Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le canal sodique cardiaque, appelé Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, joue un rôle crucial dans la formation des potentiels d'action (PA) et influence la vitesse de conduction (CV). Son implication dans les pathologies cardiaques est significative, car de nombreuses mutations du gène *SCN5A*, codant pour Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, sont associées à des troubles du rythme cardiaque, tels que le syndrome du QT long de type 3 (LQT3) et la fibrillation auriculaire (FA) familiale. De plus, les patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1), une maladie génétique caractérisée par une myotonie et une faiblesse musculaire progressive, présentent fréquemment des arythmies cardiaques, bien que les mécanismes sous-jacents restent mal compris. Depuis ces dernières années, les cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines induites à la pluripotence (hiPSC-CM) constituent un modèle cellulaire pertinent pour étudier les pathologies cardiaques humaines. Bien que différents des cardiomyocytes adultes, les hiPSC-CM permettent de modéliser les phénotypes observés chez les patients, offrant ainsi un aperçu précieux des mécanismes pathologiques et des réponses thérapeutiques potentielles. Mon projet de doctorat porte sur la caractérisation de l'activité du canal sodique Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ et son rôle dans les hiPSC-CM ventriculaires (vCM) et auriculaires (aCM) chez des individus sains et malades. Nous cherchons à déterminer les différences entre ces deux types cellulaires et à examiner l'implication de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ dans la physiologie cardiaque normale et pathologique. Nous avons étudié quatre mutations différentes : la mutation delQKP associée au LQT3 et trois mutations liées à la FA, appelées K1493R, M1875T et N1986K. Enfin, nous avons caractérisé deux lignées de patients adultes atteints de DM1 diagnostiqués cliniquement avec des troubles de conduction cardiaque. Nous avons utilisé deux protocoles de différenciation différents pour obtenir des vCM et des aCM, les aCM étant obtenus par ajout d'acide rétinoïque (RA) au kit de différenciation de Stemcell Technologies. La spécification auriculaire des aCM a été validée moléculairement par la mesure de l'expression de gènes auriculaires et ventriculaires, ainsi que par Patch- clamp et imagerie optique. Les aCM ont montré un petit courant sodique I$_\textup{Na}$ et des propriétés biophysiques de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ modifiées, corrélées à l'expression différentielle des sous-unités β régulatrices. Nous avons créé deux modèles dépourvus de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ (*knock-out*, KO) en utilisant l'outil CRISPR-Cas9 afin d'examiner ce canal dans les hiPSC-CM. La création de ce modèle a démontré que l'absence de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ entraîne des altérations majeures des propriétés électriques, de l'homéostasie calcique et des fonctions moléculaires des cardiomyocytes. Cette approche a révélé des interactions complexes entre Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ et ses partenaires protéiques. La restauration de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ WT adulte par transfection a permis de corriger ces dysfonctionnements, confirmant son rôle crucial dans la régulation des processus cardiaques. L'inversion des proportions des isoformes adultes et fœtales de *SCN5A* a permis, pour la première fois, d'obtenir un courant I$_\textup{Na}$ mature dans les hiPSC-CM. Cela a permis une évaluation plus fidèle des mutations liées au LQT3 et à la FA dans un contexte humain adulte. L'étude des lignées hiPSC de patients atteints de DM1 a révélé un mauvais épissage de *SCN5A* et son impact sur l'activité électrique, la conduction et l'homéostasie calcique des cardiomyocytes. Nous avons pu détailler les mécanismes sous-jacents des anomalies auriculaires. En conclusion, notre étude a révélé plusieurs aspects novateurs du rôle et de la régulation de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, notamment son implication dans la cardiogenèse, les différences entre les aCM et vCM, ainsi que son interaction avec les connexines et son influence sur la CV dans un contexte humain. Un gain ou une perte de fonction du canal Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ entraîne des modifications significatives de ses propriétés biophysiques, ce qui altère l'activité électrique et favorise la genèse d'événements arythmiques, comme observés chez les patients atteints de LQT3, de FA et de la DM1. Nos recherches ont enrichi nos connaissances, mais il reste encore beaucoup à découvrir pour mieux comprendre la complexité des mécanismes ioniques et électriques chez l'humain. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies futures en recherche fondamentale et clinique, notamment dans la compréhension des mécanismes des arythmies et le développement de traitements personnalisés. / The cardiac sodium channel, Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, plays a vital role in triggering and shaping cardiac action potentials (AP) and defines the conduction velocity (CV) within the heart. Numerous mutations in the *SCN5A* gene, which encodes Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, have been associated with arrhythmic disorders, including congenital type 3 long QT syndrome (LQT3) and familial atrial fibrillation (AF). Additionally, patients with type 1 myotonic dystrophy (DM1), a genetic disease characterized by myotonia and progressive muscle weakness, frequently exhibit cardiac arrhythmias, although the underlying mechanisms remain poorly understood. In recent years, induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) have emerged as a relevant cellular model for studying human cardiac pathologies. Although different from adult cardiomyocytes, hiPSC-CMs can model phenotypes observed in patients, providing valuable insights into pathological mechanisms and potential therapeutic responses. My project focuses on characterizing the activity of the Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ channel and its role in ventricular (vCM) and atrial (aCM) hiPSC-CMs in both healthy and diseased individuals. We aim to determine the differences between these two cell types and examine the involvement of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ in normal and pathological cardiac context. We studied four different mutations: the delQKP mutation associated with LQT3 and three mutations linked to AF, namely K1493R, M1875T, and N1986K. Finally, we characterized two hiPSC lines clinically diagnosed with DM1 and cardiac conduction disorders. We used two different differentiation protocols to obtain vCM and aCM, with aCM being obtained by adding retinoic acid (RA) to the differentiation kit from Stemcell Technologies. Atrial specification was validated by measuring the expression of atrial and ventricular genes, as well as through Patch-clamp and optical imaging. The aCM exhibited a small I$_\textup{Na}$ current and modified biophysical properties of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, correlated with the differential expression of regulatory β subunits. We created two Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ knock-out (KO) models using the CRISPR-Cas9 tool to examine this channel in hiPSC-CM. This model demonstrated that the absence of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ leads to significant alterations in the electrical properties, calcium homeostasis, and molecular functions of cardiomyocytes. This approach revealed complex interactions between Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ and its protein partners. Restoring adult WT Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ through transfection normalized these alterations, confirming its crucial role in regulating molecular cardiac functions. For the first time, the inversion of the proportions of adult and fetal *SCN5A* isoforms enabled the maturation of the I$_\textup{Na}$ current in hiPSC-CM, allowing a more accurate assessment of LQT3- and AF-related mutations in an adult human context. The study of hiPSC lines from DM1 patients revealed mis-splicing of *SCN5A* and its impact on electrical activity, conduction, and calcium homeostasis in cardiomyocytes, detailing the underlying mechanisms of atrial abnormalities. In conclusion, our study revealed several novel aspects of the role and regulation of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, including its involvement in cardiogenesis, differences between aCM and vCM, and its interaction with connexins and impact on CV in a human context. Gain or loss of function of the Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ channel leads to significant alterations in its biophysical properties, impacting electrical activity and promoting the genesis of arrhythmic events, as observed in patients with LQT3, AF, and DM1. Our research has enriched our knowledge, but there is still much to discover to better understand the complexity of ionic and electrical mechanisms in humans. The results obtained open new perspectives for the development of future strategies in fundamental and clinical research, particularly in understanding arrhythmia mechanisms and developing personalized treatments.

Les canaux sodiques dépendants du voltage (Nav) sont des protéines transmembranaires largement exprimées au sein de l’organisme. Ils sont responsables de l’initiation des potentiels d’action au niveau des cellules excitables et régissent ainsi de nombreuses fonctions physiologiques telles que les fonctions cognitives et sensorielles, les fonctions motrices et la fonction cardiaque. Au niveau du coeur, le sous-type Nav1.5 est majoritairement exprimé à la surface des cardiomyocytes. Leurs dysfonctions sont traditionnellement associées à de nombreux troubles électriques cardiaques. Des mutations de ces canaux ont récemment été reliées au développement d’un phénotype clinique complexe associant diverses arythmies et la cardiomyopathie dilatée (DCM), une atteinte morphologique. L’objectif de mon doctorat a donc été l’identification mais aussi la caractérisation d’un potentiel défaut biophysique commun à l’ensemble des mutations Nav1.5 associées au développement de ce phénotype clinique atypique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à deux mutations des canaux Nav1.5 retrouvées chez des patients atteints de DCM, et dont les altérations biophysiques ont été décrites comme divergentes. L'étude parallèle de ces deux mutants nous a amenés à identifier une caractéristique commune : la création d’une nouvelle voie de perméation alternative au sein des canaux Nav1.5, le pore oméga. Dans un second temps, nous avons souhaité consolider l’association entre la création du pore oméga et le développement pathologique. Cette seconde étude portant sur deux autres mutants Nav1.5 a permis de confirmer l’apparition d’un pore oméga et ainsi d’accroître la suspicion du caractère délétère de ce pore oméga. Finalement, à l’aide d’une cinquième mutation des canaux Nav1.5, nous avons investigué les conséquences physiopathologiques de la création d’un pore oméga. Cette étude, a clairement démontré les conséquences néfastes d'un tel pore au niveau de l’homéostasie ionique cellulaire. Ces perturbations se répercutent par la suite sur les signaux électriques, les propriétés morphologiques mais aussi fonctionnelles des cardiomyocytes. Les études menées lors de mon doctorat ont ainsi abouti à l'identification du pore oméga comme étant une caractéristique biophysique commune aux mutations des canaux Nav1.5 associées au développement des arythmies et de la dilatation cardiaque. / Voltage gated sodium channels (Nav) are broadly expressed in the human body. They are responsible for the initiation of action potentials (AP) in excitable cells. They underlie several physiological processes such as the cognitive, the sensitive, the motor and the cardiac functions. Nav1.5 channel is the main Nav expressed in the heart. Their dysfunctions are usually associated to the development of pure electrical disorders. However, mutations of Nav1.5 have recently been linked to the development of an atypical clinical phenotype combining complex arrhythmias and dilated cardiomyopathy (DCM). The main objective of my thesis has been to identify and characterize a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s voltage sensitive domains (VSDs) and associated with the atypical clinical phenotype. We were first interested in the case of two families of patients who displayed the same clinical phenotype although they carried two different Nav1.5 mutations, which have been reported to induce divergent biophysical defects. We identified a new alternative permeation pathway (called omega pore or gating pore) in the VSD of mutant Nav1.5 channels. This omega pore might constitute a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs. The second axe consisted in strengthening the association between mutations in the VSD of Nav1.5 and the creation of a gating pore. This research, based on the study of two other Nav1.5 mutations, confirmed the creation of an omega pore and increased the suspicion of the cardiovascular pathogenic potential of such an alternative permeation pathway. Finally, we studied a fifth Nav1.5 mutation. We used this mutation to characterize the pathological consequences of the creation of an omega pore. This study revealed that the creation of an omega pore disrupts the ionic homeostasis of cardiomyocytes. This homeostatic imbalance then affects electrical signals, cell morphology and also the function of cardiac myocytes. The studies of my thesis permitted to identify the omega pore as a potential common biophysical defect of Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs and associated to the arrhythmias and DCM. Furthermore, we also identified the pathological mechanism linking these mutations and the observed atypical clinical phenotype.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Les complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques peuvent être expliquées en partie par l'obésité abdominale. Une altération des paramètres de la variabilité de la fréquence cardiaque est souvent observée chez les patients diabétiques et est associée à un mauvais pronostic. L'objectif principal du travail présenté dans ce mémoire était d'évaluer l'association entre les indices d'adiposité tels l'indice de masse corporelle, la circonférence de taille, les volumes de tissu adipeux viscéral et sous-cutané, et les indices de variabilité de la fréquence cardiaque chez des patients diabétiques ayant subi un pontage coronarien. Les résultats suggèrent que seul le niveau de graisse viscérale influence négativement la variabilité de la fréquence cardiaque chez ces patients. Plus précisément, une diminution de l'activité cardiaque parasympathique est associée à des niveaux plus élevés de graisse viscérale alors que les autres indices d'adiposité ne semblent pas être associés à la variabilité cardiaque lorsque la graisse viscérale est considérée.

Les canaux sodiques cardiaques (NaV1.5), responsables de l'initiation et de la propagation des potentiels d'action cardiaque, Sont codés par le gène SCN5A. Des phénotypes d'arythmies variés et de gravité variable ont été associés jusqu'à présent aux mutations hétérozygotes de SCN5A, allant de modifications électrocardiographiques asymptomatiques (pouvant indiquer un phénotype léger) à des arythmies symptomatiques pouvant entraîner une syncope, un arrêt cardiaque et la mort subite. Les facteurs de risque pour la plupart des mutations de SCN5A sont encore à établir. L'objectif de la présente étude consiste à caractériser les propriétés biophysiques de la mutation du canal NaV1.5/A1148T en présence du polymorphisme Cav-3/G56S chez un patient ayant subi une mort subite cardiaque avortée. Pour évaluer le rôle de Cav-3 sur la fonction du canal NaV1.5, les canaux NaV1.5/WT et NaV1.5/A1148T ont été co-transfectés dans des cellules tsA201 avec Cav-3/WT ou Cav-3/G56S avec la sous-unité régulatrice β1. Les courants Na+ ont été enregistrés à l'aide de la technique de patch-clamp en configuration cellule entière et caractérisés biochimiquement et physiologiquement. Les cellules iPSCs provenant du patient ont été différenciées en cardiomyocytes et caractérisées biophysiquement. La co-expression de NaV1.5/A1148T avec Cav-3/WT ou Cav-3/G56S a entraîné des réductions significatives de la densité de courant, allant d'un cinquième de la valeur normative à une suppression complète de la densité de courant dans ces cellules. Les enregistrements des courants sodiques provenant des iPSC-CM ont confirmé la réduction de la densité de courant. Ces résultats suggèrent que la mutation A1148T pourrait être à l'origine de la pathologie même si le mécanisme moléculaire précis n'est pas encore élucidé. Notre découverte selon laquelle Cav-3 régule négativement la fonction du canal NaV1.5 en réduisant la densité de courant du canal a été confirmée à l'aide de deux lignées cellulaires différentes (tsA201 et HEK-293). / The cardiac Na⁺ channels (NaV1.5), responsible for initiation and propagation of cardiac action potentials, are encoded by the SCN5A gene. Various arrhythmia phenotypes of increasing severities have been associated to date with heterozygous SCN5A mutations, from asymptomatic electrocardiographic changes (which may indicate a mild phenotype) to symptomatic arrhythmias resulting in syncope, cardiac arrest, and sudden cardiac death. Risk factors for most of SCN5A mutations have yet to be established. The objective of the present study entails a characterization of the biophysical properties of the NaV1.5/A1148T channel mutation in the presence of the polymorphism Cav-3/G56S found in a patient with aborted sudden cardiac death. To investigate the role of Cav-3 on NaV1.5 channel function, NaV1.5/WT and NaV1.5/A1148T were co-transfected in tsA201 cells with either Cav-3/WT or the Cav-3/G56S along with β1 regulatory subunit. Na⁺ currents were recorded using the patch-clamp technique in whole-cell configuration and biochemically and physiologically characterized. Patient-specific iPSCs were differentiated into cardiomyocytes and biophysically characterized. Co-expression of NaV1.5/A1148T with Cav-3/WT or Cav-3/G56S resulted in significant reductions in current density, which ranged from one-fifth of the normative value to complete abolishment of current density in transfected cells. Na⁺ current recordings from iPSC-CMs confirmed the reduced current density. Those results suggest that the mutation, A1148T could cause the pathology even if the precise molecular mechanism is not unravelled yet. Our finding that Cav-3 negatively regulates NaV1.5 channel function by reducing Na channel current density were confirmed using two different cell lines (tsA201and HEK293).

Les techniques de traitement du signal numérique prennent une place grandissante en rythmologie clinique. Ces outils offrent de nouvelles perspectives d'amélioration de la détection d'anomalies rythmiques subtiles et d'interprétation des arythmies complexes. Notre travail se focalise sur l'apport des techniques de traitement du signal pour les arythmies ventri­culaires. Il s'intéresse à trois champs complémentaires: les signaux unidimensionnels (ECG et EGM), la cartographie non-invasive, et la cartographie invasive. Concernant les signaux unidimensionnels, nous proposons tout d'abord une méthodologie d'amélio­ration du rapport signal sur bruit des enregistrements ECG par des méthodes de moyennage et de gating respiratoire. Cette méthodologie offre des perspectives intéressantes pour [a détection de si­gnaux anormaux de faible amplitude et pour la mesure non-invasive de l'intervalle HV. Nous détaillons ensuite les liens entre signaux endocardiques et ECG en fibrillation ventriculaire (FV), en montrant notamment que les fréquences dominantes sont fortement corrélées et qu'une fragmentation endocardique se traduit sur l'ECG de surface par une chute de l'amplitude. Enfin, nous démontrons par une analyse fréquentielle de 63épisodes de FV le lien entre les caractéristiques de ces épisodes et les caractéristiques cliniques des patients qui en sont victimes. Notamment, la fréquence dominante est très corrélée à la cardiopathie sous jacente. Le mode et le site d'induc tion ont également un impact important sur l'arythmie, aussi bien sur les fréquences que le degré de fragmentation et la phase de l'ECG de surface. Concernant la cartographie non-invasive, nous présentons une comparaison de différentes méthodes de résolution en potentiel du problème inverse. Cette comparaison démontre que la méthodologie ECGi fait partie des meilleures approches évaluées. Nous proposons ensuite une étude de validation des cartes d'activation ventriculaires par ECGi dans un contexte clinique sur 55 patients. Cette étude retrouve une corrélation médiocre entre les cartes non-invasives et les cartes de référence. Les résultats sont hétérogènes, avec une bonne corrélation sur les rythmes avec QRS larges. Nous proposons ensuite quelques pistes d'amélioration de ces cartes d'activation, par une analyse nouvelle de la solution fondamentale ECGi qui s'intéresse au gradient et au laplacien du potentiel et par un post-traitement des potentiels reconstruits, en combinant une évaluation des délais entre points voisin avec une mesure locale de temps d'activation. Ces deux techniques permettent une amélioration significative de la qualité des cartes reconstruites. Concernant la cartographie invasive, nous nous intéressons aux domaines et aux techniques d'inter­ polation de mesures ponctuelles. Nous montrons l'importance de ces techniques sur le rendu final d'une carte d'activation. Nous utilisons ensuite une de ces méthodologies pour produire des cartes améliorées chez les pa­tients porteurs d'un syndrome de Brugada. Nous montrons qu'il existe chez ces patients des arguments cliniques en faveur d'un bloc partiel de conduction endo-épicardique prédominant au niveau de l'infundibulum et de la partie latérobasale du ventricule droit. Enfin, nous montrons à l'aide d'un modèle in silico les conséquences arythmogènes d'une telle dis­ sociation, qui se traduit par une inductibilité accrue lorsque le nombre de connexions fonctionnelles résiduelles diminue. Au TOTAL, notre travail utilise les techniques de traitement du signal pour différentes applications autour des arythmies ventriculaires. Nous proposons plusieurs innovations méthodologiques per­mettant d'extraire et de traiter de manière nouvelle le signal électrique cardiaque. Les techniques de cartographie non-invasives doivent encore être améliorées pour tenir toutes leurs promesses. L'élec­trocardiographie et la cartographie de contact pourront voir leur champ d'utilisation étendu par ces innovations. / Signal processing tools are increasingly present in the electrophysiologist' s daily practice. These tools have the potential to enhance the detection of small electrical anomalies, and to enable the analysis of complex arrhythmia. Our work focuses on ventricular arrhythmia, and more specifically on how signal processing tech­ niques can help usbetter understand these diseases. lt is made up of three parts,focusing on different topics: uni-dimensional signal analysis (ECG and endocardial electrograms), non-invasive mapping, and invasive contact mapping. Concerning uni-dimensional signal analysis, we first propose a method to enhance the signal to noise ratio of ECG recordings. We use a combination of signal averaging and respiration gating to achieve this goal, and offer interesting perspectives for the detection of abnormal low amplitude potentials and non-invasive measurement of the HV interval. We then analyze the relationship between endocardial and ECG signais during ventricular fibrilla­ tion (VF) episodes. We demonstrate that endocardial and ECG dominant frequencies are similar,and that higher endocardial fragmentation results in a drop of the waveform amplitude on the surface ECG. Finally, we demonstrate through frequency domain analysis of 63 VF episodes a clear correlation between VF characteristics and clinical factors. Dominant frequency is particularly useful to dis­ criminate between different underlying causal substrates. We also demonstrate that VF characteris­ tics depend on the induction mode and induction site, in terms of dominant frequency, amount of fragmentation and ECG phase. Concerning non-invasive mapping, we compare different potential-based inverse problem resolution techniques. ECGi appears as one of the most reliable techniques. A clinical validation study of non-invasive ventricular activation mapping using ECGi isthen carried­ out. Fifty-five patients were included for whom non-invasive maps are compared to contact maps. We show a very poor overall correlation between non-invasive and invasive maps. Results are het­ erogeneous, with good correlation in patients with wide QRS activation patterns. Wethen propose different techniques to improve non-invasive activation mapping. A first study uses the surface laplacian and the gradient of the inverse-computed potential as inputs to activation map­ ping. A second study combines estimated delays between neighboring points and local activation time estimates to create a more globally coherent solution. Both studies demonstrate a significant improvement of activation maps. Concerning contact mapping, we first give an overview of interpolation domains and techniques that can be used to provide dense activation maps from sparse measures. We illustrate the influence of these techniques on the clinician's ability to make a correct diagnosis. We then use one of these interpolation techniques to create epicardial activation maps in Brugada patients. We show that these patients harbor epicardial electrical activity compatible with partial endo-epicardial conduction block. This phenomenon predominates in the right ventricular lateral wall and outflow tract. Finally,using an in silico model, we demonstrate the arrhythmogenic potential of such a dissociation. lnducibility peaks as the number of residual functional connections between endo and epicardium falls. ÜVERALL, our work uses signal processing techniques for different applications conceming ven­ tricular arrhythmia. We propose different methodological innovations that allow us to record and process cardiac electrical activity with increasing precision. Further progress is still required before non-invasive mapping can live up to its promises. The proposed methodological innovations can extend the use of electrocardiography and invasive mapping.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Médecine : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Génétique moléculaire : Nantes : 2008. / Bibliogr.

L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.