Nos travaux ont montré que la présence d'une hypertension artérielle prévalente, mais également incidente bien que dans une moindre mesure, était associée à la présence de plus faibles performances cognitives au cours du temps chez des sujets d'âge moyen. L'association était d'autant plus importante que l'hypertension artérielle était sévère. L'effet délétère de l'hypertension artérielle était plus marqué concernant les performances vitesse que les performances mémoire. L'évolution des performances cognitives au cours du temps dépendait également du contrôle de la pression artérielle par les médicaments antihypertenseurs. Les sujets présentant une hypertension artérielle contrôlée étaient ceux qui déclinaient le moins, bien que le traitement ne leur permette pas d'atteindre un niveau de performances cognitives équivalent à celui des sujets non hypertendus. Les sujets présentant une hypertension artérielle non contrôlée et non traitée étaient ceux qui déclinaient le plus au cours du temps. Les travaux conduits dans l'étude VISAT associés aux résultats retrouvés dans notre revue de la littérature ont suggéré que les médicaments antihypertenseurs pourraient être bénéfiques dans la prévention du déclin cognitif et de la démence non seulement par le biais de la diminution des pressions artérielles mais également à travers un effet spécifique neuro-protecteur. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II ainsi que les inhibiteurs calciques seraient les médicaments potentiellement les plus bénéfiques. / Our findings showed that both prevalent and incident hypertension, although to a lesser extent, were associated with poorer cognitive performances over time in middle-aged adults. Interestingly, we found that the effect built up with increasing level of blood pressure. Moreover, hypertensive patients exhibited worse performances in information processing speed than in memory. Our results also indicated that cognitive performances over time differed according to blood pressure control status. Patients with controlled hypertension were those who had the lowest cognitive decline although successful treatment of hypertension did not totally reverse cognitive impairment. Both uncontrolled and untreated hypertensive patients had poorer cognitive performances over time compared to non-hypertensive and controlled hypertensive participants. The results we found in the VISAT study combined to those we reported in our systematic review suggested that antihypertensive drugs may be beneficial in preventing cognitive decline and dementia not only by lowering blood pressure but also through a neuroprotective effect. Angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers and calcium channel blockers would have the most important potential preventive effect.

L’hypertension artérielle (HTA) est considérée comme un facteur de risque modifiable de démence. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à différents aspects du traitement de l’HTA indépendamment de la réduction de pression artérielle : d’une part aux effets des différentes classes d’antihypertenseurs sur le déclin cognitif et l’incidence de démence, en réalisant une méta-analyse en réseau ; et, d’autre part, sur la variabilité depression artérielle (PA), qui pourrait être impliquée dans la relation délétère entre l’HTA et la cognition, à partir d’une cohorte de sujets hypertendus traités. Nous avons également étudié le rôle de l’HTA dans la relation entre le syndrome métabolique et les troubles cognitifs, à partir d’une cohorte de patients avec facteurs de risque vasculaires. Nos résultats confirment la prévention de démence avec les antihypertenseurs et soutiennent l’hypothèse de bénéfices cognitifs supérieurs avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II par rapport aux autres classes d’antihypertenseurs, mais, ils suggèrent que la variabilité de pression artérielle ne constitue pas un mécanisme principal à l’origine de ces différences, puisque les inhibiteurs calciques offrent la meilleure réduction de variabilité de PA. Nos résultats ne supportent pas le rôle du syndrome métabolique en tant que tel dans le déclin cognitif, mais de celui de l’HTA et du diabète. L’ensemble de ces résultats démontrent qu’une approche multifactorielle doit être considérée dans le traitement de l’HTA, et offrent des perspectives dans le choix du traitement antihypertenseur pour prévenir le fardeau de la démence. / Hypertension is considered a modifiable risk factor of dementia. In this context, we studied different aspects of the treatment of hypertension independantly from the blood pressure reduction. We compared the effects of the different antihypertensive drug classes, on cognitive decline and incidence of dementia in a network meta-analysis on the one hand, and on short-term blood pressure variability, which is suspected to be related to cognitive decline,in a cohort of treated hypertensive patients, on the other hand. We also studied the contribution of hypertension in the relationship between metabolic syndrome and cognitive impairment, in a cohort of patients with vascular risk factors. Our results confirmed the benefits of antihypertensive treatment in the prevention of incident dementia, and support the hypothesis of superior benefits with angiotensin receptor blockers compared to the other drug classes. Our finding of calcium channel blockers being the class providing the lowest blood pressure variability does not support blood pressure variability being a primary mechanism involved in the differential effects of antihypertensive drug classes on cognition. We demonstrated that hypertension and diabetes, rather thanmetabolic syndrome in itself, were related to cognitive impairment. Overall, our results highlight the need to consider a multifactorial approach in hypertensiontreatment, and provide perspectives regarding the choice of antihypertensive treatment to prevent the burden of dementia.

Comme plusieurs pays du monde, Madagascar a fait rentrer dans sa politique de santé, l’utilisation des médicaments génériques, de moindre coût, pour faciliter l’accès aux soins de la population. La promotion des médicaments génériques impose de garantir leur qualité par rapport aux médicaments de référence. Une étude a été menée pour contribuer à l’amélioration des pratiques du système de réglementation et des contrôles pharmaceutiques de Madagascar. Pour cela, l’environnement pharmaceutique et le système d’enregistrement des médicaments de ce pays sont présentés en regard de ceux existants dans d’autres pays. Ensuite, des contrôles de qualité englobant des essais physico-chimiques, pharmaco-techniques et pharmacologiques, sont réalisés sur vingt-deux médicaments antihypertenseurs dont quatre spécialités de références et dix-huit spécialités considérées comme leurs génériques, échantillonnés à Madagascar. L’augmentation incessante du nombre de malades atteints d’hypertension artérielle, couplée avec la difficulté de son traitement, sont à l’origine du choix de la famille thérapeutique étudiée. Pour les dix-huit spécialités considérées comme génériques, des non conformités aux référentiels ont été révélées. Seulement une spécialité considérée comme générique a présenté des caractéristiques, dont la cinétique de dissolution et les résultats pharmacologiques, similaires à celles de la référence. Des préconisations impliquant tous les acteurs du domaine pharmaceutiques ont pu être dégagées à partir de l’étude. / Like many countries in the world, Madagascar has returned in its health policy, the use of generic drugs, because of their lower cost, to facilitate access to health care of the population. The promotion of generic drugs needs to ensure their quality compared to reference drugs. A study was conducted to contribute to the improvement of practices and drug regulatory system in Madagascar . For this, the pharmaceutical environment and the registration of generic drugs in this country with those of other countries are presented. Then quality control tests were performed on twenty two antihypertensive drugs including four referent specialties and eighteen specialties considered as their generic, sampled in Madagascar . The choice of this therapeutic family was governed by the constant increase in the number of patients suffering from hypertension, associated with the difficulty of treatment. For the eighteen specialties considered as generics, non-compliances with standards were recorded at the end of the physicochemical and pharmacotechnical tests and pharmacological studies. Only one specialty was shown to present similar characteristics, including dissolution kinetics and pharmacological results, as the reference. Recommendations involving all stakeholders of the pharmaceutical field have been brought from the study.

Terminalia superba Engler & Diels (Combretaceae) est utilisée en médecine traditionnelle au Cameroun pour les soins d'hypertension artérielle (HTA). L'objectif du travail de cette thèse a été d'apporter des bases scientifiques à son utilisation traditionnelle. Nous avons évalué les effets d'un extrait aqueux de T. superba chez des rats normaux ou soumis à deux modèles d'HTA secondaire : l'HTA induite par le glucose et l'HTA induite par l'éthanol. L'extrait aqueux exerce un effet hypotenseur, antihypertenseur et antioxydant. Quatre extraits de T. superba : l'extrait aqueux (AQU), au méthanol (MET), au chlorure de méthylène (MC) et au méthanol/chlorure de méthylène (MCM) ont des effets vasodilatateurs les anneaux aortiques isolés de rat, dénués ou non d'endothélium vasculaire et contractés à la phénylephrine ou au chlorure de potassium. L'extrait MC est le plus actif et réduit les flux calciques. L'extrait MC a exercé un effet anti-hypertenseur chez le rat spontanément hypertendu, une diminution du stress oxydatif, une amélioration de la fonction endothéliale. Il n'a affecté ni la diurèse, ni l'activité des cytochromes P450 3A hépatiques. Les extraits AQU et au MC se sont révélés faiblement toxiques, avec des DLso respectivement supérieures à 5000 mg/kg et 2000 mg/kg. L'extrait MC aux doses de 300 et de 600 mg/kg a révélé des zones de congestion vasculaires et d'inflammations réversibles après arrêt du traitement. Ce travail a validé sur le plan pharmacologique l'utilisation de T. superba comme traitement alternatif à l'HTA. Il sera question d'identifier les composés purs à l'origine de l'activité cardio-vasculaire de la plante, et à poursuivre les études toxicologiques. / Terminalia superba Engler & Diels (Combretaceae) is used in cameroonian traditional medicine for thé treatment of hypertension (HT). The aim of this thesis was to provide scientifical of it traditional use. We evaluated thé effects of an aqueous extract (AQUE) of T. superba in normal rats or in glucose or ethanol induced hypertensive rats. The AQUE had an hypotensive, antihypertensive and antioxydative effect. Four extracts of T. superba: aqueous (AQU), méthanol (MET), méthylène chloride (MC) and methanol/methylene chloride (MCM) extracts showed vasorelaxant effects on rat aortic rings endothelium stripped or not, contracted with phénylephrine or potassium chloride. The MC extract was thé most potent. It reduced thé calcium fluxes in vascular smooth muscle cells. The MC extract had an antihypertensive effect in spontaneously hypertensive rat, associated with a decreased in oxidative stress assessed by measuring thé rate of urine 8-iso-PGF2a and reduced endothelial dysfunction. This extract did not affect diuresis, or thé activity of hepatic cytochrome P450 3A. The AQU and MC extracts appeared slightly toxic, with LDso respectively greater than 5000 mg/kg and 2000 mg/kg. The MC extract at doses of 300 and 600 mg/kg induced areas of vascular congestion and inflammation réversible after discontinuation. In conclusion, our study validâtes thé pharmacological traditional use of T. superba as a treatment for hypertension. The prospects of this work will aim at identifying thé pure compounds that cause thé cardiovascular activity of this plant, and further toxicological studies to ensure their safety.

OBJECTIF : L’hypertension est une maladie chronique pour laquelle seulement 68 % des patients étaient contrôlés en 2013. Les pharmaciens de la province de Québec ont récemment obtenu l’autorité législative pour ajuster la dose des antihypertenseurs lorsqu’une cible thérapeutique est entendue avec le médecin. Cette étude économique vise à estimer le ratio coût- utilité incrémental (RCUI) de ce nouveau modèle de soin au Québec. MÉTHODE : Un modèle de Markov a été développé pour extrapoler l’impact de cette pratique pharmaceutique sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC), sur les infarctus du myocarde aigus et sur la mortalité. Les équations du modèle de risque de Framingham ont été utilisées pour estimer l’impact du contrôle de la pression artérielle sur la survenue d’AVC et d’infarctus. L’efficacité de l’intervention a été estimée à partir des résultats de l’essai clinique RxAction, conduit en Alberta. L’efficacité de l’intervention pharmaceutique est exprimée via la proportion de patients contrôlés. La perspective du payeur public a été utilisée et seulement les coûts directs des soins de santé ont été intégrés. L’issue principale observée par le modèle est le gain en années de vie ajustées par la qualité (AVAQ). Les AVAQ et les coûts ont été actualisés à un taux annuel de 1,5 %. Le modèle a simulé une cohorte de 1000 patients âgés de 65 ans, sur un horizon temporel de 20 ans en utilisant des cycles d’un an. RÉSULTATS: Le modèle a généré 0,051 AVAQs de plus par patient dans le groupe d’intervention pour une dépense supplémentaire de 268 $ par patient. Le RCUI est de 5 223 $/AVAQ gagnée. Si le seuil de volonté à payer du tiers public se tient à 50 000 $/AVAQ, cette intervention serait dite coût-efficace. Les résultats de cette simulation étaient surtout sensibles à l’efficacité de l’intervention pharmaceutique ainsi qu’à l’utilité attribuée à l’hypertension. CONCLUSION: Permettre aux pharmaciens d’ajuster la dose des traitements antihypertenseurs à l’intérieur du modèle de rémunération actuel apparaît coût-efficace. L’obtention de données d’efficacité issue d’une étude clinique conduite au Québec nous permettrait d’augmenter la validité externe de cette modélisation économique. / OBJECTIVE: Hypertension is a chronic disease for which only 68% of treated patients were controlled in Canada in 2013. Pharmacists in the province of Québec recently received legislative authority to adjust the dosage of antihypertensive drugs if there is an agreement with the prescriber of the therapeutic target. This research aims to estimate the incremental cost- utility ratio (ICUR) of this new model of care in Québec. METHODS: A Markov model was developed to extrapolate the impact of this pharmacy practice on strokes, myocardial infarctions and mortality. Framingham Risk Equations were used to derive the impact of blood pressure control on strokes and myocardial infarctions. The efficacy of the intervention was derived from the RxAction clinical trial, conducted in Alberta. Efficacy was expressed as the proportion of patients with controlled blood pressure. The model used the payer perspective and direct costs only. The main clinical outcome was expressed as the number of quality-adjusted life years (QALYs) gained. Both QALYS and costs were discounted at a 1.5% annual rate. A cohort of 1000 patients entered the model at 65 years old. The model used a 20 years time horizon, with a 1-year cycle length. RESULTS: The model yielded 0.051 QALYs per patient in the intervention group for an incremental expense of $268 per patient. The ICUR was 5,223 $/QALY. At a willingness-to- pay threshold of $50,000/QALY, the intervention is cost-effective. The results were sensitive to the comparative efficacy of the pharmacist intervention against usual care and to the utility of hypertension. CONCLUSION: Providing pharmacists the ability to adjust the dosage of antihypertensive drugs within the actual fee-for-service rational appears to be cost-effective. Obtaining data on the efficacy of this pharmacy practice from a trial conducted in Québec would provide better data to inform this economic evaluation.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal