Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 40-54. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 93-104. Publ. aussi en version électronique.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018-2019 / Dans sa planification stratégique pour 2020, l'American Heart Association a placé l’amélioration de la santé cardiovasculaire idéale dans ses priorités, renforçant ainsi la pertinence d’ajouter à la prise en charge du risque de maladies cardiovasculaires l’évaluation et le suivi des marqueurs des habitudes de vie (tabagisme, indice de masse corporelle, niveau d’activité physique et qualité nutritionnelle [QN]) au contrôle des facteurs de risque biologiques traditionnels (cholestérol, contrôle glycémique, tension artérielle). Récemment, il a été rapporté que seulement 1,5 % de la population adulte américaine atteint une QN idéale, faisant ainsi de la QN le marqueur des habitudes de vie le moins respecté. La QN est également le premier facteur de risque modifiable de mortalité totale, devant la sédentarité et le tabagisme. Toutefois, il n’existe actuellement pas d’outil validé pour évaluer rapidement et simplement la QN. Ce projet de maîtrise vise donc à documenter la contribution de la QN, évaluée par un court questionnaire, à la variation du profil cardiométabolique (CM) chez des adultes participant à un programme ciblant les habitudes de vie en milieu de travail. Des questionnaires sur l’historique médical et sur les habitudes de vie, dont la QN, ont été remplis par les participants (3129 hommes et 1656 femmes). Une évaluation du profil CM (tension artérielle, mesures anthropométriques, bilan lipidique et hémoglobine glyquée) et de la condition cardiorespiratoire (CCR) a été réalisée. Les résultats montrent que les participants ayant une QN élevée ont de meilleures habitudes de vie et présentent un profil CM favorable comparativement à ceux avec une faible QN. L’association entre la QN et le profil CM demeure significative après des ajustements pour le niveau d’activité physique et pour la CCR. Ainsi, ce projet supporte l’intégration de l’évaluation de la QN comme un « signe vital » dans la prise en charge optimale du risque CM. / In the setting of its 2020 strategic goals, the American Heart Association committed to improve the ideal cardiovascular health hence emphasizing the added value of targeting health behaviors markers, such as nonsmoking, physical activity, body mass index and overall nutritional quality (NQ), in addition to the monitoring of traditional biological risk factors (blood pressure, lipids and glucose) in the optimal management of cardiovascular diseases. It was recently reported that overall NQ was the health behavior with the lowest percentage of the population at goal levels and that a suboptimal NQ had become the leading modifiable risk factor for total mortality ahead of both sedentarity and smoking. However, there is actually no brief, straightforward and validated tool to assess NQ. The main purpose of this project was to investigate the contribution of overall NQ to the variation in the cardiometabolic (CM) profile in the setting of a workplace health program. Standardized questionnaires on medical history as well as on lifestyle habits, including NQ, were completed by participants (3129 men and 1656 women). In addition, subjects went through a comprehensive evaluation of the CM profile (blood pressure, anthropometric measurements, lipid profile and hemoglobin A1c) and of cardiorespiratory fitness (CRF). Results showed that participants with a high NQ had better lifestyle habits and a more favorable CM profile compared to those with a low NQ. The association between NQ and the CM profile remained significant after adjustments for physical activity level and CRF. Accordingly, this project reinforced the relevance of targeting overall NQ, with a short food-based questionnaire, as an emerging « vital sign » in the optimal management of CM risk.

L'hypertension artérielle et la sténose aortique (SA) font partie des maladies cardiovasculaires qui sont le plus répandues dans les pays à revenus élevés. La SA affecte 2% des adultes de plus de 65 ans et son incidence augmente avec l'âge. L'hypertension est une comorbidité qui affecte de 30% à 80% des patients atteints de SA. Elle a un impact sur le développement et la progression de la SA. Chez les patients atteints des deux maladies, le ventricule gauche (VG) fait face à une double charge ce qui accélère son remodelage et sa perte de fonction. Ainsi, l'hypertension est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de SA. Jusqu'à aujourd'hui, il n'y a pas de traitement pharmacologique pour arrêter ou réduire la progression de la SA, la dysfonction systolique du VG et le remodelage ventriculaire conséquents à la maladie. Quelques études ont montré que les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (BRA), qui sont un des traitements principaux de l'hypertension, peuvent avoir un impact bénéfique sur les mécanismes physiopathologiques de la SA et aussi un effet protecteur contre la dysfonction systolique du VG. Peu d'études ont évalué l'impact des BRA sur la progression de la SA et la dysfonction systolique du VG simultanément. De plus, aucun essai clinique n'a étudié les effets des traitements hypertenseurs par les BRA sur la progression de la SA ainsi que sur la dysfonction systolique du VG causée par ces deux maladies. Par conséquent, l'hypothèse principale de ce projet de maîtrise est que les BRA réduisent la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. L'objectif principal est de déterminer l'impact des traitements hypertenseurs (BRA) sur la progression de la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. / Hypertension and aortic stenosis (AS) are two cardiovascular diseases with elevated prevalence in high-income countries. AS affects 2% of adults over 65 years old and its incidence increases with age. Hypertension is a comorbidity that affects 30% to 80% of patients with AS. It has an impact on the development and the progression of AS. In patients with both diseases, the left ventricle (LV) faces a double load, accelerating its remodeling and function impairment. Thus, hypertension is linked to worse clinical outcomes and prognosis in those patients. To date, there is no pharmacological treatment to stop or reduce the progression of AS, LV systolic dysfunction, or LV remodeling produced by this disease. Some previous studies have shown that angiotensin receptor blockers (ARBs), one of the first-line treatments of hypertension, may have a beneficial impact on the physiopathological mechanism of AS and a protective effect on LV systolic function as well. Few studies have evaluated the impact of ARBs on AS progression and LV systolic dysfunction at the same time. Moreover, no clinical trial has studied the effect of antihypertensive treatment by ARBs on the AS progression and the LV systolic dysfunction caused by both diseases. Therefore, the principal hypothesis of this master project is that the ARBs reduce the LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS. The principal objective of this pilot study is to determine the impact of antihypertensive treatment with ARBs on the progression of LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS.

Les travaux présentés consistaient à étudier l'impact de l'inflammation des voies aériennes supérieures sur l'inflammation des voies aériennes inférieures, grâce à un modèle de provocations allergéniques nasales multiples. Dans la première partie, une revue de littérature a été effectuée pour repérer des instruments validés pour l'évaluation des symptômes lors de provocations allergéniques nasales. Aucun instrument validé n'a été trouvé, démontrant la difficulté de comparer les études portant sur ce sujet. Dans la deuxième partie, les réponses physiologiques et inflammatoires suite à des provocations allergéniques nasales multiples chez des sujets rhinitiques avec ou sans asthme ont été comparées. Chez les sujets non-asthmatiques, nous avons noté un écoulement nasal plus important que chez les sujets asthmatiques quoique ces derniers avaient davantage d'obstruction nasale. Une augmentation de l'inflammation des voies aériennes supérieures après 4 jours de provocations antigéniques a été observée dans les 2 groupes, mais sans induire d'augmentation significative de l'inflammation des voies aériennes inférieures. Nous avons noté une insuffisance de standardisation des études portant sur les provocations nasales. Un modèle de provocation allergénique nasale a ensuite été développé pour comparer les réponses physiologiques et inflammatoires de sujets rhinitiques avec ou sans asthme et des différences ont été notées entre les deux groupes étudiés pour ce qui est de ces dernières caractéristiques. Des études additionnelles sont requises afin de déterminer quelles seraient les méthodes optimales de provocation nasale afin de pouvoir mieux comparer les études entre elles, de mieux standardiser ces méthodes et ainsi aider à comprendre l'impact de la rhinite allergique sur l'asthme.

Les médicaments occupent une place de choix dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Les médicaments génériques constituent l’alternative économique lorsque le brevet du médicament original expire. Les régimes d’assurance médicaments privilégient le remboursement des médicaments génériques lorsqu’ils sont disponibles, étant en moyenne trois fois plus économiques que l’original. Dans les dernières années, les professionnels de la santé et leurs patients ont soulevé des doutes quant à la sécurité (effets secondaires) et l’efficacité des médicaments génériques. Ceci suggère qu’il n’y ait pas que le prix qui diffère entre les génériques et les originaux correspondants. L’article 1 présente une revue de la littérature dont l’objectif est de comprendre les différences entre les médicaments génériques et originaux. Au-delà du prix, les médicaments génériques se distinguent de leurs équivalents originaux en ce qui concerne notamment 1) le nom commercial, 2) les ingrédients inactifs et, 3) le processus d’homologation. À cet effet, des normes gouvernementales canadiennes réglementent les standards de bioéquivalence des médicaments génériques. Pour être considérés bioéquivalents à un médicament original donné, certains paramètres pharmacocinétiques des versions génériques peuvent généralement varier tout au plus de 20 % par rapport au médicament original de référence. Bien que modestes, ces différences de biodisponibilité entre les médicaments originaux et leurs génériques sont documentées dans les monographies des produits génériques. Dans la littérature, il n’est pas clair si la bioéquivalence entre les médicaments génériques et originaux se traduit en équivalence clinique au niveau populationnel. Sur la base de cette hypothèse, nous avons évalué si les événements indésirables différeraient entre les utilisateurs des médicaments originaux et génériques, lorsque ces derniers étaient devenus disponibles sur le marché. Les articles 2 et 3 présentent des études dont l’objectif est d’évaluer l’impact de la commercialisation des versions génériques sur des événements indésirables (consultations à l’urgence ou hospitalisations de toutes causes), comparativement à leurs versions originales. Nous avons inclus tous les Québécois âgés de 66 ans et plus traités par des médicaments largement utilisés dans le domaine de l’hypertension artérielle, des cardiopathies ischémiques ou bien en insuffisance cardiaque : losartan, valsartan, candésartan et clopidogrel. Par une étude de séries chronologiques utilisant les données médico-administratives jumelées du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec, nous avons estimé les taux d’événements indésirables survenus pendant une période de trois ans entourant la commercialisation des premières versions génériques. Un total de 136 177 patients utilisant le losartan, le valsartan ou le candésartan et un total de 89 525 patients utilisant le clopidogrel sont inclus dans l’article 2 et 3, respectivement. Les taux d’événements indésirables étaient stables avant l’arrivée des versions génériques et sont demeurés inchangés après, dans toute la population. Par contre, si l’on regarde les taux propres aux utilisateurs des versions génériques seulement, les résultats révèlent une augmentation immédiate des événements indésirables pour les quatre médicaments étudiés. Les taux d’événements indésirables sont d’ailleurs constamment plus élevés chez les utilisateurs des versions génériques par rapport aux versions originales correspondantes. Lors de nombreuses analyses supplémentaires conduites par stratification selon certaines caractéristiques, il a été démontré que l’effet observé était similaire, tant chez les patients avec 3 à 4 comorbidités cardiovasculaires ou plus, comparativement avec leurs strates inférieures, ou chez les patients des différents niveaux de statut socio-économique ainsi que chez les hommes et les femmes (clopidogrel). Il était déjà connu que les médicaments génériques différaient de leurs équivalents originaux en termes de coûts. Ils peuvent également varier en ce qui concerne leur disponibilité dans le sang comparativement à la version originale. Il été observé que les résultats de santé associées à l’utilisation des médicaments génériques pourraient ne pas être tout à fait identiques aux résultats de santé chez les patients utilisant le médicament original. Cela pourrait être explicable par la variation de biodisponibilité entre les sortes de médicaments, mais aussi, du moins en partie, attribuables à d’autres facteurs qui n’ont pas été mesurés dans cette étude. La détection de ce signal de pharmacovigilance mérite une investigation clinique si possible, au-delà des bases de données médico-administratives, pour bien caractériser l’impact de la substitution aux médicaments génériques. Il est possible que les normes d’homologation des médicaments génériques, par Santé Canada, doivent être révisées si ces résultats sont confirmés dans d’autres juridictions ou autres systèmes de santé. / Drugs have a prominent place in cares of cardiovascular diseases. Several pharmaceutical options are currently available in Quebec. Among those, generic drugs constitute the economical alternative when the brand-name drug’s patent expires. Drug insurance plans give priority to the reimbursement of generic drugs once available, being on average three times more economical than the corresponding brand-name drug. In recent years, health care professionals and their patients have raised concerns about the safety (adverse drug reactions) and efficacy of generic drugs. This suggests that not only the price that differs between generic and brand-name drugs. Article 1 presents a literature review aimed at understanding the actual differences between generic and brand-name drugs. Beyond the price, generic drugs are distinct products from their brand-name counterparts, and vary in terms of 1) commercial name, 2) inactive ingredients and, 3) licensing processes. In that respect, Canadian government standards regulate the bioequivalence of generic drugs. To meet health authority norms and being considered bioequivalent to their brand-name drug, some pharmacokinetics parameters of generic versions should generally stand within 20% compared to their brand-name reference drug. Although modest, these bioavailability differences between brand-name and their generic drugs are documented in respective generic product monographs. In the literature, whether bioequivalence of generics versus brand-name drugs translates into clinical equivalence at a population level is not clear. Based on this hypothesis, we aimed to evaluate if adverse events would differ between brand-name and generic users, once generic versions became available on the market. Articles 2 and 3 present studies whose purpose is to evaluate the impact of generic drugs commercialization on adverse events (all causes emergency room consultations or hospitalizations), compared to brand-name versions. To this end, we included all Quebecers aged 66 years and over treated with drugs widely used in the field of hypertension, ischemic heart disease or heart failure: losartan, valsartan, candesartan and clopidogrel. With a time series analysis using linked health administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System, we estimated monthly rates of adverse events that occurred over a three-year period, two years before and up to one year after respective first generic drug commercialization. A total of 136,177 patients using losartan, valsartan or candesartan are included in article 2. This number was 89,525 patients using clopidogrel in article 3. In both articles, adverse event rates were stable before the arrival of the generic versions and remained unchanged after, in the entire population. However, if we look at the rates of generic users only, the results revealed an immediate increase in adverse events, reproducible for the four studied drugs. Adverse event rates were also consistently higher among users of generic versions compared to users of the corresponding brand-name version over one year after generics commercialization. Many additional analyses were conducted by stratification for patients’ characteristics. Differences of adverse events between generic and brand-name users were similarly found in patients with 3 to 4 cardiovascular comorbidities or more compared to their lower stratum, as well as in patients of different socio-economic status. The effect was similar between male and female clopidogrel users as well. It was already known that generic drugs differed from their brand-name equivalent in terms of costs. Not only can they vary with respect to their bioavailability compared to the brand-name version, we observed that health outcomes associated with the use of generic drugs may not be entirely identical to health outcomes in patients using the brand-name drug. This could be explained by the substitution to a generic version with different bioavailability, but also, at least in part, due to other factors that were not measured in this study. The detection of this pharmacovigilance signal deserves in-depth clinical investigation, if possible, beyond health administrative data, to characterize properly the impact of generic drug substitutions. Going back to patients’ medical charts would permit to characterize clearly the clinical impact of generic drugs substitutions. It is possible that Health Canada's standards for licensing generic drug need to be revisited if those results are confirmed by other jurisdictions or health care systems.

À ce jour, on estime que 10,9 personnes par 100 000 par année sont atteintes d'un anévrisme de l'aorte thoracique. Bien que cette prévalence soit faible, la maladie est très mortelle et un suivi adéquat avec une prise en charge précoce de la condition aortique est hautement important. Ainsi, selon le récent guide de pratique de YAmehcan Heart Association, la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire devrait faire partie intégrante du suivi de la maladie aortique. D'après nos observations, les individus atteints d'une maladie de l'aorte thoracique ne sont pas pris en charge de façon optimale quant à leur tension artérielle, leur dyslipidémie et leur obésité abdominale lorsque comparé à un groupe contrôle en prévention secondaire. À long terme, une prise en charge plus agressive de ces facteurs de risque aurait peut-être le potentiel de freiner la progression de la maladie.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Les mécanismes de mort cellulaire programmée (MCP), dont l'apoptose est le mieux caractérisé, assurent l'élimination des cellules qui sont potentiellement dangereuses pour l'organisme. Or, l'acquisition de lésions génétiques touchant des régulateurs clefs de l'apoptose contribue à la transformation cellulaire et à la résistance face à plusieurs thérapies anticancéreuses. Les travaux présentés dans cette thèse visent une meilleure compréhension des mécanismes alternatifs de MCP qui opèrent sélectivement dans les cellules cancéreuses. La protéine E4orf4 de 1'adenovirus humain active un tel mécanisme de MCP qui est indépendant des caspases et insensible à la surexpression de BCL-2. Au début de mon doctorat, les données indiquaient que l'activité toxique de E4orf4 reposait sur une modulation de l'activité des kinases de la famille Src (Src family kinases, SFKs) menant à des changements de la dynamique de l'actine régulés par les Rho GTPases. Notamment, il était établi que Cdc42 était activé par E4orf4 et stimulait la polymérisation de l'actine au niveau des endosomes de recyclage (ERs). En se basant sur ces données, l'objectif de cette thèse était d'étudier l'impact des changements de l'actine régulés par Cdc42 sur le trafic des ERs et les conséquences sur la dynamique des organelles impliquées dans la signalisation de la MCP. Mes résultats ont mis en évidence une voie de signalisation dépendante des SFKs Src et Yes, de Cdc42 et de Rabl la qui stimule le transport rétrograde des ERs au Golgi et inhibe le recyclage de cargos à la membrane plasmique. Une telle mobilisation des ERs au Golgi est associée à des changements de la dynamique du Golgi, lesquels sont requis pour la progression du signal de mort cellulaire et mènent à une fragmentation du Golgi. Ce processus a également été impliqué dans la mort cellulaire induite par la staurosporine en présence d'inhibiteurs de caspases, suggérant un rôle conservé dans les mécanismes alternatifs de mort cellulaire. Mes travaux ont aussi suggéré que les changements observés dans le transport endosomal et la dynamique du Golgi influence la dynamique des mitochondries en inhibant la fusion mitochondriale, laquelle est normalement requise pour le métabolisme énergétique et la survie cellulaire. En somme, mes travaux ont identifié une nouvelle voie de signalisation qui est activée en réponse au stress et qui est impliquée dans la communication inter-organelle via la mobilisation des ERs vers diverses organelles.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / La maladie cardiovasculaire (MCV) constitue la première cause de mortalité au Canada. Une meilleure compréhension des composantes héréditaires et nutritionnelles impliquées et de l'interaction entre ces composantes est nécessaire pour établir des stratégies de prévention et de traitement appropriées. Dans cette thèse, des facteurs génétiques et nutritionnels ainsi que des effets d'interaction gène-diète influençant le profil de risque cardiovasculaire ont été identifiés. Une intervention nutritionnelle a démontré une amélioration du profil lipidique de femmes suite à une supplémentation en son d'avoine. Dans une étude transversale, les variations génétiques -115G>A, -840OA et -1830T>C du gène codant pour le Récepteur hépatique nucléaire X (LXRa) étaient associées à des concentrations élevées de cholestérol total et modulaient la relation controversée entre l'apport en cholestérol et le profil lipidique. Des gènes candidats du métabolisme des acides gras (les facteurs de transcription PPARoc, PPARS, la protéine de liaison des acides gras (LFABP) et l'enzyme limitante de la (3-oxydation des acides gras (CPT1)) ont été étudiés pour vérifier leur association avec le profil de risque cardiovasculaire et les effets d'interaction avec l'apport en gras. Lorsque l'apport en gras n'était pas considéré, le polymorphisme LFABP T94A n'était pas associé au profil de risque de la MCV. Par contre, le polymorphisme LFABP T94A ainsi que l'interaction entre le polymorphisme et l'apport en matières grasses expliquaient un pourcentage significatif de la variance observée dans les concentrations plasmatiques d'apolipoprotéine B. Des variations génétiques contenues dans les gènes PPARoc, PPARS et CPT1 étaient associées à plusieurs facteurs de risque de la MCV et l'apport alimentaire en gras interagissait avec ces variations génétiques pour moduler des caractéristiques du syndrome métabolique. Cependant, l'obésité viscérale et ses complications métaboliques n'étaient pas modulées par des variations génétiques du gène codant pour une enzyme du métabolisme des glucocorticoïdes, la lip-HSDl. Finalement, le profil de risque cardiovasculaire était modulé par plusieurs effets d'interaction entre l'apport en gras et des gènes de différentes voies métaboliques de facteurs de risque de la MCV. Ces résultats devront être confirmés dans d'autres études mais suggèrent que des effets d'interaction gène-diète modulent le profil de risquecardiovasculaire. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in Canada. The identification of genetic and nutritional factors as well as interaction effects between these components is needed to implement prevention and treatment strategies. In the present thesis, genetic and nutritional factors as well as gene-diet interaction effects modulating the CVD risk profile have been identified. First, a nutritional intervention has been conducted and we observed an improvement in the lipid profile of women consuming an oat bran-rich supplement. In a cross-sectional study, genetic variations -115G>A, -840C>A and -1830T>C within the gene encoding Liver X Receptor (LXRa) were associated with increased plasma total cholesterol levels and modulated the controversial relationship between cholesterol intake and the lipid profile. The association between variants within candidate genes involved in fatty acid metabolism (transcription factor PPARoc, PPARÔ, the liver fatty acid-binding protein (LFABP) and the rate-limiting enzyme in fatty acids P-oxidation (CPT1)) and their interaction effects with dietary fat intake on the CVD risk profile was examined. When fat intake was not taken into account, the polymorphism LFABP T94A was not associated with CVD risk factors. However, the LFABP T94A polymorphism as well as the interaction between the polymorphism and fat intake explained a significant percentage of the variance in plasma total apolipoprotein B levels. PPARoc, PPARô and CPT1 genetic variations were associated with several CVD risk factors and fat intake interacts with these genetic variations to modulate some features of the metabolic syndrome. Conversely, visceral obesity was not influenced by genetic variations within the gene encoding an enzyme involved in glucocorticoïd metabolism, 11(3-HSD1. Finally, the CVD risk profile was modulated by several interaction effects between dietary fat intake and genes involved in different metabolic pathways of CVD risk factors. These results need to be confirm in other studies but suggest that gene-diet interaction effects modulate the CVD risk profile.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Les jeunes adultes apparemment en santé, chez qui la prévalence d’athérosclérose asymptomatique est étonnamment élevée, devraient pouvoir bénéficier de stratégies préventives efficaces en matière de santé cardiométabolique. Notre étude a examiné la pertinence et la façon d’évaluer l’adiposité régionale chez les jeunes adultes apparemment en santé en mesurant les associations qui existent entre les différents tissus adipeux (sous-cutané abdominal, viscéral abdominal et épicardique) et les marqueurs du profil de risque cardiométabolique, ainsi que les associations qui existent entre les différents tissus adipeux et les mesures anthropométriques (indice de masse corporelle, tour de taille et ratio taille/hanche). Nos résultats suggèrent la pertinence d’évaluer spécifiquement les quantités de tissu adipeux viscéral abdominal et épicardique chez les jeunes adultes apparemment en santé. Notre étude a également déterminé qu’en plus de simplement calculer l’indice de masse corporelle, mesurer le tour de taille chez les jeunes adultes apparemment en santé permet de mieux discriminer les individus avec une accumulation de tissu adipeux viscéral et épicardique augmentée.