Les médicaments occupent une place de choix dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Les médicaments génériques constituent l’alternative économique lorsque le brevet du médicament original expire. Les régimes d’assurance médicaments privilégient le remboursement des médicaments génériques lorsqu’ils sont disponibles, étant en moyenne trois fois plus économiques que l’original. Dans les dernières années, les professionnels de la santé et leurs patients ont soulevé des doutes quant à la sécurité (effets secondaires) et l’efficacité des médicaments génériques. Ceci suggère qu’il n’y ait pas que le prix qui diffère entre les génériques et les originaux correspondants. L’article 1 présente une revue de la littérature dont l’objectif est de comprendre les différences entre les médicaments génériques et originaux. Au-delà du prix, les médicaments génériques se distinguent de leurs équivalents originaux en ce qui concerne notamment 1) le nom commercial, 2) les ingrédients inactifs et, 3) le processus d’homologation. À cet effet, des normes gouvernementales canadiennes réglementent les standards de bioéquivalence des médicaments génériques. Pour être considérés bioéquivalents à un médicament original donné, certains paramètres pharmacocinétiques des versions génériques peuvent généralement varier tout au plus de 20 % par rapport au médicament original de référence. Bien que modestes, ces différences de biodisponibilité entre les médicaments originaux et leurs génériques sont documentées dans les monographies des produits génériques. Dans la littérature, il n’est pas clair si la bioéquivalence entre les médicaments génériques et originaux se traduit en équivalence clinique au niveau populationnel. Sur la base de cette hypothèse, nous avons évalué si les événements indésirables différeraient entre les utilisateurs des médicaments originaux et génériques, lorsque ces derniers étaient devenus disponibles sur le marché. Les articles 2 et 3 présentent des études dont l’objectif est d’évaluer l’impact de la commercialisation des versions génériques sur des événements indésirables (consultations à l’urgence ou hospitalisations de toutes causes), comparativement à leurs versions originales. Nous avons inclus tous les Québécois âgés de 66 ans et plus traités par des médicaments largement utilisés dans le domaine de l’hypertension artérielle, des cardiopathies ischémiques ou bien en insuffisance cardiaque : losartan, valsartan, candésartan et clopidogrel. Par une étude de séries chronologiques utilisant les données médico-administratives jumelées du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec, nous avons estimé les taux d’événements indésirables survenus pendant une période de trois ans entourant la commercialisation des premières versions génériques. Un total de 136 177 patients utilisant le losartan, le valsartan ou le candésartan et un total de 89 525 patients utilisant le clopidogrel sont inclus dans l’article 2 et 3, respectivement. Les taux d’événements indésirables étaient stables avant l’arrivée des versions génériques et sont demeurés inchangés après, dans toute la population. Par contre, si l’on regarde les taux propres aux utilisateurs des versions génériques seulement, les résultats révèlent une augmentation immédiate des événements indésirables pour les quatre médicaments étudiés. Les taux d’événements indésirables sont d’ailleurs constamment plus élevés chez les utilisateurs des versions génériques par rapport aux versions originales correspondantes. Lors de nombreuses analyses supplémentaires conduites par stratification selon certaines caractéristiques, il a été démontré que l’effet observé était similaire, tant chez les patients avec 3 à 4 comorbidités cardiovasculaires ou plus, comparativement avec leurs strates inférieures, ou chez les patients des différents niveaux de statut socio-économique ainsi que chez les hommes et les femmes (clopidogrel). Il était déjà connu que les médicaments génériques différaient de leurs équivalents originaux en termes de coûts. Ils peuvent également varier en ce qui concerne leur disponibilité dans le sang comparativement à la version originale. Il été observé que les résultats de santé associées à l’utilisation des médicaments génériques pourraient ne pas être tout à fait identiques aux résultats de santé chez les patients utilisant le médicament original. Cela pourrait être explicable par la variation de biodisponibilité entre les sortes de médicaments, mais aussi, du moins en partie, attribuables à d’autres facteurs qui n’ont pas été mesurés dans cette étude. La détection de ce signal de pharmacovigilance mérite une investigation clinique si possible, au-delà des bases de données médico-administratives, pour bien caractériser l’impact de la substitution aux médicaments génériques. Il est possible que les normes d’homologation des médicaments génériques, par Santé Canada, doivent être révisées si ces résultats sont confirmés dans d’autres juridictions ou autres systèmes de santé. / Drugs have a prominent place in cares of cardiovascular diseases. Several pharmaceutical options are currently available in Quebec. Among those, generic drugs constitute the economical alternative when the brand-name drug’s patent expires. Drug insurance plans give priority to the reimbursement of generic drugs once available, being on average three times more economical than the corresponding brand-name drug. In recent years, health care professionals and their patients have raised concerns about the safety (adverse drug reactions) and efficacy of generic drugs. This suggests that not only the price that differs between generic and brand-name drugs. Article 1 presents a literature review aimed at understanding the actual differences between generic and brand-name drugs. Beyond the price, generic drugs are distinct products from their brand-name counterparts, and vary in terms of 1) commercial name, 2) inactive ingredients and, 3) licensing processes. In that respect, Canadian government standards regulate the bioequivalence of generic drugs. To meet health authority norms and being considered bioequivalent to their brand-name drug, some pharmacokinetics parameters of generic versions should generally stand within 20% compared to their brand-name reference drug. Although modest, these bioavailability differences between brand-name and their generic drugs are documented in respective generic product monographs. In the literature, whether bioequivalence of generics versus brand-name drugs translates into clinical equivalence at a population level is not clear. Based on this hypothesis, we aimed to evaluate if adverse events would differ between brand-name and generic users, once generic versions became available on the market. Articles 2 and 3 present studies whose purpose is to evaluate the impact of generic drugs commercialization on adverse events (all causes emergency room consultations or hospitalizations), compared to brand-name versions. To this end, we included all Quebecers aged 66 years and over treated with drugs widely used in the field of hypertension, ischemic heart disease or heart failure: losartan, valsartan, candesartan and clopidogrel. With a time series analysis using linked health administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System, we estimated monthly rates of adverse events that occurred over a three-year period, two years before and up to one year after respective first generic drug commercialization. A total of 136,177 patients using losartan, valsartan or candesartan are included in article 2. This number was 89,525 patients using clopidogrel in article 3. In both articles, adverse event rates were stable before the arrival of the generic versions and remained unchanged after, in the entire population. However, if we look at the rates of generic users only, the results revealed an immediate increase in adverse events, reproducible for the four studied drugs. Adverse event rates were also consistently higher among users of generic versions compared to users of the corresponding brand-name version over one year after generics commercialization. Many additional analyses were conducted by stratification for patients’ characteristics. Differences of adverse events between generic and brand-name users were similarly found in patients with 3 to 4 cardiovascular comorbidities or more compared to their lower stratum, as well as in patients of different socio-economic status. The effect was similar between male and female clopidogrel users as well. It was already known that generic drugs differed from their brand-name equivalent in terms of costs. Not only can they vary with respect to their bioavailability compared to the brand-name version, we observed that health outcomes associated with the use of generic drugs may not be entirely identical to health outcomes in patients using the brand-name drug. This could be explained by the substitution to a generic version with different bioavailability, but also, at least in part, due to other factors that were not measured in this study. The detection of this pharmacovigilance signal deserves in-depth clinical investigation, if possible, beyond health administrative data, to characterize properly the impact of generic drug substitutions. Going back to patients’ medical charts would permit to characterize clearly the clinical impact of generic drugs substitutions. It is possible that Health Canada's standards for licensing generic drug need to be revisited if those results are confirmed by other jurisdictions or health care systems.

La dissolution est considérée comme une des méthodes clés durant le développement d'une forme pharmaceutique et pour le suivi de la qualité après mise sur le marché. En phase de développement précoce l'étude de la vitesse de dissolution est utilisée dans la sélection des formulations avant les études toxicologiques et les premiers tests sur l'homme. En phases de développement avancées la dissolution est réalisée principalement pour comparer de nouveaux prototypes, optimiser le procédé de fabrication, s'assurer la reproductibilité de lot à lot et évaluer le suivi de stabilité. Bien que la dissolution in vitro soit une méthode précisement décrite et largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique, plusieurs défis existent encore dans ce domaine d'application. En particulier en ce qui concerne l'identification et la compréhension des différents paramètres critiques qui contrôlent la libération du principe actif (PA) pure et à partir de sa forme pharmaceutique. Avec l'établissement de corrélations in vitro/in vivo (IVIVC) la dissolution se place alors comme un indicateur sensible et fiable des performances in vivo. Ce travail se concentre sur l'utilisation optimum des méthodes de dissolution existantes et explore quelques alternatives simples pour poser les fondations des approches de "Quality by Design" (QbD) et des corrélations in vitro/in vivo (IVIVC). La dissolution appliquée au PA et à différentes formes pharmaceutiques (libération immédiate et retardée) et ceci à différentes phases du développement ainsi que pour les génériques a été explorée. Les résultats obtenus ont permis la sélection de méthodes de dissolution de control qualité simples et peu couteuses qui idéalement peuvent aussi servir de test de substitution pour la prédiction de la performance in vivo. Les perspectives futures et le rôle central de la dissolution sont présentés et discutés.

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit". Ce mémoire a été accepté à l'unanimité et classé parmi les 10% des mémoires de la discipline. / Les provinces canadiennes sont présentement aux prises avec des dépenses élevées en matière de médicaments. Afin de contrôler ces dépenses, plusieurs d'entre elles ont adopté différentes politiques visant à promouvoir et à accélérer la vente de médicaments génériques, lesquels sont équivalents aux médicaments novateurs mais de trente à quarante pourcents moins chers. Le gouvernement canadien, en vertu de son pouvoir de réglementation en matière de brevets, pourrait contribuer aux efforts des gouvernements provinciaux en assouplissant les règles relatives aux brevets pharmaceutiques pour ainsi promouvoir l'accélération de la mise en marché de médicaments génériques. Le gouvernement hésite toutefois à le faire en raison de sa politique en matière de brevets pharmaceutiques dont les effets se veulent équilibrés tant pour l'industrie pharmaceutique novatrice que pour l'industrie du médicament generique. Précisément, cette politique vise, d'une part, à encourager les investissements en recherche et développement par l'industrie novatrice et, d'autre part, à garantir la vente rapide de médicaments génériques au Canada pour que soient contrôlées les dépenses en matière de médicaments. Ce mémoire consiste en un examen du cadre juridique de la politique canadienne en matière de brevets pharmaceutiques. Nous y soulevons et analysons particulièrement ses glissements, quant à l'objectif d'équilibre recherché de la politique canadienne, qui résultent de son application dans le contexte juridique, politique, scientifique et économique actuel. Notre intention est de démontrer que, dans l'intérêt des Canadiens à court et à long terme, la politique canadienne en matière de brevets pharmaceutiques ne doit pas être assouplie en faveur de l'industrie du médicament générique seulement, ceci malgré la croissance des dépenses en matière de médicaments. En effet, l'intérêt des Canadiens ne peut être maximisé que si cette politique est rééquilibrée en tenant compte de l'ensemble de ses glissements juridiques observés. / All Canadian provinces are presently facing increasingly growing drug expenditures. In order to control these expenditures the provinces have adopted different policies to promote and accelerate the sale of generic drugs, these drugs being equivalent to brand-name drugs but thirty to fourthly percent less expensive. Considering its jurisdiction in the field of patents, the Canadian government could contribute to the efforts of the provincial governments in making more flexible the Canadian patent rules, thus promoting the marketing ofgeneric drugs in Canada. The government is however hesitating to do so because of its policy on pharmaceutical patents, which policy aims at balancing the interests of both the brand-name and generic drug industries. Effectively, the purpose ofthe poltey is to promote, on the one hand, the investments in research and development of new drugs in Canada and, on the other hand, to guarantee the rapid marketing of generic drugs, thus controlling drug expenditures. The purpose of this thesis is to examine the judicial framework of the Canadian policy on pharmaceutical patents. Its weaknesses, with regard to the balanced objective of the policy, resulting from its application in the present judicial, political, and economical and scientific context are the focus of this analysis. Our goal is to demonstrate that, to reach the Canadian social benefit, both in the short and long run, the Canadian policy on pharmaceutical patents should not be relaxed for the sole benefit of the generic drug industry, although the drug expenditures are growing. Rather, the social Canadian benefit would only be maximised by re-balancing the Canadian policy in the light of all its demonstrated weaknesses.

Comme plusieurs pays du monde, Madagascar a fait rentrer dans sa politique de santé, l’utilisation des médicaments génériques, de moindre coût, pour faciliter l’accès aux soins de la population. La promotion des médicaments génériques impose de garantir leur qualité par rapport aux médicaments de référence. Une étude a été menée pour contribuer à l’amélioration des pratiques du système de réglementation et des contrôles pharmaceutiques de Madagascar. Pour cela, l’environnement pharmaceutique et le système d’enregistrement des médicaments de ce pays sont présentés en regard de ceux existants dans d’autres pays. Ensuite, des contrôles de qualité englobant des essais physico-chimiques, pharmaco-techniques et pharmacologiques, sont réalisés sur vingt-deux médicaments antihypertenseurs dont quatre spécialités de références et dix-huit spécialités considérées comme leurs génériques, échantillonnés à Madagascar. L’augmentation incessante du nombre de malades atteints d’hypertension artérielle, couplée avec la difficulté de son traitement, sont à l’origine du choix de la famille thérapeutique étudiée. Pour les dix-huit spécialités considérées comme génériques, des non conformités aux référentiels ont été révélées. Seulement une spécialité considérée comme générique a présenté des caractéristiques, dont la cinétique de dissolution et les résultats pharmacologiques, similaires à celles de la référence. Des préconisations impliquant tous les acteurs du domaine pharmaceutiques ont pu être dégagées à partir de l’étude. / Like many countries in the world, Madagascar has returned in its health policy, the use of generic drugs, because of their lower cost, to facilitate access to health care of the population. The promotion of generic drugs needs to ensure their quality compared to reference drugs. A study was conducted to contribute to the improvement of practices and drug regulatory system in Madagascar . For this, the pharmaceutical environment and the registration of generic drugs in this country with those of other countries are presented. Then quality control tests were performed on twenty two antihypertensive drugs including four referent specialties and eighteen specialties considered as their generic, sampled in Madagascar . The choice of this therapeutic family was governed by the constant increase in the number of patients suffering from hypertension, associated with the difficulty of treatment. For the eighteen specialties considered as generics, non-compliances with standards were recorded at the end of the physicochemical and pharmacotechnical tests and pharmacological studies. Only one specialty was shown to present similar characteristics, including dissolution kinetics and pharmacological results, as the reference. Recommendations involving all stakeholders of the pharmaceutical field have been brought from the study.

Les provinces canadiennes sont présentement aux prises avec des dépenses élevées en matière de médicaments. Afin de contrôler ces dépenses, plusieurs d'entre elles ont adopté différentes politiques visant à promouvoir et à accélérer la vente de médicaments génériques, lesquels sont équivalents aux médicaments novateurs mais de trente à quarante pourcents moins chers. Le gouvernement canadien, en vertu de son pouvoir de réglementation en matière de brevets, pourrait contribuer aux efforts des gouvernements provinciaux en assouplissant les règles relatives aux brevets pharmaceutiques pour ainsi promouvoir l'accélération de la mise en marché de médicaments génériques. Le gouvernement hésite toutefois à le faire en raison de sa politique en matière de brevets pharmaceutiques dont les effets se veulent équilibrés tant pour l'industrie pharmaceutique novatrice que pour l'industrie du médicament generique. Précisément, cette politique vise, d'une part, à encourager les investissements en recherche et développement par l'industrie novatrice et, d'autre part, à garantir la vente rapide de médicaments génériques au Canada pour que soient contrôlées les dépenses en matière de médicaments. Ce mémoire consiste en un examen du cadre juridique de la politique canadienne en matière de brevets pharmaceutiques. Nous y soulevons et analysons particulièrement ses glissements, quant à l'objectif d'équilibre recherché de la politique canadienne, qui résultent de son application dans le contexte juridique, politique, scientifique et économique actuel. Notre intention est de démontrer que, dans l'intérêt des Canadiens à court et à long terme, la politique canadienne en matière de brevets pharmaceutiques ne doit pas être assouplie en faveur de l'industrie du médicament générique seulement, ceci malgré la croissance des dépenses en matière de médicaments. En effet, l'intérêt des Canadiens ne peut être maximisé que si cette politique est rééquilibrée en tenant compte de l'ensemble de ses glissements juridiques observés. / All Canadian provinces are presently facing increasingly growing drug expenditures. In order to control these expenditures the provinces have adopted different policies to promote and accelerate the sale of generic drugs, these drugs being equivalent to brand-name drugs but thirty to fourthly percent less expensive. Considering its jurisdiction in the field of patents, the Canadian government could contribute to the efforts of the provincial governments in making more flexible the Canadian patent rules, thus promoting the marketing ofgeneric drugs in Canada. The government is however hesitating to do so because of its policy on pharmaceutical patents, which policy aims at balancing the interests of both the brand-name and generic drug industries. Effectively, the purpose ofthe poltey is to promote, on the one hand, the investments in research and development of new drugs in Canada and, on the other hand, to guarantee the rapid marketing of generic drugs, thus controlling drug expenditures. The purpose of this thesis is to examine the judicial framework of the Canadian policy on pharmaceutical patents. Its weaknesses, with regard to the balanced objective of the policy, resulting from its application in the present judicial, political, and economical and scientific context are the focus of this analysis. Our goal is to demonstrate that, to reach the Canadian social benefit, both in the short and long run, the Canadian policy on pharmaceutical patents should not be relaxed for the sole benefit of the generic drug industry, although the drug expenditures are growing. Rather, the social Canadian benefit would only be maximised by re-balancing the Canadian policy in the light of all its demonstrated weaknesses. / "Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit". Ce mémoire a été accepté à l'unanimité et classé parmi les 10% des mémoires de la discipline.

Au titre des relations entre le droit de la propriété industrielle et le droit de la concurrence, le Professeur Galloux suggérait que « loin d'attiser un antagonisme stérile entre les deux types de droits, l'évolution contemporaine [devrait conduire] à une coopération entre eux ».¹ En effet, le système des brevets a pu être détourné de sa philosophie originaire d'incitatif à l'innovation. Il est désormais devenu une arme concurrentielle à des fins de guerre commerciale. C'est ainsi que des pratiques d'abus de brevet se sont développées, comme les accords de pay for delay par lesquels le laboratoire pharmaceutique de princeps retarde ou supprime la concurrence des génériqueurs. Or, de tels agissements soulèvent un grand nombre de problématiques, car « la concurrence, en particulier celle que représentent les médicaments génériques, est indispensable pour que les budgets publics restent maîtrisables et pour garantir aux consommateurs/patients un très large accès aux médicaments ».² Ainsi, face à ces difficultés, il apparaît nécessaire de mettre un terme à ces pratiques. La réponse des autorités à cet égard est la sanction par le droit de la concurrence, que ce soit en France, aux États-Unis ou encore au Canada. Mais cela ne semble pas suffisant. Seule une réforme du droit de propriété industrielle parait à même de traiter le fond du problème. L'objectif de ce travail est d'étudier les possibilités de réforme du droit de la propriété industrielle dans le but de mettre fin aux pratiques d'accords de pay for delay sur le marché du médicament. ¹ {Jean-Christophe Galloux « L’exemple du marché des médicaments », Propriété intellectuelle et concurrence - Pour une (ré)conciliation, colloque IRPI-AFEC, présenté à la Chambre de commerce et d’industrie de Paris, 8 novembre 2011, ed. LexisNexis, Tome 40, p.144.} ² {Bruxelles, Commission Européenne, Synthèse du rapport d’enquête sur le secteur pharmaceutique (Communication de la Commission), 8 juillet 2009, COM(2009) 351 final, p.2}.

The privileges arising from patent protection on pharmaceutical products often prevent the full realization of the right to health, especially in developing countries with scarce resources. This thesis first identifies the international agreements that have established the right to health in international law, obligations and violations associated with it, the problems encountered in the implementation of human rights on the field, compared with the implementation and sanctions associated with economic rights from the World Trade Organization regulatory framework. A comparative study of the legislative frameworks of both developed and developing countries will reveal to what extent Canada, the United States, the European Union, Brazil, India, and South Africa conformed with patent protection exceptions arising from international patent law to protect public health. Finally, the author identifies the crucial indicators that need to be considered in order to assess the conformity of a given approach with the right to health, before he underscores the temporary character of the relevant WTO measures, and the future stakes concerning an increased access to essential medicines. / Les droits issus des brevets d'invention sur les produits pharmaceutiques empêchent souvent la réalisation pleine et entière du droit à la santé, plus spécialement dans les pays en voie de développement ayant des ressources plus limitées. Ce mémoire de recherche retrace d'abord les accords internationaux ayant établi le droit à la santé en droit international, les obligations et les violations qui en découlent, la problématique quant à la mise en oeuvre des droits de l'homme sur le terrain, en comparaison avec la mise en oeuvre et les sanctions pour le non-respect de droits économiques dans le cadre réglementaire de l'Organisation Mondiale du Commerce (OMC). Ensuite, une étude comparative des cadres législatifs de pays développés et de pays en développement révèlera dans quelle mesure le Canada, les États-Unis, l'Union Européenne, le Brésil, l'Inde, et l'Afrique du Sud se sont conformés aux exceptions aux règles de protection issues du droit international des brevets pour cause de santé publique. L'auteur identifie finalement les points de première importance qu'il considère primordial de considérer afin d'évaluer si une approche conforme au droit à la santé a été respectée dans le commerce de médicaments essentiels, avant de souligner l'aspect temporaire des mesures courantes prévues dans l'OMC et des futurs enjeux quant à l'accroissement de l'accès aux médicaments essentiels.

The privileges arising from patent protection on pharmaceutical products often prevent the full realization of the right to health, especially in developing countries with scarce resources. This thesis first identifies the international agreements that have established the right to health in international law, obligations and violations associated with it, the problems encountered in the implementation of human rights on the field, compared with the implementation and sanctions associated with economic rights from the World Trade Organization regulatory framework. A comparative study of the legislative frameworks of both developed and developing countries will reveal to what extent Canada, the United States, the European Union, Brazil, India, and South Africa conformed with patent protection exceptions arising from international patent law to protect public health. Finally, the author identifies the crucial indicators that need to be considered in order to assess the conformity of a given approach with the right to health, before he underscores the temporary character of the relevant WTO measures, and the future stakes concerning an increased access to essential medicines. / Les droits issus des brevets d'invention sur les produits pharmaceutiques empêchent souvent la réalisation pleine et entière du droit à la santé, plus spécialement dans les pays en voie de développement ayant des ressources plus limitées. Ce mémoire de recherche retrace d'abord les accords internationaux ayant établi le droit à la santé en droit international, les obligations et les violations qui en découlent, la problématique quant à la mise en oeuvre des droits de l'homme sur le terrain, en comparaison avec la mise en oeuvre et les sanctions pour le non-respect de droits économiques dans le cadre réglementaire de l'Organisation Mondiale du Commerce (OMC). Ensuite, une étude comparative des cadres législatifs de pays développés et de pays en développement révèlera dans quelle mesure le Canada, les États-Unis, l'Union Européenne, le Brésil, l'Inde, et l'Afrique du Sud se sont conformés aux exceptions aux règles de protection issues du droit international des brevets pour cause de santé publique. L'auteur identifie finalement les points de première importance qu'il considère primordial de considérer afin d'évaluer si une approche conforme au droit à la santé a été respectée dans le commerce de médicaments essentiels, avant de souligner l'aspect temporaire des mesures courantes prévues dans l'OMC et des futurs enjeux quant à l'accroissement de l'accès aux médicaments essentiels. / "Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit des biotechnologies". Ce mémoire a été accepté à l'unanimité et classé parmi les 10% des mémoires de la discipline. Commentaires du jury : "Le jury est impressionné par l'ampleur de la recherche et de la synthèse très instructive du débat Nord-Sud".

La bioéquivalence, une mesure de substitution de l'innocuité et de l'efficacité à différents stades du processus de développement des médicaments, est tout particulièrement importante lors du développement d'un médicament générique. Entre autres critères, la bioéquivalence garantit que les médicaments génériques sont équivalents aux produits innovateurs ou de références approuvés en termes d’efficacité clinique et d’innocuité tout en contournant le long cours et le coût élevé des essais chez les animaux et des essais cliniques chez les patients exigés pour les médicaments innovants. Malgré les avancées dans le développement d'approches robustes au cours des dernières décennies, la pratique actuelle de la bioéquivalence fait toujours l'objet de controverses. Le but de cette thèse est d'explorer certaines de ces controverses et de les aborder en proposant des approches nouvelles et alternatives. L'une des questions les plus controversées dans la pratique actuelle de la bioéquivalence est l'extrapolation des résultats d'études de bioéquivalence d'une population à une autre. La majorité des études de bioéquivalence portant sur des formes pharmaceutiques orales efficaces par voie systémique reposent sur les critères de pharmacocinétique obtenus chez des sujets sains, alors que la population cible est constituée de patients. Ceci est basé sur l'hypothèse que si deux produits sont bioéquivalents dans une population, ils devraient l'être dans une autre. L'extrapolation des résultats des études de bioéquivalence ne se limite pas à celle des sujets sains aux patients. Depuis 2007, une proportion croissante d'études de bioéquivalence pharmacocinétique portant sur des soumissions génériques nord-américaines ou européennes a été réalisée auprès de populations géographiques/ethniques autres que celles visées, en raison du coût moins élevé de ces études en dehors de l'Amérique du Nord et de l'Europe. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons examiné si les résultats de la bioéquivalence obtenus dans une population géographique ou ethnique pouvaient être extrapolés à une autre. À cette fin, nous avons extrait les résultats des études de bioéquivalence pharmacocinétique disponibles publiquement et provenant de soumissions génériques à Santé Canada et à la Food and Drug Administration des États-Unis. Pour dix médicaments différents, nous avons calculé l'effet d’un repas normalisé sur le produit de référence et comparé les résultats obtenus chez deux populations ethniques, les indiens et les nord-américains. Cette approche novatrice est basée sur le raisonnement suivant: si l'effet d’un repas sur le produit de référence est le même chez les populations indienne et nord-américaine, le produit générique et sa référence qui se sont révélés bioéquivalents dans la population indienne devraient également l'être dans la population nord-américaine. Pour 90% des médicaments à l'étude, une différence statistiquement significative a été détectée entre les deux populations après un repas. Pour 30% de ces médicaments, la différence s'est révélée d'une pertinence clinique possible. Les résultats de cette étude ont mis en évidence que l’extrapolation des résultats de bioéquivalence d’une population à l’autre devrait possiblement être reconsidérée pour certains médicaments. Les défis dans le contexte de la bioéquivalence ne se limitent pas toujours aux études pivots où la performance d’un produit générique est comparée à celle de la référence. En effet, une étude pilote peut être menée afin d’établir un protocole d’étude approprié pour cette étude pivot. Par conséquent, les résultats inexacts provenant d'une étude pilote, tels qu'une estimation imprécise du moment ou de la durée d’administration optimale de la dose lors de la comparaison du produit testé par rapport à la référence, pourront affecter négativement les résultats de l’étude de bioéquivalence. Ceci est particulièrement crucial pour les produits indiqués pour un usage topique dermatologique dont les corticostéroïdes constituent un cas d’espèce. En effet, leur bioéquivalence est démontrée par une mesure pharmacodynamique, le blanchiment cutané, à différents temps après application topique. L’intensité du blanchiment est comparée entre le produit générique et le produit de référence à une durée d’administration spécifique d’une dose donnée, la DD50, soit la durée associée à 50% de l’effet maximal observé. Par conséquent, cette durée d’administration de la dose doit d’abord être déterminée dans le cadre d’une étude pilote. L’agence réglementaire américaine recommande l’utilisation d’une approche populationnelle basée sur la modélisation non linéaire à effets mixtes pour l'estimation de la DD50 et ce, quelle que soit la méthode d'analyse. Étant donné qu’il existe différents types de méthodes d’analyse non linéaire à effets mixtes, chaque commanditaire peut en choisir une différente. Dans le deuxième volet de cette thèse, nous avons examiné si les mêmes estimations de DD50 pouvaient être obtenues en utilisant différentes méthodes non linéaires à effets mixtes. À cette fin, nous avons ajusté les données de blanchiment de la peau d’onze études avec deux méthodes non linéaires à effets mixtes différentes : le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM) et l'estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE). Les résultats ont favorisé MLEM, compte tenu d’une meilleure puissance discriminative pour l’estimation de la DD50 de population et d’une meilleure minimisation de la variabilité interindividuelle. Bien que l'approche de la bioéquivalence fondée sur la pharmacocinétique ait contribuée de manière significative au développement de versions génériques de haute qualité des formes pharmaceutiques orales indiquées pour un effet systémique, la disponibilité de versions génériques pour les produits dermatologiques topiques demeure limitée et ce, par manque de méthodes acceptées par les agences réglementaires pour l'évaluation de la bioéquivalence de ces produits. Dans le troisième volet de cette thèse, une nouvelle approche pour l’évaluation de la bioéquivalence de formulations de crème topique d’acyclovir a été développée en utilisant une analyse basée sur un modèle de données d’exposition locales récupérées à partir d’échantillons de peau abrasée prélevés à une seule durée d’administration de la dose, la DD50 à l’aide de bandes adhésives. Un seul échantillonnage de peau effectué à la DD50 a non seulement assuré que les données pharmacocinétiques étaient recueillies à la durée d’administration de la dose ayant le meilleur pouvoir discriminant pour détecter une différence au niveau des formulations, mais a également permis de diminuer considérablement le nombre d'échantillons à analyser. Et surtout, cette nouvelle approche a permis de générer un profil pharmacocinétique au niveau même de la peau. Ce faisant, nous avons pu utiliser l'analyse compartimentale populationnelle et contourner les nombreuses hypothèses et calculs sophistiqués requis par les méthodes précédentes. Notre approche a également permis de générer de nouveaux paramètres pharmacocinétiques permettant de décrire la vitesse et le degré d’exposition cutanée pour l'évaluation de la biodisponibilité et de la bioéquivalence topiques. Finalement, cette méthode a le potentiel de discerner une formulation bioéquivalente d’une autre qui ne l’est pas. / Bioequivalence is a surrogate measure of safety and efficacy in different stages of drug development process with the most pronounced significance in the development of generic drugs. Bioequivalence, among other standards, ensures that generic drugs are equivalent to their approved innovator or reference products in terms of clinical efficacy and safety while circumventing the lengthy-time course and high cost of animal and clinical trials in patients required for innovator drugs. Despite the advancements in development of robust bioequivalence approaches over the past decades, there are still controversies in the current practice of bioequivalence. The aim of this thesis is to explore some of these controversies and address them by putting forward new and alternative approaches. One of the most controversial issues in the current practice of bioequivalence is the extrapolation of bioequivalence study results from one population to another. The majority of bioequivalence studies for systemic effective oral dosage forms are conducted based on pharmacokinetic endpoints in healthy volunteers whilst the targeted population is patients. This is based on the assumption that if two products are bioequivalent in one population, they should be bioequivalent in another one. The extrapolation of bioequivalence study results is not limited to that from healthy volunteers to patients. Since 2007, an ever-increasing proportion of pharmacokinetic bioequivalence studies for North American or European generic submissions have been performed in geographical/ethnic populations other than the intended ones, due to the lower cost of these studies outside North America and Europe. In the first part of this thesis, we investigated whether the bioequivalence results obtained in one geographical or ethnic population can be extrapolated to another one. To this purpose, we extracted pharmacokinetic bioequivalence studies results from generic submissions to Health Canada and the US Food and Drug Administration. We calculated food effect for ten different reference drug products and compared the results for each product between two ethnic populations, Indians and North Americans. This is based on the reasoning that if food effect is found to be the same between the Indian and North American populations, then the generic product and its reference that were found to be bioequivalent in the Indian population should also be bioequivalent in North American population. For 90% of the study drugs, statistically significant difference was detected in the food effect between two populations. For 30% of these drugs, the difference was found to be of possible clinical relevance. The results of this study raised a flag for extrapolating the bioequivalence results from one population to another. Challenges in the context of bioequivalence are not always limited to the pivotal studies where the performance of a generic product is compared to that of Reference. Prior to pivotal bioequivalence studies, a pilot study may be conducted to establish an appropriate study design for the pivotal bioequivalence study. Therefore, inaccurate results from a pilot study, such as inaccurate estimation of time point or dose duration for comparison of test versus reference, can affect the bioequivalence outcomes adversely. An example to this case is the comparison of the extent of skin blanching, the pharmacological effect of generic versus reference products of topical dermatological corticosteroids at specific dose duration, DD50, where the effect is half maximal. This dose duration should initially be determined in a pilot study. The US FDA 1995 Guidance document recommends the use of non-linear mixed effect population modeling for the estimation of DD50, irrespective of the method of analysis. Given the availability of different types of non-linear mixed effect modeling methods, each sponsor could choose a different one. In the second part of this thesis we investigated whether the same DD50 estimates can be obtained when different non-linear mixed effect modeling methods are used. To this purpose, we fitted the skin blanching data from eleven studies with two different non-linear mixed effect modeling methods, the Maximum Likelihood Expectation Maximization (MLEM) and the First Order Conditional Estimation (FOCE). The results favored MLEM given its lower population DD50 estimates that would locate in a more discriminative portion of the Emax curve and better minimization of inter-individual variability. Although the pharmacokinetic-based bioequivalence approach has contributed significantly to the development of high-quality generic versions of systemic effective oral dosage form, the availability of generic versions of topical dermatological products remains constrained due to the limited methods accepted for bioequivalence evaluation of these products. In the third part of this thesis, a novel approach for the bioequivalence assessment of topical acyclovir cream formulations was developed based on the model-based analysis of local exposure data recovered from tape stripping of the skin at a single dose duration, DD50. Conducting the stripping procedure only at DD50 not only ensured that the PK data was collected at the dose duration that is most discriminative of formulation differences, but it also decreased the number of samples to be analyzed significantly. More importantly, our novel approach in generating the local PK profile in the skin (dermatopharmacokinetic profile) and the implementation of population compartmental analysis circumvented the numerous assumptions and sophisticated calculations that were inherent to previous methods, while yielding the PK parameters relevant for topical bioavailability and bioequivalence assessment (rate and extent of exposure to the skin). This method successfully concluded bioequivalence and its absence.

Dans les pays en développement (PED), les problèmes engendrés par le VIH/SIDA et l’inaccessibilité des antirétroviraux (ARV) s’avèrent être la cause de ravages extrêmement préoccupants à tous les niveaux (démographique, politique, social et économique). Dans le cadre de l’Organisation mondiale du commerce (OMC), et notamment de l’Accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce (« Accord sur les ADPIC »), un nombre croissant de PED ont ou sont en train d’intégrer un standard international de protection des brevets de produits et de procédés pharmaceutiques à leur législation nationale. Cette intégration a eu et continue de jouer un rôle majeur dans la problématique de l’accès aux médicaments dans les PED. Les conditions et les effets du régime de protection des innovations suscitent de vifs débats entre les partisans d’une protection accrue des brevets et les défenseurs de l’accès aux médicaments essentiels. Une des principales motivations de notre travail de recherche est de fournir une étude permettant de trouver des solutions à la fois favorables à l’amélioration de l’accès aux médicaments et à la préservation de l’innovation. Le problème complexe de l’accès aux médicaments ARV dans les PED est influencé par la pluridisciplinarité et l’interdépendance de nombreux facteurs. Le système des brevets ne constitue pas « l’unique » solution au problème. Toutefois, il doit être plus sérieusement considéré dans sa fonction d’équilibrage entre l’intérêt privé et l’intérêt collectif. C’est un outil juridique précieux pour le développement économique et technologique des PED et la réalisation de l’intérêt commun contre la pandémie. / In developing countries, problems brought about by HIV/AIDS and inaccessibility of antiretrovirals (ARVs) are proving to be the cause of serious damages at all levels (demographic, political, social and economic). Within the context of the World Trade Organization, and in particular the Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights (“TRIPS Agreement”), a growing number of developing countries have integrated or are in the process of integrating into their national law an international standard of patent protection for pharmaceutical products and processes. Such integration continues to play a major role in the issue of access to medicines in developing countries. The conditions and effects of the protection regime respecting innovations give rise to heated debates between supporters of an increased patent protection and defenders of the access to essential medicines. One of the main motivations for our research is to provide a study that helps to find solutions that are both in favour of improving access to medicines and protecting innovation. The complex problem of access to ARV drugs in developing countries is influenced by the multidisciplinarity and interdependence of many factors. The patent system does not solve the problem on its own. However, it should be seriously considered in its function of balancing the private and collective interests. It is a valuable legal tool for the economic and technological development of the developing countries and to achieve the common interest against the pandemic.