruturais, na forma e número das mitocôndrias e na morfologia das bandas Z e H das células miocárdicas, possivelmente como uma conseqüência adaptativa à hipoxemia crônica secundária a anemia decorrente da insuficiência renal crônica.