Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / L'acide L-5-méthyltétrahydrofolique (L-5-MTHF) est une forme réduite de l'acide folique qui est très susceptible à l'oxydation. Cette étude avait pour but de préserver le L-5-MTHF par l'ajout d'antioxydants naturels, couplé avec un traitement d'électroréduction. Il a été montré que l'ajout d'acide ascorbique (AA) et d'extraits enrichis en épigallocatéchine gallate (EGCGe) et en épigallocatéchine (EGCe) permettait la stabilité du L-5-MTHF pendant 12 h en présence d'air, par la méthode de voltampérométrie cyclique. Une hypothèse de réaction d'oxydation du L-5-MTHF a également été proposée. De plus, l'effet des catéchines serait dû à des interactions avec le L-5-MTHF par le biais de liaisons hydrogènes et la diminution du potentiel redox, permettant ainsi de limiter les réactions d'oxydation. De plus, l'utilisation d'un traitement d'électroréduction afin de diminuer davantage le potentiel redox d'un extrait d'EGCGe a permis de mettre en évidence la stabilité du L-5-MTHF pendant 32 jours à 4°C, avec ou sans l'ajout d'AA.

Le régime alimentaire joue un rôle dans le développement du cancer du sein, mais le mode d’action des facteurs nutritionnels sur le tissu mammaire est mal compris. Un des mécanismes potentiels est la création d’un stress oxydatif qui favoriserait le processus tumoral et l’inflammation. Par conséquent, la consommation d’antioxydants pourrait contribuer à réduire l’inflammation dans les tissus et à prévenir le cancer du sein. Cependant, peu d’études ont exploré la relation entre les apports en antioxydants et l’expression de marqueurs inflammatoires dans le tissu mammaire. Ce projet visait à évaluer la relation entre les apports en antioxydants et l’expression de 11 marqueurs inflammatoires dans le tissu mammaire normal de 160 femmes atteintes d’un cancer du sein. Les données alimentaires ont été obtenues par un questionnaire de fréquence alimentaire auto-administré mesurant les apports alimentaires et la prise de suppléments de l’année précédente. L’expression des marqueurs inflammatoires a été évaluée par immunohistochimie. La corrélation entre les apports en antioxydants et l’expression des marqueurs inflammatoires a été analysée par le coefficient de corrélation partiel de Spearman. Les analyses ont été effectuées pour l’ensemble de l’échantillon et pour les femmes pré-ménopausées et post-ménopausées prises séparément. Après la correction de Bonferroni, les apports élevés en bêta-tocophérol corrélaient avec une diminution de l’expression de l’IL-10 pour l’ensemble de l’échantillon (r=-0,26) et chez les femmes post-ménopausées (r=-0,39). Parmi toutes les femmes, les apports en zinc corrélaient négativement avec l’expression de l’IL-10 (r=-0,26) et parmi les femmes post-ménopausées, les apports en sélénium corrélaient négativement avec l’expression de la lactoferrine (r=-0,39). Aucune association significative n’a été observée chez les femmes pré-ménopausées. Nos résultats suggèrent que le bêta-tocophérol, le zinc et le sélénium pourraient agir sur le tissu mammaire par des mécanismes affectant l’expression de certains marqueurs inflammatoires et que ceci serait influencé par le statut ménopausique. / Diet plays an important role in the development of breast cancer, but the influence of dietary factors on the mammary tissue is poorly understood. One possible underlying mechanism is the generation of oxidative stress favoring inflammation and tumorigenic processes. Consequently, antioxidant consumption that fosters tissue inflammation reduction could prevent breast cancer risk. However, few studies have explored relationships between antioxidant intakes and inflammation marker expression in breast tissue. This project aimed to evaluate potential link between the intake of antioxidants that have been associated with breast cancer risk and the protein expression level of 11 inflammatory markers in normal breast tissue of 160 women diagnosed with breast cancer. Antioxidant intakes were collected using a self-administered semi-quantitative food frequency questionnaire designed to measure dietary patterns and supplement intake over the past year. Inflammation marker expression was assessed by immunohistochemistry. Correlations between antioxidant intakes and inflammatory marker expression were explored using the Spearman’s partial correlation coefficients (r) for all women, and then for premenopausal and postmenopausal women separately. After Bonferroni correction, negative correlations were observed between dietary beta-tocopherol and IL-10 expression in all women combined (r=-0.26) and among postmenopausal women (r=-0.39). For all women, negative correlation was found between total zinc intakes and IL-10 (r=-0.26). Among postmenopausal women, dietary selenium intake was negatively correlated with the expression of lactoferrin (r=-0.39). No associations were observed in premenopausal women. Our findings suggest that consumption of specific antioxidants, including beta-tocopherol, zinc and selenium, may act on the breast tissue through mechanisms affecting the expression of certain inflammation markers and that this would be influenced by the menopausal status.

En Amérique du Nord, les maladies chroniques sont en croissance exponentielle et constituent la première cause de décès, suivies de très loin par les accidents et les maladies infectieuses. La littérature s'entend pour affirmer que le stress oxydatif y joue un rôle majeur, ce stress résultant d'un apport insuffisant en antioxydants et/ou d'une exposition trop importante à des facteurs oxydants, deux réalités d'aujourd'hui. Mon projet consistait à vérifier l'impact sur les niveaux de stress oxydatif de sujets obèses d'une supplémentation en micronutriments dont les quantités se situent près des apports nutritionnels recommandés. Les résultats non significatifs obtenus s' ajoutent à de nombreux arguments pour revoir à la hausse les recommandations actuelles en antioxydants et autres micronutriments. Alors que plusieurs auteurs n'y voient aucun bienfait, d'autres sont d' avis que la supplémentation peut significativement diminuer le risque de développer une maladie chronique et critiquent les devis expérimentaux qui mènent à des résultats défavorables.

Des extraits naturels de certaines plantes, dont le Laurus Nobilis L, le Rosmarinus Officinalis, YOriganum Majorana, et les feuilles d'olivier Olea Europeae L, ont été étudiés afin d'améliorer la qualité des huiles végétales utilisées pour la cuisson. Il s'agit d'une manière servant à éviter l'addition d'antioxydants de synthèse en enrichissant l'huile à chauffer par des substances naturelles. Pour ce qui est des plantes aromatiques, l'activité antioxydante de leurs extraits ainsi que de leurs huiles essentielles ont été comparées avec le butylhydroxytoluène (BHT). L'extrait de feuilles d'olivier a été testé et comparé, à son tour, aux différentes substances. L'extraction des huiles essentielles des plantes aromatiques a été effectuée par hydrodistillation de la matière végétale lyophilisée. Leur composition a été déterminée par Chromatographie Gazeuse (GC) et par Chromatographie Gazeuse-Spectrophotométrie de Masse (GC)-(MS). Les extraits végétaux ont été obtenus par macération dans l'éthanol (95%). Leur contenu phénolique total a été estimé par la méthode de Folin-Ciocalteau. Différentes expériences de chauffage ont été réalisées pour tester l'effet antioxydant des extraits éthanoliques et aromatiques de plantes. En effet, des échantillons d'huile de Canola enrichis à 1% (p/p) d'extrait ont été chauffés dans un four, dans des flacons ouverts, à une température de 120 ° C durant cinq jours puis à une température plus élevée de 180 ° C. Leur composition en acides gras insaturés a été suivie respectivement chaque jour et chaque heure par analyse GC. Les extraits éthanoliques et les huiles essentielles ont présenté respectivement deux intervalles de rendement distants en pourcentage (p/p) : 6,6-13,8% et 0.6-1,1%. Les huiles essentielles des trois plantes aromatiques (Laurus Nobilis L., Rosmarinus Officinalis, d'Origanum Majorana) sont respectivement et particulièrement riches en 1,8-cinéole (23,2% et 45,2%) et en terpinén-4-ol (38,3%). Le taux des phénols totaux des extraits éthanoliques, en milligramme équivalent d'acide gallique (EAG) par gramme de matière sèche, était respectivement de 276 mg EAG g⁻¹, 228 mg EAG g⁻¹, 215 mg EAG g⁻¹ et finalement 203 mg EAG g⁻¹ de phénols totaux pour l'extrait éthanolique des feuilles d'olivier. L'analyse des résultats de l'oxydation de l'huile de Canola ainsi que l'interprétation de l'évolution du taux de l'acide linolénique (Cl8:3) et de l'acide linoléique (Cl8 :2) ont montré un effet antioxydant plus ou moins significatif des extraits de plantes éthanoliques par rapport au BHT. L'efficacité la plus élevée a été associée principalement à YOlea europea L. puis d'Origanum Majorana, suivi du Rosmarinus, officinalis et du Laurus Nobilis L. L'activité antioxydante la plus basse était associée au BHT dans la plupart des conditions utilisées. Les résultats suggèrent l'introduction de différents extraits de plantes dans la préparation d'aliments pour une meilleure préservation, aussi bien lors de l'entreposage ou lors du chauffage des aliments.

Les polyphénols naturels forment des complexes non-covalents dans lesquels le π-stacking et les liaisons hydrogène jouent un rôle clé dans la stabilisation. Les calculs DFT incluant la dispersion (DFT-D), la description des processus d'agrégation non-covalente de produits naturels devient fiable. Dans ce travail, les méthodes DFT-D sont appliquées à i) la compréhension de la biosynthèse stéréo- et régio-sélective des oligostilbenoïdes, ii) la prédiction de l'agrégation des antioxydants naturels au sein de la membrane bicouche lipidique, qui pourrait rationaliser la synergie de la vitamine E, la vitamine C et polyphénols dans leur action antioxydante, et iii) la modulation des propriétés optiques de dérivés de chalcones. / Natural polyphenols form non-covalent complexes in which π-stacking and H-bonding play a key stabilizing role. The dispersion-corrected DFT calculations have paved the way towards reliable description of aggregation processes of natural products. In this work, these methods are applied at i) understanding of stereo- and regio-selective oligostilbenoids biosynthesis; ii) predicting natural antioxidant aggregation within lipid bilayer membrane, which may allow rationalizing the synergism of vitamin E, vitamin C and polyphenols in their antioxidant action; and iii) modulating optical properties of chalcone derivatives.

Dans l’industrie automobile, la tâche de dimensionnement des faisceauxélectriques consiste à définir au plus juste la section du conducteur métallique, ce qui augmente l’échauffement du câble par effet Joule. Or, les polymères sont les matériaux d’isolation les plus utilisés malgré leur grande sensibilité au vieillissement thermique. C’est pourquoi leur durabilité en environnement automobile doit être déterminée pour pouvoir ensuite être prise en compte lors du dimensionnement des faisceaux électriques. Dans ce but, nous avons analysé le vieillissement thermique de deux gaines d’isolation en PVC et PELX dans l’air aux températures des essais de qualification (typiquement entre 100°C et 200°C). Dans le cas du PVC, le principal mécanisme de vieillissement est la perte physique du plastifiant. La fragilisation du matériau intervient orsque la concentration de la phase de plastifiant non-dissoute, qui est ispersée sous forme de nodules dans la matrice PVC faiblement plastifiée, atteint une valeur critique de l’ordre de 0,2 mol.L-1. En revanche, dans le cas du PELX, l’oxydation conduit à la fragilisation du matériau au terme de la période d’induction, c’est-à-dire dès que la totalité des antioxydants a été consommée. Pour chaque gaine d’isolation, un modèle cinétique a été dérivé des mécanismes de vieillissement et un critère de fin de vie structural a été établi. Ce modèle donne accès au potentiel de vie restant et à la durée de vie des câbles électriques en conditions de service. / In the automotive industry, the issue of electrical harness dimensioning consists in an optimal definition of the cross-section of metallic conductors, which increases the wire heating due to Joule effect. However, polymers are the most used materials for insulation despite their high sensitivity to thermal ageing. That is the reason why their durability must be determined in automotive environment to be then taken into account during the dimensioning of electrical harness. For this purpose, we analyzed the thermal aging of two insulation sheaths made of PVC and XLPE in air at temperatures of qualification tests (typically between 100°C and 200°C). For PVC, the main ageing mechanism is the physical loss of plasticizer. The material embrittlement occurs when the concentration of the non-dissolved plasticizer phase, which is dispersed as nodules in the weakly plasticized PVC matrix, reaches a critical value of about 0,2 mol.L-1. In contrast, for XLPE, oxidation leads to material embrittlement at the end of the induction period, i.e. when the totality of antioxidants has been consumed. For each insulation sheath, a kinetic model was derived from the ageing mechanisms and a structural end-of-life criterion was established. This model gives access to the remaining life potential and lifetime of electrical cables in service conditions.

Le mécanisme d‘interaction d‘un composé xénobiotique avec la membrane est un des facteurs clés qui influence son mécanisme d‘action biologique et donc son action thérapeutique pour un principe actif. Une analyse précise des interactions intermoléculaires à l‘échelle atomique peut être obtenue par dynamique moléculaire, une méthode qui apparait plus que jamais comme une alternative élégante aux techniques expérimentales. Les simulations de dynamique moléculaire permettent d‘évaluer ces interactions avec une résolution temporelle et spatiale difficiles à atteindre avec les méthodes expérimentales. Ces informations constituent une pierre angulaire de la compréhension des mécanismes d‘action des xénobiotiques . Les résultats obtenus corrèlent généralement bien avec les données expérimentales. Dans ce travail théorique, nous avons utilisé des dynamiques moléculaires non -biaisées et biaisées (z-Contraint). Nous avons étudié les modes d‘insertion (positionnement et orientation), les coefficients de partition, et la capacité de différents xénobiotiques à traverser la bicouche lipidique (perméation passive). Plusieurs composés de différentes familles thérapeutiques ont été étudiés (antiviraux, immunosuppresseurs et antioxydants), tous étant utilisés en transplantation d‘organes ; les antioxydants sont étudiés en tant que protecteurs d‘organe contre les phénomènes d‘ischémie -reperfusion. Pour la perméation passive, les profils d‘ énergies, les coefficients de diffusion locaux et la résistance à la traversée ont été calculés pour finalement obtenir des coefficients globaux de perméabilité. Nous avons montré que ces techniques de calcul donnent une description qualitative du processus d‘insertion/perméation, montrant notamment le rôle de différentes propriétés physiques (ex., polarité, charge). Des résultats remarquables ont été obtenus pour les larges molécules. Malgré la taille, ces mol cules peuvent s‘ insérer dans la bicouche lipidique relativement facilement (faibles barrières énergétiques). Par contre, leur diffusion dans les différentes régions de la membrane peut augmenter d‘une manière signifiante. Ce travail donne une confiance accrue dans les méthodes de dynamique moléculaire pour devenir prédictive dans les années avenirs, et aide de façon concrète les pharmacologues dans la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques. / The mechanism of interaction between drugs or any xenobiotic and membrane is one of thekey factors that affect its biological of action, and so its therapeutic activity. A thoroughrationalization of the relationship between the intrinsic properties of the xenobiotics and theirmechanism of interaction with membranes can now be assessed with atomistic details.Molecular dynamics (MD) is a powerful research tool to study xenobiotics-membraneinteractions, which can access time and space scales that are not simultaneously accessibleby experimental methods. Semi-quantitative molecular and thermodynamic descriptions ofthese interactions can be provided using in silico model of lipid bilayers, often in agreementwith experimental measurements.The main goal of our investigation consisted to get in depth insight into the mechanisms ofinteraction/partitioning/insertion/crossing with/in/into/through membrane and drug deliveryusing MD. In this thesis, we have focused on both drugs used in renal transplantation (e.g.,antivirals, immunosuppressants) and antioxidants, which can also be used to protect organsalong the transplantation processes. We have provided a series of clues showing that MDsimulations can tackle the delicate process of drug passive permeation.Both, unbiased and biased MD (z-constraint) simulations have been used to elucidate thexenobiotics-membrane interactions (i.e., positioning and orientation) and to evaluate crossingenergies, diffusion coefficients, and permeability coefficients. These findings led us to drawqualitative structure-permeability relationships (SPR). We have carefully analyzed how thechemical and physical properties of xenobiotics affect the mechanism of interactions andthus permeability. The robustness of these MD-based methodologies has been determinedto qualitatively predict these pharmacological parameters. Hydrophobic compounds showeda favorable partitioning into the lipid bilayer and relatively low Gibbs energy of crossing thecenter of membrane (ΔGcross). Hydrophilic or charged compounds showed partitioning closeto membrane surface, in interaction with the polar head groups and water molecules; this hasbeen shown to dramatically increase ΔGcross. Amphiphilic compounds are intermediatecompounds in terms of membrane insertion/positioning/crossing. It clearly appears that theyshould be analyzed case by case, an analysis for which MD simulations could be particularlysupportive. Also the influence of size at predicting permeation has been studied (i.e.,relatively large drugs were tested). The molecular size has shown no significant influence onΔGcross whereas diffusion coefficients were significantly affected, depending on themembrane regions.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Microwave hydrodiffusion and gravity (MHG) technique is an attempt towards development of green extraction, as this environment friendly technique has completely eliminated the use of organic solvents. After describing the effectiveness of microwave radiations in extraction field in the first part of this manuscript, we have optimized this noval extraction method to get antioxidants rich extract. Along with studying the temperature distributions in different parts of plant material under the effect of microwave irradiations, we have analyzed the influence of microwaves in enhancing the antioxidant activity of extracts by using different tests. We have got the promising results concerning about the antioxidant rich extracts of different onion varieties and sea buckthorn in generalization step against the conventional solvent extracts. The application of vacuum system in this extraction system helped in restraining the limitations like dry extract yield and flavonol contents. Incomparison to traditional and recent extraction systems, the MHG extracts doesn’t require any filtration and purification steps as it works in absence of any solvent and water and are highly recommended for direct application in industrial products / L'hydrodiffusion générée par micro-ondes est une nouvelle technique d'extraction mise au point au sein de l'Université d'Avignon et des Pays de Vaucluse. Ce procédé est une combinaison entre une technique traditionnelle et une technologie innovante. En effet, le chauffage par micro-ondes a permis d'initier et de générer le transfert de matière et de chaleur de l"intérieur des matrices végétales (oignons) vers l'extérieur et de réduire de façon considérable les temps d'extraction des antioxydants sans aucune intervention de solvant. A titre de comparaison, les polyphénols de différentes variétés d'oignons ont été extraits par l'hydrodiffusion générée par micro-ondes et par la technique conventionnelle, l'extraction par solvant. Les rendements obtenus par micro-ondes sont presque identiques à ceux obtenus à l'aide d’un solvant alors que les temps d'extraction sont réduits. La capacité antioxydante des extraits micro-ondes est supérieure à celle obtenue par technique conventionelle. Ce qui présage des potentialités d'application dans le domaine agroalimentaire en particulier pour la valorisation des co-produits. Une étude cinétique de l'extraction, ainsi qu'une observation au microscope optique(cytologie) des matrices traitées soumises aux micro-ondes et au solvant ont mis en évidence la spécificité de l'extraction sans solvant assistée par micro-ondes au niveau des mécanismes de libération et d'extraction des molécules antioxydantes au sein du végétal. L'effet des micro-ondes a pour conséquence une libération plus rapide des principes actifs contenue dans la plante grâce à l'ouverture quasi instantanée des glandes et l'explosion des cellules. L'explication de la différence de composition chimique entre les procédés d'extraction par solvant et par micro-ondes pourrait être basée principalement sur des phénomènes de solubilité, de polarisation diélectrique ainsi qu'un transfert de matière et de chaleur inversé