O antígeno leucocitário humano G (HLA-G) é um MHC de classe I não-clássico caracterizado por baixo nível de polimorfismo ao nível de DNA, limitada distribuição tecidual e pela expressão de isoformas tanto de membrana quanto solúveis. Estudos recentes demonstram que o HLA-G é induzido no curso de doenças inflamatórias e a sua expressão tem sido sugerida como um possível mecanismo de proteção tecidual contra respostas inflamatórias auto-imunes, agindo como um mecanismo de vigilância imunológica. É possível que variantes alélicas dentro do gene possam desempenhar um papel no risco e gravidade de doenças reumáticas. Assim, analizou-se a influência genética do polimorfismo de 14 pb do gene HLA-G em cinco doenças reumáticas: artrite reumatóide (AR), artrite idiopática juvenil (AIJ), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjögren (SS) e esclerose sistêmica (ES). Duzentos e sessenta e cinco pacientes para AR, 106 pacientes para AIJ, 127 pacientes para LES, 21 pacientes para SS e 111 pacientes para ES, bem como 356 controles saudáveis, foram genotipados por PCR para o polimorfismo de 14 pb. Pacientes com AIJ do sexo feminino apresentaram uma maior freqüência do alelo -14pb, comparado com controles do mesmo sexo, sugerindo que este alelo é provavelmente um fator de risco para AIJ, principalmente em indivíduos do sexo feminino. Não foram observadas diferenças estatísticas significativas nos outros grupos de pacientes em comparação aos controles, sugerindo que em AR, LES, SS e ES, esse polimorfismo não está relacionado ao risco ou à gravidade da doença. Nossos resultados encorajam trabalhos futuros que se concentrem na expressão de HLA-G nessas e em outras doenças reumáticas. / The Human Leukocyte Antigen G (HLA-G) is a non-classical class I MHC which is characterized by low polymorphism at DNA level, limited tissue distribution and expression of both membrane-bound and soluble isoforms. Recent works demonstrate that HLA-G is induced at the course of inflammatory pathologies and its expression has been suggested as a possible mechanism of tissue protection against autoimmune inflammatory responses, therefore acting as a mechanism of immune surveillance. It is likely that allelic variants within the gene might play a role in the risk and severity of rheumatic diseases. We analyzed the genetic influence of the 14 bp polymorphism of the HLA-G gene in five rheumatic diseases: Rheumatoid Arthritis (RA), Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA), Systemic Lupus Erythematosus (SLE), Sjögren’s Syndrome (SS) and Systemic Sclerosis (SSc). Two-hundred and sixty eight AR patients, 106 JIA patients, 127 SLE patients, 21 SS patients and 111 SSc patients were PCR-genotyped for the 14 bp polymorphism, as well as 356 healthy controls. Female JIA patients presented a higher frequency of the -14bp allele as compared to female controls suggesting that this allele is probably a risk factor for JIA, mainly in females. No statistic significant differences were observed for the other disease groups in comparison to controls, suggesting that, in RA, SLE, SS and SSc, this polymorphism is not related to disease risk or severity. Our data encourages future works which focus on HLA-G expression in these and other rheumatic diseases.

Nas últimas décadas, a molécula HLA-G despontou como uma importante molécula imunossupressora. O fato de a molécula HLA-G estar envolvida em diversos mecanismos de imunorregulação e, considerando sua expressão em doenças inflamatórias, sugere a possibilidade de um papel dessa molécula na patogênese e no curso de doenças reumatológicas. Com base nisso, esta tese teve como objetivo avaliar a influência da molécula HLA-G, bem como das variantes genéticas do gene HLA-G na suscetibilidade e no curso de doenças reumatológicas, buscando correlacionar fatores genéticos, moleculares, clínicos e imunológicos. Neste trabalho, avaliamos a influência de variantes alélicas da região 3’ não traduzida do gene HLA-G na suscetibilidade e curso do lúpus eritematoso sistêmico (LES), na suscetibilidade à artrite reumatóide (AR) e avaliamos a expressão de HLA-G solúvel (sHLA-G) em pacientes com AR e artrite idiopática juvenil (AIJ). Observamos que o mesmo haplótipo (D/G) parece estar associado tanto à suscetibilidade ao LES quanto à AR, apontando para o gene HLA-G como um potencial fator de suscetibilidade comum às duas doenças. Em AR, observamos maiores níveis de HLA-G solúvel no líquido sinovial de pacientes fator reumatóide-negativos (FR-) em comparação com pacientes FR+, e diferentes padrões de correlação entre os níveis plasmáticos de sHLA-G e parâmetros de atividade de doença após estratificarmos os grupos de pacientes para positividade para FR e gênero. Nossas observações, portanto, colocam a molécula e o gene HLA-G como elementos diretamente envolvidos na patogênese e curso dessas doenças e encorajam estudos futuros que procurem elucidar o papel da molécula HLA-G no curso de doenças reumatológicas. / In the last decades, HLA-G has emerged as a major immunosuppressive molecule. The fact that HLA-G is involved in various mechanisms of immunoregulation and given its expression in inflammatory diseases suggests the possibility of a role of this molecule in the pathogenesis and course of rheumatic diseases. This thesis aimed to evaluate the influence of HLA-G, as well as genetic variants of the HLA-G gene in the susceptibility and course of rheumatic diseases, seeking to correlate genetic, molecular, clinical and immunological factors. We evaluated the influence of allelic variants of the HLA-G gene 3 'untranslated region (3”UTR) in susceptibility and course of systemic lupus erythematosus, in the susceptibility to rheumatoid arthritis and we have also evaluated the expression of soluble HLA-G in patients with rheumatoid arthritis (RA) and juvenile idiopathic arthritis (JIA). We noted that the same haplotype (D/G) seems to be associated with susceptibility to RA and SLE, pointing to the HLA-G gene as a potential common susceptibility factor to both diseases. In RA, we observed higher levels of soluble HLA-G (sHLA-G) in synovial fluid (SF) from rheumatoid factor negative (RF-) patients as compared to RF+ patients, and different patterns of correlation between sHLA-G plasma levels and disease activity parameters after stratifying patient groups for RF positivity and gender. Our observations, therefore, put the gene and molecule HLA-G as directly involved elements in the pathogenesis and course of these diseases and encourage future studies that seek to elucidate the role of HLA-G in the course of rheumatic diseases.

O antígeno leucocitário humano G (HLA-G) é um MHC de classe I não-clássico caracterizado por baixo nível de polimorfismo ao nível de DNA, limitada distribuição tecidual e pela expressão de isoformas tanto de membrana quanto solúveis. Estudos recentes demonstram que o HLA-G é induzido no curso de doenças inflamatórias e a sua expressão tem sido sugerida como um possível mecanismo de proteção tecidual contra respostas inflamatórias auto-imunes, agindo como um mecanismo de vigilância imunológica. É possível que variantes alélicas dentro do gene possam desempenhar um papel no risco e gravidade de doenças reumáticas. Assim, analizou-se a influência genética do polimorfismo de 14 pb do gene HLA-G em cinco doenças reumáticas: artrite reumatóide (AR), artrite idiopática juvenil (AIJ), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjögren (SS) e esclerose sistêmica (ES). Duzentos e sessenta e cinco pacientes para AR, 106 pacientes para AIJ, 127 pacientes para LES, 21 pacientes para SS e 111 pacientes para ES, bem como 356 controles saudáveis, foram genotipados por PCR para o polimorfismo de 14 pb. Pacientes com AIJ do sexo feminino apresentaram uma maior freqüência do alelo -14pb, comparado com controles do mesmo sexo, sugerindo que este alelo é provavelmente um fator de risco para AIJ, principalmente em indivíduos do sexo feminino. Não foram observadas diferenças estatísticas significativas nos outros grupos de pacientes em comparação aos controles, sugerindo que em AR, LES, SS e ES, esse polimorfismo não está relacionado ao risco ou à gravidade da doença. Nossos resultados encorajam trabalhos futuros que se concentrem na expressão de HLA-G nessas e em outras doenças reumáticas. / The Human Leukocyte Antigen G (HLA-G) is a non-classical class I MHC which is characterized by low polymorphism at DNA level, limited tissue distribution and expression of both membrane-bound and soluble isoforms. Recent works demonstrate that HLA-G is induced at the course of inflammatory pathologies and its expression has been suggested as a possible mechanism of tissue protection against autoimmune inflammatory responses, therefore acting as a mechanism of immune surveillance. It is likely that allelic variants within the gene might play a role in the risk and severity of rheumatic diseases. We analyzed the genetic influence of the 14 bp polymorphism of the HLA-G gene in five rheumatic diseases: Rheumatoid Arthritis (RA), Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA), Systemic Lupus Erythematosus (SLE), Sjögren’s Syndrome (SS) and Systemic Sclerosis (SSc). Two-hundred and sixty eight AR patients, 106 JIA patients, 127 SLE patients, 21 SS patients and 111 SSc patients were PCR-genotyped for the 14 bp polymorphism, as well as 356 healthy controls. Female JIA patients presented a higher frequency of the -14bp allele as compared to female controls suggesting that this allele is probably a risk factor for JIA, mainly in females. No statistic significant differences were observed for the other disease groups in comparison to controls, suggesting that, in RA, SLE, SS and SSc, this polymorphism is not related to disease risk or severity. Our data encourages future works which focus on HLA-G expression in these and other rheumatic diseases.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-09-21T19:16:32Z No. of bitstreams: 1 antoniomarciolimaferrazjunior.pdf: 2504413 bytes, checksum: 0d6202735d7b0c962ea156685fdc2823 (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2016-09-26T20:27:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 antoniomarciolimaferrazjunior.pdf: 2504413 bytes, checksum: 0d6202735d7b0c962ea156685fdc2823 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-26T20:27:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 antoniomarciolimaferrazjunior.pdf: 2504413 bytes, checksum: 0d6202735d7b0c962ea156685fdc2823 (MD5) Previous issue date: 2010-07-29 / Desordens temporomandibulares (DTM) são alterações desencadeadas por distúrbios articulares e/ou musculares na região orofacial caracterizadas por manifestarem dor e/ou disfunção. A artrite idiopática juvenil (AIJ) é uma doença crônica e sistêmica, que se inicia em crianças e adolescente menores de 16 anos de idade, sendo caracterizada por uma sinovite crônica nas articulações. Os objetivos da presente pesquisa foram avaliar a presença de DTM em pacientes com AIJ por meio da utilização dos Critérios de Diagnóstico para Pesquisa da Desordem Temporomandibular (RDC/TMD) e, posteriormente, correlacionar o diagnóstico clínico de DTM com os achados da Tomografia Computadorizada de Feixe Cônico (TCFC) e com a idade, gênero sexual, tempo do início dos sintomas, tempo de tratamento e subtipo da AIJ dos pacientes. Foram avaliados 15 pacientes (oito do gênero sexual masculino e sete do gênero feminino) com idade variando entre seis e 28 anos (média de 16,3 anos). Foram encontradas 25 (83,3%) articulações temporomandibulares (ATM) com diagnóstico clínico de DTM. Apesar das alterações articulares terem sido frequentes na avaliação por meio da TCFC (83,3%), apenas cinco (17,7%) ATM apresentaram um diagnóstico clínico de osteoartrite ou osteoartrose. Após análise estatística dos resultados, com nível de significância de 5% (p≤0,05), pôde-se sugerir que: o diagnóstico clínico de DTM e os achados da TCFC não tiveram correlação estatisticamente significante com o gênero sexual e com o subtipo da AIJ; um maior número de diagnósticos clínicos de DTM do lado direito aumentou a probabilidade de se encontrar um maior grau de DTM no lado esquerdo e quanto maior o tempo do início dos sintomas da AIJ, maior foi o grau de DTM e maior foi a probabilidade de se encontrar alterações tomográficas bilateralmente; um número maior de alterações tomográficas do lado direito aumentou a probabilidade de se encontrar um maior grau de alteração tomográfica no lado esquerdo; as ATM do lado esquerdo dos pacientes acometidos pela AIJ numa idade mais avançada, com um início dos sintomas tendo ocorrido há mais tempo e com um maior tempo de tratamento estavam relacionadas com um maior grau de alteração tomográfica; quando o início dos sintomas da AIJ ocorreu há mais de três anos, maior foi o grau de DTM (lado direito e esquerdo) e o grau de alteração tomográfica (lado esquerdo) e também foi maior a probabilidade de se encontrar diagnóstico de DTM e alterações tomográficas bilateralmente; quando a idade no 8 momento da avaliação foi superior a 16 anos, maior foi o grau de DTM e de alteração tomográfica encontrado (lado esquerdo). / Temporomandibular disorders (TMD) are alterations triggered by joint and/or muscle disorders in the orofacial region characterized by expressing pain or dysfunction. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic and systemic disease, which begins in children and adolescents under 16 years old and is characterized by a chronic synovitis in the joints. The objectives of this research were to evaluate the presence of TMD in patients with JIA using Research Diagnostic Criteria to Temporomandibular Disorders (RDC/TMD), and subsequently to correlate the clinical diagnosis of TMD with the findings of Cone Beam Computed Tomography (CBCT) and with the age, gender, time of symptoms onset, treatment time and subtype of JIA patients. Fifteen patients (eight male and seven females) aged between six and 28 years (mean age of 16.3 years) we evaluated. Twenty-five (83.3%) temporomandibular joints (TMJ) had clinical diagnosis of TMD. Despite joint alterations have been frequent in the evaluation by CBCT (83.3%), only five (17.7%) ATM had a clinical diagnosis of osteoarthritis or osteoarthrosis. After statistical analysis of the results, with significance level of 5% (p ≤ 0.05), it was suggested that: clinical diagnosis of TMD and the findings of TCFC had no statistically significant correlation with gender and subtype of JIA; a greater number of clinical diagnoses of TMD on the right-hand side increased the probability of finding a greater degree of TMD on the lef-hand side, and the longer the time from symptom onset JIA, the greater the degree of TMD and the probability of finding tomographic alterations on both sides; a greater number of tomographic alterations on the right-hand side increased the probability of finding a greater alteration degree on the left-hand side tomographic; the ATM on the left-hand side of patients affected by JIA at a later age, having the symptoms onset beginning longer ago and a longer duration of treatment were related to a greater degree of tomographic alterations; when the JIA symptoms onset began more than three years ago, the greater was the degree of TMD (righthand and left-hand side) and the degree of tomographic alteration (left side), also was greater the probability of finding TMD diagnosis and tomographic alterations on both sides; when the patients are older than 16 by the time of the evaluation, the greater the degree of TMD and alterations found tomographic (left-hand side).

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-05-17T15:37:54Z No. of bitstreams: 1 marianedemelomelquiadescardoso.pdf: 3228798 bytes, checksum: 2494751b6e0c186b89d6a664d39997d5 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T16:16:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 marianedemelomelquiadescardoso.pdf: 3228798 bytes, checksum: 2494751b6e0c186b89d6a664d39997d5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T16:16:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 marianedemelomelquiadescardoso.pdf: 3228798 bytes, checksum: 2494751b6e0c186b89d6a664d39997d5 (MD5) Previous issue date: 2010-07-29 / A Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) é a doença reumatológica crônica da infância, responsável por limitações físicas, psicológicas e até sociais dos pacientes a curto e/ou longo prazo, sendo caracterizada por inflamação da sinóvia em uma ou mais articulações. A articulação temporomandibular (ATM), como qualquer outra articulação sinovial, pode ser um sítio para a artritre idiopática juvenil. A literatura relata uma alta prevalência de sinais e sintomas de desordens temporomandibulares (DTM) em pacientes com AIJ. Foram avaliadas as articulações temporomandibulares de 15 pacientes (30 articulações) com diagnostico de artrite idiopática juvenil por meio de tomografia computadorizada de feixe cônico com o objetivo de investigar alterações ósseas (aplainamento, erosão osteófito e esclerose). Dos pacientes avaliados, 13 possuíam pelo menos um dos tipos de alterações investigadas (87%) e apenas dois pacientes não apresentaram alterações registradas tomograficamente. Aplainamentos e osteófitos foram as alterações mais encontradas nos côndilos mandibulares (53,3%) e 43% dos complexos fossa/eminências articulares encontravam-se aplainadas. As alterações encontradas foram mais freqüentes do que a literatura relata e justifica-se pelo melhoramento da ferramenta de diagnostico – tomografia computadorizada de feixe cônico. / Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a chronic rheumatic disease of childhood, accounting for physical limitations, psychological, social and even the patients in the short and / or long term, and is characterized by inflammation of the synovium in one or more joints. The temporomandibular joint (TMJ), like other synovial joint may be a site for juvenile idiopathic arthritis. The literature reports a high prevalence of signs and symptoms of temporomandibular disorders (TMD) in patients with JIA. Were evaluated the temporomandibular joints of 15 patients (30 joints) with diagnosis of juvenile idiopathic arthritis using cone beam computed tomography in order to investigate bone changes (flattening, erosion, osteophytes and sclerosis). Among the patients, 13 had at least one of the types of alterations analyzed (87%) and only two patients showed no changes recorded tomographically. Flattening and osteophytes were the most found in the mandibular condyles and (53.3%) and 43.3% of the complexe fossa/articular eminences were flattened. The alterations were more frequent than the literature reports and are justified by the improvement of diagnostic tools - cone beam computed tomography.