A terapia anti-retroviral altamente potente (HAART), determinou uma melhora significativa do prognóstico dos pacientes vivendo com HIV/aids. Contudo, a presença de toxicidades agudas e crônicas, incluindo risco aumentado de doenças cardiovasculares, acarretou novas implicações para a qualidade e expectativa de vida destes pacientes. O objetivo deste estudo foi determinar o risco cardiovascular de pacientes HIV/aids tratados e nãotratados com esquema HAART. De 02/2008 a 07/2009 foram incluídos 118 indivíduos entre 18 e 70 anos, procedentes do Instituto de Infectologia Emílio Ribas e do Hospital Universitário da USP, além de voluntários saudáveis. Os indivíduos foram distribuídos em 4 grupos: (1) pacientes com infecção pelo HIV em uso de HAART; (2) pacientes com infecção pelo HIV sem tratamento (naïve); (3) pacientes diabéticos não insulino-dependentes (DM); (4) controle. Foram avaliados em todos os participantes: parâmetros bioquímicos, teste de tolerância oral à glicose, PCR ultra-sensível, microalbuminúria, sorologias para hepatite B e hepatite C, ECG, EMI, VOP, escore de risco de Framingham (ERF) e presença de síndrome metabólica (SM). Os pacientes DM tinham idade mais avançada (51,7 ± 9,7 anos) e 75, 8% eram do sexo feminino. Os dados foram ajustados para a idade (média ± erro-padrão). A relação cintura-quadril foi maior no grupo HAART que no controle (0,94 ± 0,01 vs. 0,88 ± 0,01, p< 0,0001); a pressão arterial sistólica média aferida no dia da visita foi maior no grupo HAART comparado ao grupo naive e controle (124,7 ± 2,3 vs. 118,1 ± 2,4 vs. 119,8 ± 2,2 mmHg, respectivamente; p= 0,001 e p= 0,005), e a pressão arterial diastólica média foi maior no grupo HAART que no naive (78,2 ± 1,8 vs. 75,9 ± 1,9 mmHg, respectivamente; p= 0,03); os níveis séricos de triglicérides estavam mais elevados no grupo HAART comparado aos grupos naive e controle (233,7 ± 193,4 vs. 137,3 ± 108,6 vs. 147,2 ± 87,3 mg/dL, respectivamente; p= 0,03 e p=0,04); microalbuminúria foi maior no grupo HAART que nos grupos naive e DM (86,2 ± 27,3 vs. 49,8 ± 30,5 vs. 30,8 ± 30,6 mg/dL, respectivamente; p= 0,01 e p= 0,009). A EMI da carótida direita foi maior no grupo naive comparado aos grupos HAART e controle (0,55 ± 0,02 vs. 0,52 ± 0,02 vs. 0,52 ± 0,02 mm, respectivamente; p< 0,0001), enquanto a EMI da carótida esquerda foi maior no grupo HAART comparado aos grupos naive e DM (0,64 ± 0,04 vs. 0,53 ± 0,04 vs. 0,52 ± 0,04, respectivamente; p< 0,0001). Houve diferença significativa em relação à VOP entre os grupos HAART e controle (9,7 ± 1,8 vs 8,7 ± 0,03 m/seg, p = 0,03). SM foi mais freqüente no grupo HAART que nos grupos naive e controle (41,4% vs. 25,0% vs. 28,1%, p= 0,0001). O ERF evidenciou risco alto em 27,6% dos pacientes do grupo HAART, o que foi significativo em relação aos grupos naive e controle (p=0,003). O nadir de CD4 foi menor nos pacientes do grupo HAART comparado ao grupo naive (208 ± 191 vs. 449 ± 176 células/L, p< 0,0001). A carga viral atual foi maior no grupo naive que no grupo HAART (13.633 ± 25.314 vs. 76 ± 61 cópias/ml, p= 0,005). Este estudo demonstra que pacientes com infecção pelo HIV em uso de HAART apresentam maior risco cardiovascular em relação aos pacientes não-tratados, evidenciado pela presença de maior freqüência de SM, maior ERF, maior rigidez arterial e presença de aterosclerose prematura mensurada pelo EMI da carótida esquerda. Isto ocorreu mesmo na ausência de viremia detectável, o que significa que devemos ter atenção para o risco de aterosclerose subclinica no seguimento de pacientes HIV/aids sob adequado tratamento antiretroviral, inclusive com eficaz controle imunológico e virológico. / The highly active antiretroviral therapy (HAART), led to a significant improvement in the prognosis of patients living with HIV/AIDS. However, the presence of acute and chronic toxicities, including increased risk of cardiovascular disease, yielded further implications for the quality and life expectancy of these patients. The aim of this study was to determine the cardiovascular risk of HIV/AIDS patients treated and untreated with HAART. From february/2008 to july/2009 we enrolled 118 subjects between 18 and 70 years, attending at the Institute of Infectious Diseases Emilio Ribas and the University Hospital from USP, as well as healthy volunteers. The subjects were divided into 4 groups: (1) patients with HIV-infection on HAART; (2) patients with untreated HIV-infection (ART-naive); (3) diabetic patients not insulin-dependent (DM); (4) controls. Were evaluated in all participants: biochemical parameters, oral glucose tolerance test, high-sensitivity Creactive protein, microalbuminuria, serologies for hepatitis B and hepatitis C, ECG, carotid IMT, PWV, Framingham risk score (FRE) and the presence of metabolic syndrome (MS). The DM patients were older (51.7 ± 9.7 years) and 75.8% were female. The data were adjusted for age (mean ± standard error). The waist-to-hip ratio was higher in the HAART-treated patients than in the controls (0.94 ± 0.01 vs. 0.88 ± 0.01, p< 0.0001), the mean systolic blood pressure measured on the day of the visit was higher in the HAARTtreated patients compared to the ART-naive and controls (124.7 ± 2.3 vs. 118.1 ± 2.4 vs. 119.8 ± 2.2 mmHg, respectively, p= 0.001 and p= 0.005), and the mean diastolic blood pressure was higher in the HAART-treated patients than in the ART-naive (78.2 ± 1.8 vs. 75.9 ± 1.9 mmHg, respectively, p= 0.03); serum triglycerides were higher in the HAART-treated patients compared to the ART-naive subjects and controls (233.7 ± 193.4 vs. 137.3 ± 108.6 vs. 147.2 ± 87.3 mg/dL, respectively, p= 0.03 and p= 0.04); microalbuminuria was higher in the HAART-treated patients than in the ARTnaive and DM (86.2 ± 27.3 vs. 49.8 ± 30.5 vs. 30.8 ± 30.6 mg/dL, respectively, p=0.01 and p=0.009). The right carotid IMT was increased in the ART-naive compared to HAART-treated patients and controls (0.55 ± 0.02 vs. 0.52 ± 0.02 vs. 0.52 ± 0.02 mm, respectively, p< 0.0001), while the left carotid IMT was increased in the HAART-treated patients compared to the ART-naive and DM (0.64 ± 0.04 vs. 0.53 ± 0.04 vs. 0.52 ± 0.04, respectively, p< 0.0001). There was significant difference in PWV between the HAART-treated patients and controls (9.7 ± 1.8 vs. 8.7 ± 0.03 m/s, p= 0.03). MS was more prevalent in the HAART-treated patients than in the ART-naive and controls (41.4% vs. 25.0% vs. 28.1%, p= 0.0001). The FRE showed high risk in 27.6% of HAART-treated patients, which was significant compared to ART-naive and controls (p= 0.003). The nadir CD4 count was lower in HAART-treated patients compared to the ART-naive (208 ± 191 vs. 449 ± 176 cells/L, p<0.0001). Current viral load was higher in the ART-naive than in the HAART-treated patients (13,633 ± 25,314 vs. 76 ± 61 copies/ml, p= 0.005). This study shows that patients with HIV infection receiving HAART have a higher cardiovascular risk compared to untreated patients, as evidenced by the presence of a higher frequency of MS, higher ERF, increased arterial stiffness and the presence of early atherosclerosis measured by left carotid IMT. These abnormalities occurred even in the absence of detectable viremia, which means that physicians must pay attention to the risk of subclinical atherosclerosis as a result of HIV-infected patients under appropriate antiretroviral treatment, including effective virological and immunological control.

A terapia anti-retroviral altamente potente (HAART), determinou uma melhora significativa do prognóstico dos pacientes vivendo com HIV/aids. Contudo, a presença de toxicidades agudas e crônicas, incluindo risco aumentado de doenças cardiovasculares, acarretou novas implicações para a qualidade e expectativa de vida destes pacientes. O objetivo deste estudo foi determinar o risco cardiovascular de pacientes HIV/aids tratados e nãotratados com esquema HAART. De 02/2008 a 07/2009 foram incluídos 118 indivíduos entre 18 e 70 anos, procedentes do Instituto de Infectologia Emílio Ribas e do Hospital Universitário da USP, além de voluntários saudáveis. Os indivíduos foram distribuídos em 4 grupos: (1) pacientes com infecção pelo HIV em uso de HAART; (2) pacientes com infecção pelo HIV sem tratamento (naïve); (3) pacientes diabéticos não insulino-dependentes (DM); (4) controle. Foram avaliados em todos os participantes: parâmetros bioquímicos, teste de tolerância oral à glicose, PCR ultra-sensível, microalbuminúria, sorologias para hepatite B e hepatite C, ECG, EMI, VOP, escore de risco de Framingham (ERF) e presença de síndrome metabólica (SM). Os pacientes DM tinham idade mais avançada (51,7 ± 9,7 anos) e 75, 8% eram do sexo feminino. Os dados foram ajustados para a idade (média ± erro-padrão). A relação cintura-quadril foi maior no grupo HAART que no controle (0,94 ± 0,01 vs. 0,88 ± 0,01, p< 0,0001); a pressão arterial sistólica média aferida no dia da visita foi maior no grupo HAART comparado ao grupo naive e controle (124,7 ± 2,3 vs. 118,1 ± 2,4 vs. 119,8 ± 2,2 mmHg, respectivamente; p= 0,001 e p= 0,005), e a pressão arterial diastólica média foi maior no grupo HAART que no naive (78,2 ± 1,8 vs. 75,9 ± 1,9 mmHg, respectivamente; p= 0,03); os níveis séricos de triglicérides estavam mais elevados no grupo HAART comparado aos grupos naive e controle (233,7 ± 193,4 vs. 137,3 ± 108,6 vs. 147,2 ± 87,3 mg/dL, respectivamente; p= 0,03 e p=0,04); microalbuminúria foi maior no grupo HAART que nos grupos naive e DM (86,2 ± 27,3 vs. 49,8 ± 30,5 vs. 30,8 ± 30,6 mg/dL, respectivamente; p= 0,01 e p= 0,009). A EMI da carótida direita foi maior no grupo naive comparado aos grupos HAART e controle (0,55 ± 0,02 vs. 0,52 ± 0,02 vs. 0,52 ± 0,02 mm, respectivamente; p< 0,0001), enquanto a EMI da carótida esquerda foi maior no grupo HAART comparado aos grupos naive e DM (0,64 ± 0,04 vs. 0,53 ± 0,04 vs. 0,52 ± 0,04, respectivamente; p< 0,0001). Houve diferença significativa em relação à VOP entre os grupos HAART e controle (9,7 ± 1,8 vs 8,7 ± 0,03 m/seg, p = 0,03). SM foi mais freqüente no grupo HAART que nos grupos naive e controle (41,4% vs. 25,0% vs. 28,1%, p= 0,0001). O ERF evidenciou risco alto em 27,6% dos pacientes do grupo HAART, o que foi significativo em relação aos grupos naive e controle (p=0,003). O nadir de CD4 foi menor nos pacientes do grupo HAART comparado ao grupo naive (208 ± 191 vs. 449 ± 176 células/L, p< 0,0001). A carga viral atual foi maior no grupo naive que no grupo HAART (13.633 ± 25.314 vs. 76 ± 61 cópias/ml, p= 0,005). Este estudo demonstra que pacientes com infecção pelo HIV em uso de HAART apresentam maior risco cardiovascular em relação aos pacientes não-tratados, evidenciado pela presença de maior freqüência de SM, maior ERF, maior rigidez arterial e presença de aterosclerose prematura mensurada pelo EMI da carótida esquerda. Isto ocorreu mesmo na ausência de viremia detectável, o que significa que devemos ter atenção para o risco de aterosclerose subclinica no seguimento de pacientes HIV/aids sob adequado tratamento antiretroviral, inclusive com eficaz controle imunológico e virológico. / The highly active antiretroviral therapy (HAART), led to a significant improvement in the prognosis of patients living with HIV/AIDS. However, the presence of acute and chronic toxicities, including increased risk of cardiovascular disease, yielded further implications for the quality and life expectancy of these patients. The aim of this study was to determine the cardiovascular risk of HIV/AIDS patients treated and untreated with HAART. From february/2008 to july/2009 we enrolled 118 subjects between 18 and 70 years, attending at the Institute of Infectious Diseases Emilio Ribas and the University Hospital from USP, as well as healthy volunteers. The subjects were divided into 4 groups: (1) patients with HIV-infection on HAART; (2) patients with untreated HIV-infection (ART-naive); (3) diabetic patients not insulin-dependent (DM); (4) controls. Were evaluated in all participants: biochemical parameters, oral glucose tolerance test, high-sensitivity Creactive protein, microalbuminuria, serologies for hepatitis B and hepatitis C, ECG, carotid IMT, PWV, Framingham risk score (FRE) and the presence of metabolic syndrome (MS). The DM patients were older (51.7 ± 9.7 years) and 75.8% were female. The data were adjusted for age (mean ± standard error). The waist-to-hip ratio was higher in the HAART-treated patients than in the controls (0.94 ± 0.01 vs. 0.88 ± 0.01, p< 0.0001), the mean systolic blood pressure measured on the day of the visit was higher in the HAARTtreated patients compared to the ART-naive and controls (124.7 ± 2.3 vs. 118.1 ± 2.4 vs. 119.8 ± 2.2 mmHg, respectively, p= 0.001 and p= 0.005), and the mean diastolic blood pressure was higher in the HAART-treated patients than in the ART-naive (78.2 ± 1.8 vs. 75.9 ± 1.9 mmHg, respectively, p= 0.03); serum triglycerides were higher in the HAART-treated patients compared to the ART-naive subjects and controls (233.7 ± 193.4 vs. 137.3 ± 108.6 vs. 147.2 ± 87.3 mg/dL, respectively, p= 0.03 and p= 0.04); microalbuminuria was higher in the HAART-treated patients than in the ARTnaive and DM (86.2 ± 27.3 vs. 49.8 ± 30.5 vs. 30.8 ± 30.6 mg/dL, respectively, p=0.01 and p=0.009). The right carotid IMT was increased in the ART-naive compared to HAART-treated patients and controls (0.55 ± 0.02 vs. 0.52 ± 0.02 vs. 0.52 ± 0.02 mm, respectively, p< 0.0001), while the left carotid IMT was increased in the HAART-treated patients compared to the ART-naive and DM (0.64 ± 0.04 vs. 0.53 ± 0.04 vs. 0.52 ± 0.04, respectively, p< 0.0001). There was significant difference in PWV between the HAART-treated patients and controls (9.7 ± 1.8 vs. 8.7 ± 0.03 m/s, p= 0.03). MS was more prevalent in the HAART-treated patients than in the ART-naive and controls (41.4% vs. 25.0% vs. 28.1%, p= 0.0001). The FRE showed high risk in 27.6% of HAART-treated patients, which was significant compared to ART-naive and controls (p= 0.003). The nadir CD4 count was lower in HAART-treated patients compared to the ART-naive (208 ± 191 vs. 449 ± 176 cells/L, p<0.0001). Current viral load was higher in the ART-naive than in the HAART-treated patients (13,633 ± 25,314 vs. 76 ± 61 copies/ml, p= 0.005). This study shows that patients with HIV infection receiving HAART have a higher cardiovascular risk compared to untreated patients, as evidenced by the presence of a higher frequency of MS, higher ERF, increased arterial stiffness and the presence of early atherosclerosis measured by left carotid IMT. These abnormalities occurred even in the absence of detectable viremia, which means that physicians must pay attention to the risk of subclinical atherosclerosis as a result of HIV-infected patients under appropriate antiretroviral treatment, including effective virological and immunological control.

Introdução: A nefrotoxicidade dos antiretrovirais constituem atualmente fator importante na morbidade e mortalidade de pacientes com HIV. O tenofovir DF (TDF) se enquadra em um dos antiretrovirais mais lesivos ao rim. Conhecer seu mecanismo de nefrotoxicidade e estudar medidas protetoras podem melhorar seu uso clínico. Material e Métodos: Ratos foram tratados durante 30 dias com uma de duas doses de TDF (50 ou 300mg/Kg de dieta), sendo que um grupo teve adicionado em sua dieta maleato de rosiglitazona (RSG) na dose de 92mg/Kg de dieta nos últimos 15 dias. Após esse período, os ratos foram colocados em gaiola metabólica e sacrificados. Foram estudados parâmetros bioquímicos, fluxo sanguíneo renal e os rins extraídos para expressão semiquantitativa dos transportadores epiteliais tubulares. Resultados: Os animais que receberam TDF em dose alta apresentaram insuficiência renal severa acompanhada de redução da expressão da oxido-nítrico sintase endotelial e vasoconstricção renal intensa. Todos esses parâmetros foram parcialmente revertidos pela administração de RSG. Baixas doses de TDF não causou alteração significativa do ritmo de filtração glomerular, porém induziu fosfatúria, acidose tubular proximal, poliúria e redução da capacidade de concentração urinária. Essas alterações foram associadas a redução da expressão de alguns transportadores epiteliais (cotransportador sódio-fosforo, contratransportador sódio-hidrogênio tipo 3 e aquaporina tipo 2). Não foi caracterizado síndrome de Fanconi, pois não houve proteinúria ou glicosúria. O tratamento com RSG reverteu todos os parâmetros de nefrotoxicidade estudados, normalizando as alterações bioquímicas urinárias e a expressão dos transportadores de membrana. Conclusões: Os achados desses experimentos tem potencial aplicação clínica em pacientes com nefrotoxicidade induzida pelo TDF, especialmente naqueles com hipofosfatemia e/ou redução do ritmo de filtração glomerular. / Objective: To characterize the mechanisms of tenofovir disoproxil fumarate (TDF)- induced nephrotoxicity and the protective effects of rosiglitazone (RSG), a peroxisome proliferator-activated receptor-y agonist. Methods: Rats were treated for 30 days with one of two TDF doses (50 or 300 mg/kg of food), to which RSG (92 mg/kg of food) was added for the last 15 days. Biochemical parameters were measured, and renal tissue was extracted for immunoblotting. Results: Mean daily ingestion was comparable among all the treated groups. Highdose TDF induced severe renal failure accompanied by reduced expression of endothelial nitric-oxide synthase and intense renal vasoconstriction. All of these features were ameliorated by RSG administration. Low-dose TDF did not alter the glomerular filtration rate but induced significant phosphaturia, proximal tubular acidosis and polyuria, as well as reducing urinary concentrating ability. These alterations were caused by specific downregulation of the sodium-phosphorus cotransporter, sodium/hydrogen exchanger 3 and aquaporin 2. No Fanconi\'s syndrome was identified (proteinuria was normal and there was no glycosuria). Treatment with RSG reversed TDF-induced tubular nephrotoxicity, normalizing urinary biochemical parameters and membrane transporter protein expression. Conclusion: These findings have potential clinical applications in patients presenting with TFV-induced nephrotoxicity, especially in those presenting with hypophosphatemia or a reduction in glomerular filtration rate.

Introdução: A nefrotoxicidade dos antiretrovirais constituem atualmente fator importante na morbidade e mortalidade de pacientes com HIV. O tenofovir DF (TDF) se enquadra em um dos antiretrovirais mais lesivos ao rim. Conhecer seu mecanismo de nefrotoxicidade e estudar medidas protetoras podem melhorar seu uso clínico. Material e Métodos: Ratos foram tratados durante 30 dias com uma de duas doses de TDF (50 ou 300mg/Kg de dieta), sendo que um grupo teve adicionado em sua dieta maleato de rosiglitazona (RSG) na dose de 92mg/Kg de dieta nos últimos 15 dias. Após esse período, os ratos foram colocados em gaiola metabólica e sacrificados. Foram estudados parâmetros bioquímicos, fluxo sanguíneo renal e os rins extraídos para expressão semiquantitativa dos transportadores epiteliais tubulares. Resultados: Os animais que receberam TDF em dose alta apresentaram insuficiência renal severa acompanhada de redução da expressão da oxido-nítrico sintase endotelial e vasoconstricção renal intensa. Todos esses parâmetros foram parcialmente revertidos pela administração de RSG. Baixas doses de TDF não causou alteração significativa do ritmo de filtração glomerular, porém induziu fosfatúria, acidose tubular proximal, poliúria e redução da capacidade de concentração urinária. Essas alterações foram associadas a redução da expressão de alguns transportadores epiteliais (cotransportador sódio-fosforo, contratransportador sódio-hidrogênio tipo 3 e aquaporina tipo 2). Não foi caracterizado síndrome de Fanconi, pois não houve proteinúria ou glicosúria. O tratamento com RSG reverteu todos os parâmetros de nefrotoxicidade estudados, normalizando as alterações bioquímicas urinárias e a expressão dos transportadores de membrana. Conclusões: Os achados desses experimentos tem potencial aplicação clínica em pacientes com nefrotoxicidade induzida pelo TDF, especialmente naqueles com hipofosfatemia e/ou redução do ritmo de filtração glomerular. / Objective: To characterize the mechanisms of tenofovir disoproxil fumarate (TDF)- induced nephrotoxicity and the protective effects of rosiglitazone (RSG), a peroxisome proliferator-activated receptor-y agonist. Methods: Rats were treated for 30 days with one of two TDF doses (50 or 300 mg/kg of food), to which RSG (92 mg/kg of food) was added for the last 15 days. Biochemical parameters were measured, and renal tissue was extracted for immunoblotting. Results: Mean daily ingestion was comparable among all the treated groups. Highdose TDF induced severe renal failure accompanied by reduced expression of endothelial nitric-oxide synthase and intense renal vasoconstriction. All of these features were ameliorated by RSG administration. Low-dose TDF did not alter the glomerular filtration rate but induced significant phosphaturia, proximal tubular acidosis and polyuria, as well as reducing urinary concentrating ability. These alterations were caused by specific downregulation of the sodium-phosphorus cotransporter, sodium/hydrogen exchanger 3 and aquaporin 2. No Fanconi\'s syndrome was identified (proteinuria was normal and there was no glycosuria). Treatment with RSG reversed TDF-induced tubular nephrotoxicity, normalizing urinary biochemical parameters and membrane transporter protein expression. Conclusion: These findings have potential clinical applications in patients presenting with TFV-induced nephrotoxicity, especially in those presenting with hypophosphatemia or a reduction in glomerular filtration rate.