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Cancer is a serious family of disease that continues to cripple and claim those afflicted. For the last several decades, America has invested in a national program to alleviate cancer and cancer related suffering, ultimately seeking a cure. As part of this goal, the National Cancer Institute (NCI) has spent significant effort scouring the globe with the hope of finding naturally occurring compounds that can successfully combat cancer. Presently, this effort has uncovered many natural products with chemotherapeutic potential and many of the lead agents used in the fight against cancer are either natural products themselves or are compounds inspired by a natural product. This work describes one family of natural products uncovered by the NCI that is being explored for chemotherapeutic applications, namely the schweinfurthins. The schweinfurthins were isolated by the NCI; however the natural source, Macaranga schweinfurthii, did not provide these compounds in ample quantity to permit further study. The paucity of natural material indicated that a chemical synthesis of these compounds would be the most reliable method to provide meaningful amounts of schweinfurthins. The present work describes the chemical synthesis of four of the most potent schweinfurthins, describes the synthesis of numerous structural analogues, and details advances to the field of cascade cyclizations which makes their synthesis possible.

Les huiles essentielles sont des complexes naturels de molécules volatiles et odorantes, synthétisées par les plantes aromatiques. Elles possèdent des propriétés anti-infectieuses, antioxydantes, anticancéreuses.... Le présent travail a concerné l’étude des propriétés anti-oxydantes, anti-inflammatoires, anti-prolifératives et anti-migratoires des huiles essentielles de Cymbopogon giganteus Chiov., Cymbopogon citratus [DC] Stapf, Ocimum basilicum Linnæus, Ocimum americanum Linnæus, Hyptis spicigera Lamarck, Lippia multiflora Moldenk, Ageratum conyzoides Linnæus, Eucalyptus camaldulensis Dehnhardt et Zingiber officinale Roscoe du Burkina Faso sur des lignées cellulaires LNCaP et PC-3 du cancer de la prostate et SF-767 et SF-763 de glioblastome. Les huiles essentielles ont été extraites par hydrodistillation à l’aide d’un appareil type Clevenger adapté et analysées par GC/MS et GC/FID. L’activité antioxydante a été évaluée par les méthodes DPPH et ABTS, et l’activité anti-inflammatoire par l’inhibition de la lipoxygénase. L’activité antiproliférative a été réalisée par le test MTT sur des lignées cellulaires LNCaP et PC- 3 du cancer de la prostate et des SF-767 et SF-763 du glioblastome. L’action des huiles essentielles sur la résistance à l’anoikis par la méthode Soft agar, leur action sur la migration cellulaire par le test de Scratch et leur action sur le cycle cellulaire par l’analyse des protéines par Western Blot. Les constituants majoritaires sont principalement : α-terpineol (59,78%) pour O. basilicum ; 1, 8-cineol (31,22%) pour O. americanum ; β-caryophyllene (21%) et α-pinene (20,11%) pour H. spicigera ; p-cymene (25,27%) pour L. multiflora ; precocene (82,10%) pour A. conyzoides ; eucalyptol (59,55%) pour E. camaldulensis ; arcurcumene (16,67%) et camphène (12,70%) pour Z. officinale ; géranial ou citral A (48,18%) et néral ou Citral B (34,37%) pour C. citratus ; limonène (19,33%) et mentha-1(7),8-dien-2-ol cis (17,34%) pour C. giganteus. Toutes les huiles ont présenté une activité antioxydante et anti-inflammatoire. C. citratus a présenté la meilleure capacité à piéger les radicaux DPPH . (%I= 67,58%) et L. multiflora la plus forte capacité à réduire les radicaux ABTS + (1,02 μmolET/g). Z. officinale a présenté la meilleure inhibition de la lipoxygénase (100% d’inhibition à 8mg/ml et 50,9% à 0,4 mg/ml). Seules les huiles essentielles de C. giganteus, C. citratus, O. basilicum, Z. officinale, L. multiflora et A. conyzoides ont présenté des propriétés antiprolifératives. C. citratus a présenté la meilleure activité antiproliférative aussi bien sur les lignées cellulaires LNCaP (IC 50 = 6,36 μg/ml) et PC-3 (IC 50 = 32,1μg/ml) du cancer de la prostate que sur celles SF-767 (IC 50 = 45,13μg/ml) et SF-763 (IC 50 = 172,05μg/ml) du glioblastome. Statistiquement, l’activité du citral sur les cellules LNCaP du cancer de la prostate est égale à celle de C. citratus et correspond au tiers de celle présentée par le cisplatine, un anticancéreux de référence utilisé dans la chimiothérapie. C. citratus et le citral induisent l’anoikis et empêchent la migration cellulaire tout comme le cisplatine. C. citratus et le citral entraînent également la répression de Rb, l’activation de p21 et de P27 du cycle. Les résultats de ces travaux montrent que les huiles essentielles de certaines plantes médicinales aromatiques du Burkina Faso ont un potentiel anti-tumoral sur les lignées cellulaires LNCaP et PC-3 du cancer de la prostate, et les lignées cellulaires SF-767 et SF-763 de glioblastome. / Essential oils are natural complex of volatile and odorous molecules, synthesized by aromatic plants. They have anti-infective, antioxidant, anticancer properties... The present work concerned the chemical composition, antioxidant, anti-inflammatory and anticancer propertiesof essential oils of Cymbopogon giganteus Chiov., Cymbopogon citratus [DC] Stapf, Ocimum basilicum Linnæus, Ocimum americanum Linnæus, Hyptis spicigera Lamarck, Lippia multiflora Moldenk, Ageratum conyzoides Linnæus, Eucalyptus camaldulensis Dehnhardt and Zingiber officinale Roscoe of Burkina Faso. The essential oils were extracted by hydrodistillation using a Clevenger-type apparatus adapted and analyzed by GC/MS and GC/FID. The antioxidant activity was evaluated by DPPH and ABTS methods, and anti-inflammatory activity by inhibition of lipoxygenase. The antiproliferative activity was performed by the MTT assay on LNCaP and PC-3 cell lines of prostate cancer and SF-767 and SF-763 cell lines of glioblastoma. The action of essential oils on the resistance to anoikis through by soft agar method, their effect on cell migration by Scratch test and their action on the cell cycle by protein analysis by Western Blot. The major constituents are mainly: α-terpineol (59.78%) for O. basilicum ; 1, 8-cineol (31.22%) for O. americanum ; β-caryophyllene (21%) and α-pinene (20.11%) for H. spicigera ; p-cymene (25.27%) for L. multiflora ; precocene (82.10%) for A. conyzoides ; eucalyptol (59,55%) for E. camaldulensis ; arcurcumene (16.67%) and camphene (12.70%) for Z. officinale ; geranial or citral A (48.18%) and neral or citral B (34.37%) for C. citratus ; limonene (19.33%) and mentha-1 (7) ,8-dien-2-ol cis (17.34%) for C. giganteus. All oils were presented antioxidant and anti-inflammatory activity. C. citratus has presented the best ability to scavenge DPPH . radicals (% I = 67.58%) and L. multiflora strongest ability to reduce ABTS+ radicals (1.02 μmolET / g). Z. officinale has submitted the best lipoxygenase inhibition (100% inhibition at 8mg/ml and 50.9% at 0.4 mg / ml). Only essential oils of C. giganteus, C. citratus, O. basilicum, Z. officinale, L. multiflora and A. conyzoides showed antiproliferative properties. C. citratus has submitted the best antiproliferative activity on both cell lines LNCaP (IC 50 = 6.36 μg/ml) and PC-3 (IC 50 = 32.1μg/ml) of prostate cancer than those SF-767 (IC 50 = 45.13μg/ml) and SF-763 (IC 50 = 172.05μg/ml) of glioblastoma. Statistically, citral activity on LNCaP prostate cancer is equal to that of C. citratus and corespond third of that presented by cisplatin, a reference used in cancer chemotherapy. C. citratus and citral induce anoikis and prevent cell migration as cisplatin. C. citratus and citral also lead repression of Rb, activation of p21 and P27 of cycle. The results of this work show that essential oils of some aromatic medicinal plants from Burkina Faso have anti-tumor potential on LNCaP and PC-3 cell lines of prostate cancer, and the SF-767 and SF-763 glioblastoma cell lines.

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Thesis (M.Sc. (Biochemistry)) --University of Limpopo, 2011 / Dicerocaryum senecioides is a crawling herb that is found growing mostly in sandy areas of southern and south-eastern Africa and its small, hairy leaves have been used over the years as food, shampoo, and for treatment of various ailments. In this study, the dichloromethane (D2) fraction was prepared from a crude methanol extract of D. senecoides leaves, and its effect on the proliferation of RAW 264.7 murine macrophages was investigated. Treatment of the macrophages with the extract resulted in a dose- and time-dependent decrease in cell viability as determined by the MTT assay and real time cell analysis. Cytotoxicity of the D2 fraction on the macrophages was demonstrated to be due to apoptosis by staining the cells with DAPI nucleic acid stain. Anti-inflammatory activity of D2 fraction on RAW cells was determined by evaluating intracellular ROS production by the DCFH-DA fluorescent assay. Cells treated with the D2 fraction and stimulated with PMA were found to have a lower fluorescence intensity compared to untreated, stimulated cells; thus mimicking the response observed in the resting cells. The percentage fluorescence in untreated, stimulated cells doubled, while no significant change was observed in the D2-treated cells. The effect of the D2 fraction on iNOS activity was also assessed. The fraction reduced the NO synthesised by iNOS in cells treated with the D2 fraction and stimulated with LPS dose-dependently. The D2 fraction was further fractionated by semi-preparative HPLC; and thin layer chromatography was used to analyse phytocompounds of the 96 HPLC sub-fractions as well as to screen these sub-fractions for anti-oxidative activity. Sub-fractions 1-7 and 33-39 showed an intensely pronounced DPPH-scavenging compound and this scavenging ability was confirmed by a quantitative DPPH assay that provided parallel results. The reducing potential of the sub-fractions was assessed by evaluating their Fe3+-reducing ability through the FRAP assay. Sub-fractions 1-7 and 33-39 displayed remarkable reducing potential. Taken together with the DPPH-scavenging activity, these findings suggest that HPLC sub-fractions 1-7 and 33-39 possess a compound(s) with impressive antioxidant activity. These findings merit the D2 fraction as an extract that can be used to control chronic inflammation as it does not only inhibit free radical production, but also scavenges excessive ROS and has the ability to induce apoptosis in the macrophages responsible for dysregulated production of the free radicals. The extract also has commendable chemoprotective and chemotherapeutic potential as it demonstrated pro-apoptotic activity along with prevention of excess free-radical production. / National Research Foundation and the University of Limpopo Research Office

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Ce travail de recherche a pour objectifs d’évaluer les activités antibactériennes, antiprolifératives et antioxydantes des extraits de feuilles de Solanum incanum L., S. schimperianum Hochst, S. nigrum L., Physalis lagascae Roem. & Schult. et Withania somnifera (L) Dunal. Plus précisément, les activités antibactériennes, anti-prolifératives et antioxydantes ont été déterminées à partir des extraits méthanoliques et des fractions de glycoalcaloïdes stéroïdiens (SGAF) de chaque plante. La sensibilité des bactéries, à Gram positif et à Gram négatif, était variable en présence de chacun des extraits (valeurs des IC50 dans la gamme de 15 > 1000 μg / mL). L'extrait méthanolique de la feuille de S. schimperianum a montré une activité anti-proliférative intéressante contre les lignées cellulaires humaines testées avec des valeurs de CI50 variant de 2,69 à 19,83 μg / mL tandis que l'activité la plus élevée des fractions de feuilles (SGAF) de W. somnifera a montré des valeurs IC50 variant de 1,29 à 5,00 μg / mL. Les fractions SGAF de toutes les espèces ont montré une activité antiradicalaire plus élevée que leurs extraits méthanoliques. La fraction SGAF de S. schimperianum a montré l'activité antioxydante la plus forte avec une valeur CI50 3,5 ± 0,2 μg / mL pour le test DPPH et 3,5 ± 0,3 μg / mL pour le test ABTS. L'analyse GC-MS des extraits méthanoliques et des fractions SGAF des espèces étudiées a révélé la présence d'alcaloïdes stéroïdiens, de saponines stéroïdiennes, de stéroïdes et d'autres composés comme des terpènes, des phénols et des alcanes. Leur répartition variait selon les espèces et, ce qui peut fournir des éléments pour évaluer les relations chimiotaxonomiques préliminaires. Douze dérivés de l'acide hydroxycinnamique ont été identifiés dans l'extrait méthanolique de la feuille de S. schimperianum et le composé N-caffeoyl agmatine était majoritaire. La présence d'alcaloïdes stéroïdiques comme la solanopubamine et la solanocapsine, ainsi que des dérivés des alcaloïdes 3-amino stéroïdes a été notée. De plus, trois composés, quercétine, kaempférol glycosylé et le β-sitostérol, ont été isolés et identifiés / This study aimed at the evaluation of in vitro antibacterial, antiproliferative and antioxidant activities of methanolic leaf extracts and steroidal glycoalkaloids fractions (SGAFs) of Solanum incanum L., S. schimperianum Hochst, S. nigrum L., Physalis lagascae Roem. & Schult. and Withania somnifera (L) Dunal. The sensitivity of Gram-positive and Gram-negative bacteria to each extract was variable (IC50 values in the range of 15->1000 µg/mL). The methanolic extract of S. schimperianum leaf demonstrated interesting anti-proliferative activity against the human cell lines tested with IC50 values in the range of 2.69 to 19.83 µg/mL while the highest activity from the SGAFs was obtained from W. somnifera leaf with IC50 values in the range of 1.29 to 5.00 µg/mL. The SGAFs of all species demonstrated higher scavenging activity than their respective methanolic extracts. The SGAF of S. schimperianum displayed the strongest antioxidant activity in both assays with IC50 value 3.5 ± 0.2DPPH and 3.5 ±0.3ABTS µg/mL. GC-MS analysis of methanolic and SGAFs extracts of the studied species revealed the presence of steroidal alkaloids, steroidal saponins, steroids and other compounds like terpenes, phenols and alkanes. Their distribution varied among the species and thus they could provide evidence to assess preliminary chemotaxonomic relationships. Twelve known hydroxycinnamic acid amides were tentatively identified from the methanolic extract of S. schimperianum leaf and N-caffeoyl agmatine appeared with the highest intensity. Moreover, the presence of steroid alkaloids solanopubamine and solanocapsine as well as dehydroderivatives of the 3-amino steroid alkaloids was suggested. Furthermore, three compounds quercetin, kaempferol glycoside and β-sitosterol were isolated and identified. In silico investigation of these three compounds for their potency against cancer revealed that β-sitosterol was found to be the most selective compound against human pregnane X receptor (PXR) and gave the highest binding energy (-11.2 kcal/mol). These results suggested that Solanaceae plants endogenous to Sudan could be a potential source of bioactive agents

La synthèse et la vectorisation d’agents anticancéreux constituent des axes de recherche majeurs du LCSN. De nombreux composés naturels possèdent des propriétés anticancéreuses, mais ils sont abandonnés en raison de leur manque de sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses ou de leur faible biodisponibilité. Ainsi, un grand intérêt est actuellement porté sur le développement de médicaments spécifiquement vectorisés vers les cellules cancéreuses. Les vecteurs utilisés dans ce travail sont des dérivés de polyamines et des nano objets de type β-cyclodextrines / nanocristaux de cellulose (β-CD/CNCx). Les polyamines vont permettre un ciblage actif des cellules cancéreuses grâce au système de transport de polyamine (PTS) surexprimé dans ces cellules. Les nano objets vont cibler spécifiquement les tumeurs via un ciblage passif dû à l’effet EPR. Les principes actifs employés dans cette étude sont des flavonoïdes, et plus particulièrement des chalcones. En effet, les flavonoïdes, qui constituent une large famille de composés phénoliques naturels, sont connus pour leurs nombreux effets biologiques comme les activités antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-prolifératives.L’intérêt du LCSN à la fois pour les chalcones et les agents anticancéreux nous a conduits à concevoir de nouveaux composés antiprolifératifs vectorisés. Ce travail présente dans un premier temps la synthèse de chalcones et l’obtention de dérivés couplés aux différents vecteurs décrits précédemment (motifs polyaminés,β-CD/CNCx) ; un travail sur la synthèse d’une bis-chalcone via le couplage de Suzuki est également exposé.L’ensemble des molécules obtenues est caractérisé par des analyses RMN 1H, 13C et HRMS. Dans une seconde partie, nous présentons l’ensemble des évaluations biologiques des composés précédemment obtenus. Ces évaluations sont réalisées par un test de viabilité cellulaire (test MTT) sur quatre lignées cancéreuses : deux colorectales (HT-29 et HCT-116) et deux prostatiques (PC-3 et DU-145). / Synthesis and vectorization of anticancer agents are major research themes of LCSN. Many natural compoundspossess anti-cancer properties, but they are dropped because of their lack of selectivity to cancer cells or theirlow bioavailability. Thus, great interest is currently focused on the development of drugs specifically vectorizedto cancer cells. The vectors used in this work are polyamine derivatives and nano-objects type β-cyclodextrin /cellulose nanocrystals (β-CD/CNCx). Polyamines allow active targeting of cancer cells through the polyaminetransport system (PTS) overexpressed in these cells. Nano-objects specifically target tumors using a passivetargeting due to the EPR effect. Drugs used in this study are flavonoids, especially chalcones. Indeed,flavonoids, which constitute a large family of natural phenolic compounds, are known for their numerousbiological effects such as antioxidant, anti-inflammatory and anti-proliferative activities. The interest of LCSNfor both chalcones and anticancer agents led us to design new vectorized anti-proliferative compounds. Firstly,this work shows the synthesis of chalcones and their derivatives coupled to various above-described vectors(polyamines units, β-CD/CNCx); a work on the synthesis of a bis-chalcone through the Suzuki coupling reactionis also exposed. All molecules obtained are characterized by 1H NMR, 13C NMR and HRMS analysis. In thesecond part of this work, we present all biological evaluations of compounds previously obtained. Theseassessments are performed through a cell viability test (MTT test) on four cancer cell lines: two colorectal (HT-29 and HCT-116) and two prostate (PC-3 and DU-145) cell lines.

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