Yes / An efficient four-step synthesis of tetracyclic lactones from 1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid was developed. Ellipticine derivatives exhibit antitumor activity however only a few derivatives without carbazole subunit have been studied to date. Herein, several tetracyclic lactones were synthesized and biologically evaluated. Several compounds (2a, 3a, 4a and 5a) were found to be inhibitors of the Kras-Wnt pathway. The lactone 2a also exerted a potent inhibition of Tau protein translation and was shown to have capacity for CYP1A1-bioactivation. The results obtained are further evidence of the therapeutic potential of tetracyclic lactones related to ellipticine. Molecular modeling studies showed that compound 2a is inserted between helix α3 and α4 of the KRas protein making interactions with the hydrophobic residues Phe90, Glu91, Ile9364, Hie94, Leu133 and Tyr137and a hydrogen bond with residue Arg97. / The Spanish Minister (CTQ2011-29285-C02-02) the SGR(2014)-1017 Generalitat de Catalunya and the Laboratories Servier (France)

Cette thèse décrit une nouvelle approche pour la synthèse des kingianines, une famille d'inhibiteurs de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, isolés à partir de l'écorce d'Endiandra kingiana. Nous avons proposé des solutions pour éviter les problèmes de réactivité et de sélectivité rencontrés lors des études précédentes. Une stratégie reposant sur une réaction de cycloaddition [2+2] a été appliquée pour former le système bicyclique intermédiaire, au lieu d’une cascade biomimétique de réactions d’électrocyclisation. Ce choix a été efficace et un seul diastéréoisomère a été obtenu. L’utilisation d’un diénophile appauvri en électrons et d’un diène riche en électrons dans l’étape clé a permis la réalisation d’une réaction de Diels-Alder dans des conditions classiques, avec une bonne régiosélectivité. Nous avons réussi à synthétiser plusieurs analogues simplifiés des kingianines. Leur activité biologique sur les protéines Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1 sera évaluée dans un futur proche. / This dissertation describes a new approach for the synthesis of kingianins, a family of inhibitors of the anti-apoptotic protein BclxL, which were isolated from the bark of Endiandra kingiana. We have proposed solutions to address the problems of reactivity and selectivity that had been met in previous studies. A strategy involving a [2+2] cycloaddition reaction was applied for the formation of the intermediate bicyclic system, instead of a biomimetic electrocyclisation cascade. This choice was efficient and a single diastereoisomer was obtained. The use of an electron-poor dienophile and an electron-rich diene in the key step allowed for a Diels-Alder reaction to proceed under classic conditions, with good regioselectivity. We have succeeded in synthesising several simplified kingianin analogues. Their biological activities on the Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1 proteins will be evaluated in the near future.

La medicina personalitzada i les teràpies dirigides són, avui dia, estratègies emergents en les companyies farmacèutiques. L’objectiu global, a llarg termini, és desenvolupar tractaments dirigits cap a mecanismes moleculars desregulats únicament en les cèl•lules afectades, reduint així els problemes de toxicitat d’aquests compostos. Aquest procés és llarg i costós però la introducció de les tècniques de disseny racional de fàrmacs ha permès reduir de manera considerable el temps d’identificació de molècules actives, agilitzant així les etapes inicials. Les teràpies antitumorals dirigides a promoure l’apoptosi i/o a controlar el procés de proliferació cel•lular es troben avui dia en ple desenvolupament. A més, les oportunitats d’intervenció terapèutiques en aquesta línia s’incrementen a mesura que augmenta el coneixement de les proteïnes involucrades en aquests processos. Avui dia els principals problemes dels compostos identificats radiquen però en la seva selectivitat i el gran nombre d’efectes secundaris que presenten, pel que el disseny del molècules selectives és un camp de recerca molt actiu. El present projecte es basa en la cerca de nous fàrmacs anticancerígens mitjançant la modelització molecular. D’una banda es tracta d’identificar inhibidors per a les proteïnes de la família Bcl-2 per a restablir els nivells normals d’apoptosi i, de l’altra, per a les proteïnes CDK4 i CDK6, importants reguladores del cicle cel•lular. L’objectiu plantejat a llarg termini en aquesta tesi és identificar compostos actius amb potència i selectivitat cap a aquestes proteïnes per tal de convertir-los en caps de sèrie que finalment puguin arribar a ser fàrmacs comercials. La utilització de compostos mimètics del domini BH3 per inhibir la funció dels membres antiapoptòtics de la família Bcl-2 és una de les estratègies més emprades per al control de l’apoptosi. En aquest marc, en funció de la selectivitat que presenten envers els pèptids BH3, podem trobar dues subfamílies de proteïnes antiapoptòtiques: Bcl-2, Bcl-xL i Bcl-w d’una banda i Mcl-1 i A-1 de l’altra. Diferents estudis suggereixen que per a produir la mort cel•lular és necessari intervenir al menys un membre de cadascuna de les subfamílies. Per tant, sota aquesta premissa, es van analitzar les interaccions establertes entre les proteïnes antiapoptòtiques i dominis BH3 tant pel cas de pèptids que s’uneixen amb igual afinitat a tota la família, com per a pèptids selectius de cadascun dels subgrups. Nombrosos estudis apunten a que la helicitat en els pèptids mimètics dels domini BH3 incrementa notablement l’afinitat d’enllaç. Sota aquesta premissa s’ha tractat de dissenyar pèptids derivats de la proteïna proapoptòtica Bak substituint alguns dels residus prescindibles per l’aminoàcid no natural Aib, inductor de conformacions helicoïdals. Actualment tots els inhibidors coneguts per a les CDKs, actuen sobre el lloc d’unió de l’ATP. Donat que existeix una gran quantitat de dades experimentals sobre aquests compostos es va decidir avaluar diferents algoritmes de docking i predicció d’afinitats experimentals amb cinc inhibidors coneguts de CDK6. Finalment, s’ha proposat també un desenvolupament metodològic que enfoca el problema del disseny de fàrmacs des d’una perspectiva més amplia: la quimiogenòmica. Amb la seqüenciació del genoma humà s’ha pres consciència de que resulta inviable avaluar el gran número de compostos químics coneguts actualment sobre totes les possibles dianes terapèutiques identificades en el genoma humà. Per aquest motiu és imprescindible desenvolupar mètodes teòrics més senzills per a la caracterització i comparació de molècules que permetin predir la seva activitat biològica. Així doncs, amb la realització d’aquesta tesi, queda patent que l’aplicació de mètodes teòrics pot contribuir de manera eficient al disseny de fàrmacs. D’aquesta manera es possible reduir el cost i temps necessari per al descobriment de compostos actius. / Nowadays, personalized medicine and directed therapies have emerged as appealing strategies for pharmaceutical companies. The long-term goal is developing new treatments to target molecular pathways altered only in affected cells, thus reducing undesired side effects and toxicity problems. This is a tedious and long process although the incorporation in its framework of rational drug design techniques has reduced the time needed to identify new active molecules. The knowledge of molecular mechanisms involved in a given pathology allows finding a point of the process that can be targeted, usually a protein, restoring the normal cell behavior. Once identified the therapeutic target it is possible to find compounds that reproduce interactions between this protein and the corresponding natural regulations by means of molecular modeling techniques. In principle, these compounds are expected to mimic the biological effect of the natural regulators. Antitumoral therapies oriented to promote apopotosis or control the cell proliferation process are gaining importance nowadays. In addition, opportunities for therapeutic intervention in this context are growing with the discovery of new proteins involved in these pathways. In fact, the drawback of compounds known at date relies on selectivity problems and, thus, the huge number of undesired side effects of these treatments. Hence, development of selective treatments is a very active research field. The goal of the present PhD project is to identify new anticancer agents using molecular modeling techniques. On the one hand, it has been tried to identify inhibitors of the Bcl-2 protein family in order to restore normal apoptosis levels in tumoral cells and, on the other hand, for the CDK4 and CDK6 proteins, key regulators of eukaryotic cell cycle. All these proteins are deregulated in many types of cancer and thus, are presented as interesting targets for the cancer treatment. The identification of compounds with potency and selectivity for these proteins that can be used as lead compounds that finally will become commercial drugs is seeked.