Submitted by Haroudo Xavier Filho (haroudo.xavierfo@ufpe.br) on 2016-01-19T17:57:46Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO CD.pdf: 1936828 bytes, checksum: e85b38a5c642269f2f8ca9447109ae2c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-19T17:57:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO CD.pdf: 1936828 bytes, checksum: e85b38a5c642269f2f8ca9447109ae2c (MD5) Previous issue date: 2013-08-15 / CNPq / Previamente, foi mostrado por nossa equipe de pesquisa que o 1-nitro-2-feniletano (NF), o principal constituinte do óleo essencial de Aniba canellila, uma planta nativa da Amazônia, reduz a pressão arterial e possui efeitos vasorrelaxantes. Mais recentemente, foi observado que o 1-nitro-2-fenileteno (NFE), um derivado obtido de maneira sintética através de restrição conformacional da molécula do NF, possui uma potência 3 a 4 vezes maior para relaxar preparações isoladas de aorta torácica de rato em comparação ao NF (de origem natural). No presente estudo, visando melhorar a interação fármaco-receptor, nós investigamos os efeitos cardiovasculares de dois derivados do NFE, o 1-nitro-2-[(4'-metoxi)-fenil]-eteno (derivado I com grupamento metoxila) e 1-nitro-2-[(4'-dimetilamina)-fenil]-eteno (derivado II com grupamento dimetilamina) em ratos espontaneamente hipertensos. Sabe-se que os grupamentos metoxila e dimetilamina são elétron-doadores e podem alterar o aspecto eletrônico da molécula do NFE. Dados preliminares mostram que injeções intravenosas em bolus do NFE e dos derivados I e II induziram efeito hipotensor e bradicardizante bifásicos (fase 1 rápida e fase 2 mais tardia). A fase 1 da hipotensão e bradicardia tende a ser reduzida ou abolida após a bivagotomia e o tratamento perineural dos vagos com capsaicina (250 g/mL). A magnitude da segunda hipotensão (fase 2) tende a ser 3-4 vezes maior para os derivados I e II comparada ao NFE. Os dados dos experimentos in vitro mostram que derivados I e II induziram vasorrelaxamento em anéis de artéria mesentérica superior, pré-contraídas com fenilefrina (1 μM) com valores de CI50 [(média geométrica - intervalo de confiança de 95%)] de 22,41 [27,52-15,23] e 17,13 [31,29-11,82] μM, respectivamente. Estes efeitos vasorrelaxantes não foram influenciados pela remoção do endotélio vascular, portanto foram significativamente reduzidos pelo pré-tratamento com o ODQ (1H-[1,2,4]-oxadiazol-[4,3-a]-quinoxalin-1-ona, 10 μM), um inibidor da guanilato ciclase. Além disso, foi mostrado que a potência dos derivados I e II (avaliada através dos valores da CI50) em relaxar preparações de SMA de ratos SHR foi aumentada em comparação ao NFE (37,95 [95,83-17,74] μM). Apesar de que este aumento não atingiu nível de significância, é interessante correlacioná-lo com a aparente amplificação da resposta hipotensora da fase 2 induzida pelos os derivados I e II em relação ao NFE. Em conclusão, os derivados I e II, assim como o NFE, induziram um reflexo depressor e bradicardizante vago-vagal (fase 1). A hipotensão tardia (fase 2) parece ser resultante de um efeito vasodilatador por um mecanismo miogênico independente da integridade endotelial e parece envolver a participação da via guanilato ciclase/GMPc/PKG. / Previously, we showed that 1-nitro-2-pheyletane (NP), the main constituent of the essential oil of the Aniba canellila, a plant native to the Amazon, lowers blood pressure and induces vasorelaxant effects. Recently, it was reported that 1-nitro-2-phenyletene (NPE), a structural analogue of NP obtained synthetically, was more potent than NF to relax aortic ring preparations than NP (of natural origin). Here, in order to improve drug-receptor interaction, we intended to investigate the cardiovascular effects of two derivates of NPE, the 1-nitro-2-[(4'-methoxy)-phenyl]-ethene (derivate I) and 1-nitro-2-[(4'-dimethylamine)-phenyl]-ethene (derivate II) in spontaneously hypertensive rats. It is well-known that methoxy and dimethylamine groups are electron donors and can alter the electronic parameters of the molecule of NPE. The present preliminary results showed that intravenous injection of NPE induced two periods of hypotension and bradycardiac (phases 1 and 2). A phase 1 tended to be reduced or even abolished by bivagotomy and perineural treatment with capsaicin (250g/mL) and magnitude of hypotensive phase 2 induced by derivates I and II tended to be 3-4 times higher than that evoked by NPE. Derivates I and II relaxed endothelium-intact superior mesenteric artery (SMA) ring preparations pre-contracted with phenylephrine (1 M) with IC50 (geometric mean [95% confidence interval]) values of 22.41 [27.52-15.23] and 17.13 [31.29-11.82] μM, respectively). These vasorelaxant effects remained unchanged by removal of the vascular endothelium but were significantly reduced by pretreatment with ODQ (1H-[1,2,4] oxadiazol [4,3-a] quinoxalin-1-one, 10 μM), an inhibitor of guanylate cyclase. Furthermore, it was shown that potency of the derivatives I and II (as measured by IC50 values) in relaxing preparations SMA was increased when compared to that of NPE. Although this increase did not reach significance level, it is interesting to correlate it with the apparent amplification of the hypotensive phase 2 response induced by both derivatives I and II compared to that NPE. In conclusion, NPE and its two derivatives induced a vago-vagal bradycardiac and depressor reflex (phase 1). The delayed hypotension (phase 2) seems to result from a vasodilatory effect by a miogenic mechanism independent of endothelial integrity and appears to involve the participation of adenylate cyclase /cGMP/PKG pathway.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8494_1.pdf: 11553961 bytes, checksum: e948365d416d27f263d11adf962b5add (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico / Este estudo investigou os possíveis mecanismos dos efeitos cardiovasculares do óleo essencial da Aniba canelilla (OEAC) e seu principal constituinte o 1-nitro-2- feniletano (NF) em ratos espontaneamente hipertensos (SHRs). Para tal, foram realizados experimentos in vitro e in vivo. Ratos machos SHRs foram submetidos a cirurgia para implantação dos cateteres na artéria aorta e veia cava inferior. Para os estudos de reatividade vascular os animais foram sacrificados e a artéria mesentérica superior foi isolada. Os anéis foram mantidos em cubas com solução Krebs-Henseleit, (37ºC) e gaseificada com carbogênio. Em ratos anestesiados, injeções intravenosas (i.v.) em bolus do OEAC (1-20 mg/kg) ou NF (1-10 mg/kg) induziram efeitos hipotensor e bradicardizante, dose-dependentes, que foram caracterizados em dois períodos (fase 1 e 2). O componente rápido (fase 1) da resposta hipotensora e bradicardizante induzido pelo OEAC e NF, ambos na dose de 10 mg/kg, foi ausente após a administração direta no ventrículo esquerdo. A fase 1 foi também abolida após a bivagotomia ou pelo tratamento perineural dos nervos vagos com capsaicina (250 μg/mL). No entanto, a fase 1 permaneceu inalterada pelo pré-tratamento i.v. com capsazepina (1 mg/kg) ou ondasetron (30 μg/kg). Em ratos acordados, o NF (5 e 10 mg/kg) induziu efeitos hipotensor e bradicardizante rápidos (fase 1) que foram completamente abolidos pelo pré-tratamento com metilatropina (1 mg/kg, i.v.). Nas concentrações de 0,1-1000 μg/mL, o OEAC e o NF induziram um relaxamento reversível e concentração-dependente nas preparações isoladas de artéria mesentérica pré-contraídas com KCl (75 mM) com a IC50 [média geométrica (95% de intervalo de confiança)] de 294,19 [158,20-94,64] e 501,27 [378,60-624,00] μg/mL, respectivamente, ou com fenilefrina (FEN; 1 μM) [IC50 = 11,07 [6,40-15,68] e 7,91 [4,08-11,74) μg/mL, respectivamente]. O efeito vasorrelaxante do OEAC nas preparações pré-contraídas pela FEN não foi dependente da integridade do endotélio. OEAC e NF também inibiram a curva de concentração-resposta para a FEN (10-10- 3 x10-4 M) ou KCl (25-125 mM). Em meio isento de Ca2+, o OEAC (100 μg/mL) reduziu significativamente a contração induzida pela FEN (1 mM) sem alterar aquela induzida pela cafeína (20 mM). Em meio isento de Ca2+ contendo alta concentração de potássio (75 mM) , as contrações induzidas por CaCl2 e BaCl2 foram reduzidas ou até completamente abolidas pelo OEAC nas concentrações de 100 e 600 μg/mL, respectivamente. Um efeito similar nas contrações induzidas por CaCl2 foi também observado com o NF. O OEAC reduziu de maneira concentraçãodependente (IC50 = 52,66 [10,82-94,64]) a contração induzida pelo dibutirato de forbol (1 μM), um ativador da proteína kinase C. Em conclusão, o OEAC e o NF induzem um reflexo vago-vagal bradicardizante e hipotensor (fase 1) que aparentemente resultou da estimulação das fibras C aferentes vagais pulmonares mas não cardíacas. Este reflexo não parece envolver a ativação dos receptores vanilóides TPRV1 nem dos receptores 5-HT3 localizados nestas fibras sensoriais vagais. O componente tardio (fase 2) da resposta hipotensora do OEAC parece ser decorrente, pelo menos em parte, de um efeito vasorrelaxante principalmente através de um mecanismo miogênico independente da integridade do endotélio do que através de um mecanismo dependente de eventos na membrana celular, envolvendo canais de cálcio dependentes de voltagem ou de receptor. Este efeito vasorrelaxante do OEAC, preferencialmente dependente do acoplamento farmacomecânico, foi principalmente atribuído à ação de seu maior constituinte, o NF