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Bei juveniler idiopathischer Arthritis konnte eine prämature Immunoseneszenz nachgewiesen werden. Ein Erklärungsmodell ist, dass die prämature Immunoseneszenz den primären Defekt darstellt, der das Immunsystem zum Versagen der Selbsttoleranz führt. Eine andere Deutungsmöglichkeit stellt die prämature Immunoseneszenz als Folge von chronischer Stimulation und Aktivierung des Immunsystems durch die Autoimmunerkrankung selbst dar. In dieser Arbeit wurden die Immunoseneszenz-Parameter (naive T-Zellen, RTE, IL-7-Level, TRECs, relative Telomerlänge, Ki-67-Expression) von JIA-Patienten - unterteilt in eine DMARD-Gruppe und eine TNFα-Inhibitor-Gruppe - mit denen von gesunden Vergleichsprobanden verglichen. Eine fortgeschrittenere Immunoseneszenz bei den Gesunden könnte möglicherweise durch vermehrte chronische Virusinfekte erklärt werden, die jedoch in dieser Arbeit nicht erfasst wurden. In der vorliegenden Arbeit konnte eine potenzielle Rekonstitutionsfähigkeit mit Verbesserung der Immunoseneszenz-Parameter bei DMARD-Therapie demonstriert werden. So trat ein höherer Anteil an naiven T-Zellen und an RTE auf, was vermuten lässt, dass der fortschreitende Verlust der Thymusfunktion bei Patienten mit Autoimmunerkrankung reversibel sein könnte. Bei Vergleich der TNFi-Patienten mit der DMARD-Gruppe konnte eine weiter fortgeschrittene Immunoseneszenz festgestellt werden. Dies könnte durch die Ansammlung von schwereren, DMARD-refraktären Patienten, aber auch durch die unterschiedliche, aber nicht-signifikante Altersverteilung bedingt sein. Bei längerer Einnahmedauer des TNFα-Inhibitors zeigte sich ein tendenziell stärkeres Auftreten von naiven T-Zellen und RTE, kombiniert mit geringeren Anteilen differenzierterer Subpopulationen. So scheinen TNFα-Inhibitoren die Fähigkeit zu besitzen, die prämature Immunoseneszenz positiv zu beeinflussen oder zumindest eine Verlangsamung des prämaturen Alterungsvorgangs zu bewirken. / In juvenile idiopathic arthritis, a premature immunosenescence was shown. One possible explanation is that premature immunosenescence causes the primary defect which leads to the break-down of self-tolerance. Another possibility is that premature immunosenescence is the consequence of chronical stimulation and immune activation through the disease itself. For this dissertation, parameters of premature immunosenescence (namely naive T-cells, RTE, IL-7, TREC, RTL, expression of Ki-67) were determined in JIA patients - divided into two distinct groups with and without TNF alpha inhibitor (“DMARD”, “TNFi”) - and compared to healthy controls. More advanced immunosenescence in healthy subjects might be due to increased occurrence of chronic viral infections, which were not examined here. In DMARD, potential reconstitution with improvement of aging parameters was demonstrated. Higher percentages of naive T-cells and RTE could lead to the hypothesis that the progressive loss of thymic function might be reversible in patients with autoimmune diseases. In TNFi, parameters indicated more advanced immunosenescence. This could be explained by more severe cases of JIA, refractory to conventional treatment, or slightly, not-significant differences in the age distribution. With longer intake of TNFi, increased percentages of naive T-cells and RTE with decrease of further differentiated subsets were shown. Hence, TNFα inhibitors seem to have the ability to influence the immune system positively or to lead at least to a deceleration of the premature aging process.

L’interface hôte/microbiote intestinal est un système d’interactions complexes dont le déséquilibre est associé au développement des maladies inflammatoires chroniques. Les traitements anti-TNFα sont très efficaces dans ces maladies, mais seulement chez certains patients. L’objectif de ce travail était de rechercher un lien entre composition du microbiote intestinal et réponse aux traitements anti-TNFα dans deux types de maladies inflammatoires chroniques, les spondyloarthrites et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Nous avons retrouvé des variations de la composition du microbiote intestinal après traitement par anti-TNFα chez des patients atteints de spondyloarthrite et avons identifié un nœud taxonomique prédictif de la réponse thérapeutique à trois mois. Ce nœud taxonomique, l’ordre des Burkholderiales, étant ainsi un biomarqueur potentiellement utilisable en pratique clinique, nous avons déposé une demande de brevet européen, qui est en cours d’instruction. Ce travail a été poursuivi par un nouveau protocole de recherche clinique incluant des patients atteints de spondyloarthrites mais aussi de maladies inflammatoires chroniques intestinales. Ce protocole est financé par le CHU de Bordeaux dans le cadre de l’Appel d’Offre Interne. Il permettra de valider les hypothèses de notre premier travail, en réalisant notamment des PCR quantitatives utilisant des amorces spécifiques de l’ordre des Burkholderiales. Nous avons de plus retrouvé in vitro pour la première fois à notre connaissance une modulation de la croissance bactérienne chez Bacteroides fragilis en réponse au TNFα humain. / The host/gut microbiota interface is a system of complex interactions whose imbalance is associated with the development of chronic inflammatory diseases. Anti-TNFα treatments are very effective in these diseases, but only in some patients. The purpose of this work was to find a link between the composition of the intestinal microbiota and clinical response to anti-TNFα treatments in two types of chronic inflammatory diseases, spondyloarthritis and inflammatory bowel disease. We found variations in the composition of the intestinal microbiota after treatment with anti-TNFα in patients with spondyloarthritis and identified a taxonomic node predictive of the therapeutic response at 3 months. This taxonomic node, the Burkholderiales order, being a biomarker potentially usable in clinical practice, we have filed a European patent application, which is currently under investigation. This work was continued by a new clinical research protocol including patients with spondyloarthritis but also with inflammatory bowel diseases. This protocol is funded by the Bordeaux University Hospital as part of the internal call for tenders. It will validate the hypotheses of our first work, notably by performing quantitative PCRs using specific primers targeting the order of Burkholderiales. In vitro, we have also found for the first time, to our knowledge, a modulation of bacterial growth in Bacteroides fragilis in response to human TNFα.

La maladie de Crohn (MC) a une incidence élevée dans la population pédiatrique en Amérique du Nord et cette incidence est en augmentation. L’évolution naturelle de la MC est mal comprise. L'évolution du délai à la rémission au fil des ans et les causes influençant le délai à la rémission sont très limitées dans la littérature. Peu de facteurs de risque sont identifiés dans la littérature pour prédire les rechutes de la maladie chez les enfants. Le premier objectif de cette étude était de décrire les variations du phénotype clinique, des caractéristiques endoscopiques, histologiques et de laboratoire de la MC pédiatrique au cours de la dernière décennie et de décrire les variations saisonnières de la présentation de la maladie au moment du diagnostic. Le deuxième objectif était de décrire le délai à la rémission chez les enfants atteints de MC ainsi que son évolution au cours de la dernière décennie et de déterminer les facteurs associés au délai à la rémission. Le troisième objectif de l’étude était de décrire le taux de rechutes chez les enfants atteints de la MC, son évolution au cours de la dernière décennie et de déterminer les facteurs de risque associés à la rechute de la maladie. Les patients éligibles étaient âgés de 4 à 18 ans et diagnostiqués entre 2009 et 2019. Toutes les caractéristiques cliniques, endoscopiques, histologiques et de laboratoire des patients, ainsi que leurs traitements, ont été recueillis à partir de leurs dossiers médicaux. Des analyses de survie et des modèles de régression linéaire ont été utilisés pour évaluer l'impact de ces facteurs sur le délai à la rémission et des analyses de survie et des modèles de régression de Cox ont été utilisés pour évaluer l'impact de ces facteurs sur le risque de rechute. 654 patients ont été inclus dans cette étude de cohorte rétrospective. Le nombre de nouveaux diagnostics annuels de MC a augmenté au fil des ans et les patients diagnostiqués entre 2015 et 2019 avaient un âge au diagnostic plus bas (OR 2.53, IC à 95% [1.29; 4.98]), plus de maladies périanales (OR: 2.30, IC à 95% [ 1.52; 3.48]), plus de granulomes (OR: 1.61, IC à 95% [1.17; 2.22]), mais moins d’éosinophiles (OR: 0.35, IC à 95% [0.25; 0.48]) et moins d’infiltrat lympho-plasmocytaire chronique (OR: 0.56, IC à 95% [0.36; 0.86]) comparé aux patients diagnostiqués entre 2009 et 2014. Il y avait moins de diagnostics de MC chez les enfants en hiver. Les patients diagnostiqués à l'automne avaient une activité de la maladie plus faible (score PCDAI), moins de retard de croissance et des maladies digestives moins diffuses. Les MC diagnostiquées au printemps et à l’été avaient des taux d'hémoglobine plus faibles et des taux de vitesse de sédimentation plus élevés associées à plus d’atteintes articulaires et plus d'érythème noueux. La localisation colique était significativement plus fréquente l’été et l’automne. Il n'y a pas eu de changement dans le délai à la rémission au cours de la dernière décennie. Le sexe féminin chez les adolescents (coefficient de regression bêta ajusté (aβ) = 31.8 jours, p=0.02), l'atteinte du tube digestif supérieur (aβ= 46.4 jours, p=0.04), la maladie périanale (aβ= 32.2 jours, p=0.04), les signes d'inflammation active sur les biopsies (aβ= 46.7 jours, p=0.01) et l’exposition aux 5-ASA oraux lors de la phase d'induction (aβ= 56.6 jours, p=0.002) étaient associés à un délai à la rémission plus long. À l’inverse, l'utilisation d'antibiotiques (aβ= -29.3 jours, p=0.04), l’augmentation des éosinophiles sur les biopsies (aβ= -29.6 jours, p=0.008) et l'utilisation de la nutrition entérale exclusive comme traitement d'induction avec les anti TNF-alpha (aβ= -36.8 jours, p=0.04) étaient associés à un délai à la rémission plus court. Il y a eu une diminution du taux de rechute au cours de la dernière décennie : 69.59% chez les patients diagnostiqués entre 2009 et 2014 et 47.76% chez les patients diagnostiqués entre 2015 et 2019 (p<0.0001). Le sexe féminin (hazard ratio ajusté (aHR) = 1.51, p=0.0009), les scores PCDAI (aHR= 1.02, p=0.04) et SES-CD élevés (aHR= 1.03, p=0.03) au diagnostic, l'atteinte du tube digestif supérieur (aHR= 1.59, p=0.0003), l’utilisation des 5-ASA oraux (aHR= 1.91, p=0.0003), l’usage d'agents immunomodulateurs par rapport aux biologiques (methotrexate aHR= 1.91, p=0.0006; thiopurines aHR= 2.06, p<0.0001), la présence de granulomes (aHR= 1.27, p=0.04) et l’augmentation des éosinophiles sur les biopsies (aHR= 1.34, p=0.02), des niveaux élevés de protéine C-réactive (aHR= 1.01, p<0.0001) et de calprotectine fécale (aHR=1.09, p<0.0001) pendant la rémission clinique et de faibles taux sériques d'infliximab en post-induction (aHR pour les niveau moyen d’infliximab inférieur à 7ug/mL = 2.48, p=0.005) étaient indépendamment associés à la rechute. Le phénotype de la maladie a changé au fil des ans et des tendances saisonnières dans la fréquence et la gravité des diagnostics existent, suggérant des hypothèses étiologiques telles que la carence en vitamine D en hiver, les colites bactériennes saisonnières, les processus de réactivation virale et les changements dans la composition du microbiote. Plusieurs résultats de l'étude sont originaux et ceux-ci ont apporté de nouvelles connaissances et certains pourraient être intégrés dans les lignes directrices de prise en charge de la MC pédiatrique afin d’améliorer la qualité de vie des patients, soit obtenir une rémission rapide et durable. / Crohn's disease (CD) has a high incidence in the pediatric population in North America. The etiology of CD remains unknown and the disease incidence has been increasing. The natural evolution of CD is misunderstood, especially in the pediatric population. The trends of time-to-remission over the years and the influencing factors are very limited in the literature. Few risk factors are identified in the literature to predict relapses of the disease in children. The first part of this study was to describe the trends in the clinical phenotype, endoscopic, histological, and laboratory characteristics of pediatric CD during the last decade and to describe the seasonal variation of disease presentation at diagnosis. The secondary part of this study was to describe the time to remission in children with CD as well as its evolution over the past decade and to determine factors associated with time to remission. The third part of the study was to describe the rate of relapses in children with CD, its evolution over the past decade and to determine risk factors associated with relapse of the disease. Eligible patients were aged from 4 to 18 years and diagnosed between 2009 and 2019. All clinical, endoscopic, histological, laboratory and treatment data were collected from their medical records. Survival analyses and linear regression models were used to assess the impact of those factors on time to remission. Likewise, survival analyses and Cox regression models were applied to assess the impact of those risk factors on relapse. A total of 654 patients were included in this retrospective cohort study. The number of new diagnoses per year increased over the decade. Patients diagnosed between 2015 and 2019 had a lower age at diagnosis (OR 2.53, 95% CI [1.29; 4.98]), more perianal diseases (OR: 2.30, 95% CI [1.52; 3.48]), more granulomas (OR: 1.61, 95% CI [1.17; 2.22]), but less eosinophils (OR: 0.35, 95% CI [0.25; 0.48]) and less chronic lympho-plasma cells infiltrate (OR: 0.56, 95% CI [0.36; 0.86]) on ileo-colonic biopsies compared to patients diagnosed in 2015-2019. There were fewer diagnoses of CD in children in winter. Patients diagnosed in fall had lower PCDAIs and less failure to thrive. CD diagnosed in spring and summer had lower hemoglobin levels and higher erythrocyte sedimentation rate levels. In addition, arthritis and erythema nodosum were more frequent in spring and summer. Colonic location was significantly more frequent in summer and fall. There was no change in the time to clinical remission over the past decade. Female sex in adolescents (adjusted bêta regression coefficient (aβ)= 31.8 days, p=0.02), upper digestive tract involvement (aβ= 46.4 days, p=0.04) perianal disease (aβ= 32.2 days, p=0.04), presence of active inflammation on biopsies (aβ= 46.7 days, p=0.01) and oral 5-ASA exposure (aβ= 56.6 days, p=0.002) were all associated with longer time to clinical remission. However, antibiotic exposure (aβ= -29.3 days, p=0.04), increased eosinophils on biopsies (aβ= -29.6 days, p=0.008) and combination of exclusive enteral nutrition and TNF-alpha inhibitors as induction therapy (aβ= -36.8 days, p=0.04) were associated with shorter time to clinical remission. There has been a decrease in the relapse rate over the past decade : 69.6% in patients diagnosed between 2009 and 2014 and 47.8% in patients diagnosed between 2015 and 2019 (p<0.0001). Female sex (adjusted hazard ratio (aHR) = 1.51, p=0.0009), high PCDAI (aHR= 1.02, p=0.04) and SES-CD (aHR= 1.03, p=0.03) scores at diagnosis, upper digestive tract involvement (aHR= 1.59, p=0.0003), exposure to oral 5-ASA (aHR= 1.91, p=0.0003), use of immunomodulatory agents compared to TNF-alpha inhibitors (methotrexate aHR= 1.91, p=0.0006; thiopurines aHR= 2.06, p<0.0001), presence of granulomas (aHR= 1.27, p=0.04) and increased eosinophils on biopsies (aHR= 1.34, p=0.02), high levels of C-reactive protein (aHR= 1.01, p<0.0001) and fecal calprotectin (aHR=1.09, p<0.0001) during clinical remission and low serum infliximab levels during maintenance (aHR for mean serum infliximab level under 7ug/mL = 2.48, p=0.005) were all significantly associated with relapse in patients. The disease phenotype has changed over the years and important trends in the frequency and severity of diagnoses exist according to the diagnosis period within a year, suggesting etiological hypotheses such as vitamin D deficiency in winter, seasonal bacterial and viral colitis and academic stress. Many of the results of the study are original and brought new knowledge while confirming certain statements which had not obtained consensus in recent studies of expert opinions and some could be incorporated into management guidelines of pediatric CD to short time to remission and avoid relapse in patients.