En la zonas altas del territorio Peruano, los pollos comerciales de carne presentan dificultades de aclimatación en las condiciones climatológicas de las alturas, en donde existe una menor presión parcial de oxigeno que provoca una menor captación de oxigeno, provocando una serie de procesos fisiopatológicos que conllevan al desarrollo del Síndrome Ascítico (ASC), generando muchas veces la muerte de los pollos. En el presente trabajo se propone una terapia con Nitrito (NIT) que aporta oxido nítrico (NO) al organismo. El NO es un radical libre que participa en diversos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, jugando un papel importante como vasodilatador. A nivel pulmonar esta vasodilatación permite que más oxigeno sea captado y pueda distribuirse a los tejidos que lo necesiten, evitando un esfuerzo cardiaco y de manera indirecta la presentación de ASC. Se ha demostrado que la enzima xantino oxidasa (XO) puede producir NO a partir del NIT en condiciones de hipoxia. En la altura, la administración de NIT provocó una presentación de casos de ascitis control/tratado de 2 a 1. En el trabajo se realizó 2 experimentos con pollos de carne de la linea Cobb – Vantress, una crianza a nivel del mar (Lima) y la otra en altura (IVITA-MANTARO), en ambos lugares se dividió en 2 grupos, uno tratado (NIT 0.1% en agua de bebida) y otro control. Los resultados a nivel del mar muestran una elevada concentración de NIT plasmático en el grupo tratado con respecto a su control, además no se encontró ningún caso de ascitis. Los resultados en altura fueron determinantes, ya que el grupo control presentó 48 casos ascíticos de 100 animales, versus 25 casos de 100 encontrados en el grupo tratado, demostrando que el NIT administrado en el agua ejerció un papel preventivo en el desarrollo del ASC, pero al parecer este efecto se consiguió por la depresión en la ganancia de peso que ejerció el NITRITO. Se concluyó que el NIT administrado al 0.1% en el agua de bebida desde el primer día de edad produjo un efecto depresor en la ganancia de peso y ocasionó menor número de pollos con casos de ascítis, observándose una proporción de presentación de casos de ascitis de 2 a 1 en los grupos control versus el grupo tratado respectivamente. Palabras Claves: NIT = Nitrito, NO = Oxido Nítrico, XO = Xantino Oxidasa ASC = Síndrome Ascítico. / --- In the highlands of Perú, commercial chickens show difficulties in how to acclimatize in the hard conditions of the highlands, where there is low oxygen partial pressure, causing less oxygen capture and developing several physiopathological processes which finish in Ascitic Syndrome in Chicken (ASC) and in the most of the cases with the death of the chickens. In the current project is proposed a therapy with Nitrite (NIT), which gives Nitric Oxide (NO) to the organism. NO is a free radical that participate in different physiological process and physiopathological, playing an important role as a vasodilator. In the lungs this vasodilatation helps in the capture of more oxygen, avoiding a heart effort and indirectly the presentation of ASC. It is demonstrated that the enzyme Xantine Oxidase (XO) can produce NO from Nitrite under hypoxic conditions. In the highlands, the administration of NIT had an effect in the presentation of ASC in a proportion control/treated of 2 to 1. In this project 2 experiments were done with chickens of Cob-Vantress line, one experiment was in the coast (Lima), and the other one was in a 3,200 meters high above the sea ( IVITA- MANTARO), in both places were divided in two groups, one with the therapy (NIT 0.1% in water for consume) and other group as a control. The results in the coast show a high concentration of plasmatic NIT in the group with the therapy against the control group, beside any ascitic case was found. The results in the highlands were deciding because in the control group 48 ascitic cases were found from 100 chickens, against 25 ascitic cases from 100 chickens in the group with the therapy, demonstrating that the therapy with NIT played a preventive role in the development of ASC acting as depressor of weight. The reduction of weight in the groups with the therapy was maybe caused for the experimental dose of NIT in the water for consume. The conclusion is that the therapy with NIT in a concentration of 0.1% in water for consume produced, in the highlands, a depressor effect of weight in the treated group and showed a proportion of 2 to 1 in the presentation of ascitic cases in the group control against the group with the therapy respectively. Key Words: NIT= nitrite, NO= Nitric Oxide, XO= Xantine Oxidase, ASC= Ascitic Syndrome in Chickens.

RESUMEN Introducción: Desde que en 1996 el Club Internacional de la Ascitis (CIA) publicó los criterios diagnósticos de la ascitis refractaria (AR) y del síndrome hepatorrenal (SHR) pocos estudios han evaluado la historia natural de la ascitis en series amplias de pacientes. Además, aunque el SHR es un tipo de insuficiencia renal (IR) bien caracterizado en pacientes cirróticos con ascitis, la información sobre otros tipos de IR funcional (IRF) en estos pacientes es escasa. Hipótesis: Un mejor conocimiento de la historia natural de la ascitis y de sus complicaciones podría mejorar el manejo de los pacientes cirróticos con ascitis. Objetivos: 1. Estudiar la historia natural de la ascitis y sus complicaciones en una serie amplia de pacientes cirróticos e identificar los factores pronósticos que determinan la aparición de hiponatremia dilucional (HD), AR, SHR y la supervivencia de los pacientes cirróticos con ascitis. 2. Evaluar la incidencia y pronóstico de los diferentes tipos de IRF que pueden complicar la historia natural de la ascitis, así como identificar los factores pronósticos que intervienen en su desarrollo. Métodos: Estudio prospectivo-retrospectivo realizado en una cohorte de 263 pacientes consecutivos con cirrosis, hospitalizados en dos Hospitales Universitarios del área de Barcelona y seguidos durante una media de 41 ± 3 meses a partir de su primera descompensación ascítica. Se consideraron 3 tipos de IRF: IR-prerenal cuando la IR se asoció a depleción del volumen intravascular, IR asociada a infección que no cumplía criterios de SHR y el SHR. Resultados: Durante el seguimiento 74 (28,1%) pacientes desarrollaron HD, 30 (11,4%) AR y 20 (7,6%) SHR (tipo1, 7; tipo 2, 13). La probabilidad a los 5 años de desarrollar HD, AR y SHR fue del 37,1, 16,7 y 11,4%, respectivamente. La probabilidad de supervivencia a 1 y 5 años fue del 85 y 56,5%, respectivamente. Los factores predictivos independientes de supervivencia fueron la edad y Child-Pugh basales y el desarrollo de HD. La probabilidad de supervivencia al año tras desarrollar HD, AR, SHR tipo 2 fue del 25,6, 31,6 y 38,5%, respectivamente. La supervivencia media tras desarrollar SHR tipo 1 fue de tan solo 7±2 días. En nuestra cohorte, 129 (49%) pacientes desarrollaron algún tipo de IRF, siendo la pre-renal la más frecuente (27,4%), seguida de la asociada a infección (14,1%) y el SHR (7,6%). La probabilidad al año de desarrollar cualquier tipo de IRF fue del 23,6%. Los factores predictivos independientes de desarrollo de IRF fueron la edad, el Child-Pugh y la creatinina sérica basales. La probabilidad de supervivencia al año fue del 91% en los pacientes sin IR y del 46,9% en los que desarrollaron cualquier tipo de IRF (p=0,0001). Conclusiones: 1. La supervivencia de los pacientes cirróticos con un primer episodio de ascitis es relativamente elevada y viene determinada por la edad y la puntuación de Child-Pugh en el momento de la descompensación ascítica y el desarrollo de HD. 2. La probabilidad de desarrollar AR y SHR es baja pero se asocia a un mal pronóstico.3. Aproximadamente el 50% de los pacientes cirróticos con ascitis desarrolla algún tipo de IRF durante el seguimineto, lo que se asocia a un peor pronóstico.4. Deberían tomarse medidas para prevenir la aparición de IRF en estos pacientes. / Background: Since the International Ascitis Club published the diagnostic criteria of refractory ascites (RA) and hepatorenal syndrome (HRS) in 1996, there have been few studies assessing the natural history of ascites. Moreover, although HRS is a well characterized type of terminal renal failure (RF) that occurs in patients wtih ascites, information about other types of functional renal failure (FRF) in these patients is scarce. Hypothesis: Best knowledge of natural history of ascites and their complications could improved management of cirrhotic patients with ascites. Aims: 1. To define the natural history of ascites and their complications in a large cohort of cirrhotic patients and to identify prognostic factors for dilutional hyponatremia (DH), RA and HRS development and survival. 2. To assess the incidence and prognosis of different types of FRF that could complicate natural history of ascites and to investigate prognostic factors for these disorders. Methods: A prospective-retrospective study was performed in a 263 consecutive cirrhotic patients cohort, hospitalized in two university hospitals in the area of Barcelona and followed for 41 ± 3 months after their first significant ascites. Three types of FRF were considered: pre-renal failure (when RF was associated with a depletion of intravascular volume), RF induced by infection that did not result in HRS, and HRS. Results: During follow-up 74 (28.1%) patients developed DH, 30 (11.4%) RA and 20 (7.6%) HRS (type 1, 7; type 2, 13). The 5-year probability of DH, RA and HRS was 37.1%, 16.7% and 11.4%, respectively. The probability of survival at 1 and 5 years was 85% and 56.5%, respectively. The independent predictors for survival were baseline age, baseline Child-Pugh score and DH development. The 1-year probability of survival after developing DH, RA, and type 2 HRS was 25.6%, 31.6% and 38.5%, respectively. In contrast, the mean survival was only 7±2 days in those patients developing type 1 HRS. In our cohort, 129 (49%) patients developed some type of FRF. The most frequent was pre-renal failure (27.4%), followed by RF induced by infection (14.1%), and then HRS (7.6%). The 1-year probability of developing the first episode of any FRF was 23.6%. the independent predictors of FRF development were baseline age, Child-Pugh score, and serum creatinine. Although the 1-year probability of survival was 91% in patients without RF, it decreased to 46.9% in those patients who developed any FRF. (P=.0001). Conclusions: 1.The survival of cirrhotic patients with ascites is relatively high, and is mainly influenced by age and Child-Pugh score at the time of ascites descompensation, as well as by DH development. 2. The probability of RA and HRS development is relatively low, but they are associated with a poor prognosis. 3. Approximately 50% of the cirrhotic patients with ascites developed some type of FRF during the follow-up period. RF was associated with worse prognosis.4. Efforts should be made to prevent RF in cirrhotic patients with ascites.

En la zonas altas del territorio Peruano, los pollos comerciales de carne presentan dificultades de aclimatación en las condiciones climatológicas de las alturas, en donde existe una menor presión parcial de oxigeno que provoca una menor captación de oxigeno, provocando una serie de procesos fisiopatológicos que conllevan al desarrollo del Síndrome Ascítico (ASC), generando muchas veces la muerte de los pollos. En el presente trabajo se propone una terapia con Nitrito (NIT) que aporta oxido nítrico (NO) al organismo. El NO es un radical libre que participa en diversos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, jugando un papel importante como vasodilatador. A nivel pulmonar esta vasodilatación permite que más oxigeno sea captado y pueda distribuirse a los tejidos que lo necesiten, evitando un esfuerzo cardiaco y de manera indirecta la presentación de ASC. Se ha demostrado que la enzima xantino oxidasa (XO) puede producir NO a partir del NIT en condiciones de hipoxia. En la altura, la administración de NIT provocó una presentación de casos de ascitis control/tratado de 2 a 1. En el trabajo se realizó 2 experimentos con pollos de carne de la linea Cobb – Vantress, una crianza a nivel del mar (Lima) y la otra en altura (IVITA-MANTARO), en ambos lugares se dividió en 2 grupos, uno tratado (NIT 0.1% en agua de bebida) y otro control. Los resultados a nivel del mar muestran una elevada concentración de NIT plasmático en el grupo tratado con respecto a su control, además no se encontró ningún caso de ascitis. Los resultados en altura fueron determinantes, ya que el grupo control presentó 48 casos ascíticos de 100 animales, versus 25 casos de 100 encontrados en el grupo tratado, demostrando que el NIT administrado en el agua ejerció un papel preventivo en el desarrollo del ASC, pero al parecer este efecto se consiguió por la depresión en la ganancia de peso que ejerció el NITRITO. Se concluyó que el NIT administrado al 0.1% en el agua de bebida desde el primer día de edad produjo un efecto depresor en la ganancia de peso y ocasionó menor número de pollos con casos de ascítis, observándose una proporción de presentación de casos de ascitis de 2 a 1 en los grupos control versus el grupo tratado respectivamente. Palabras Claves: NIT = Nitrito, NO = Oxido Nítrico, XO = Xantino Oxidasa ASC = Síndrome Ascítico. / In the highlands of Perú, commercial chickens show difficulties in how to acclimatize in the hard conditions of the highlands, where there is low oxygen partial pressure, causing less oxygen capture and developing several physiopathological processes which finish in Ascitic Syndrome in Chicken (ASC) and in the most of the cases with the death of the chickens. In the current project is proposed a therapy with Nitrite (NIT), which gives Nitric Oxide (NO) to the organism. NO is a free radical that participate in different physiological process and physiopathological, playing an important role as a vasodilator. In the lungs this vasodilatation helps in the capture of more oxygen, avoiding a heart effort and indirectly the presentation of ASC. It is demonstrated that the enzyme Xantine Oxidase (XO) can produce NO from Nitrite under hypoxic conditions. In the highlands, the administration of NIT had an effect in the presentation of ASC in a proportion control/treated of 2 to 1. In this project 2 experiments were done with chickens of Cob-Vantress line, one experiment was in the coast (Lima), and the other one was in a 3,200 meters high above the sea ( IVITA- MANTARO), in both places were divided in two groups, one with the therapy (NIT 0.1% in water for consume) and other group as a control. The results in the coast show a high concentration of plasmatic NIT in the group with the therapy against the control group, beside any ascitic case was found. The results in the highlands were deciding because in the control group 48 ascitic cases were found from 100 chickens, against 25 ascitic cases from 100 chickens in the group with the therapy, demonstrating that the therapy with NIT played a preventive role in the development of ASC acting as depressor of weight. The reduction of weight in the groups with the therapy was maybe caused for the experimental dose of NIT in the water for consume. The conclusion is that the therapy with NIT in a concentration of 0.1% in water for consume produced, in the highlands, a depressor effect of weight in the treated group and showed a proportion of 2 to 1 in the presentation of ascitic cases in the group control against the group with the therapy respectively. Key Words: NIT= nitrite, NO= Nitric Oxide, XO= Xantine Oxidase, ASC= Ascitic Syndrome in Chickens.

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / Desde dos plantas faenadoras de Santiago, se analizaron las canales de 180 pollos Broiler pertenecientes a las líneas genéticas Cobb y Ross, decomisadas por presentar Síndrome Ascítico. Las canales fueron retiradas desde la línea de faenamiento desde las etapas PostPeladora y Post- Eviscerado, lugares donde se realiza el decomiso interno y por parte del SAG, respectivamente. Del total de muestras obtenidas de estas canales, se realizó la caracterización química, física, volumétrica, histopatológica y microbiológica de órganos y fluidos extravasculares encontrados en las aves. Se pudo evidenciar que la mayoría de los resultados obtenidos, concordaron con lo descrito para aves con presencia del Síndrome, presentándose alteraciones indicativas del desorden metabólico existente en las aves de rápida velocidad de crecimiento. De la misma manera no se demostró ninguna asociación directa con etiologías infecciosas. Se observó también una marcada diferencia en la proporción de decomisos entre las líneas genéticas Cobb y Ross, indicando una mayor susceptibilidad en cuanto a la presentación del Síndrome por parte de la línea Cobb, la cual tuvo mayores pérdidas económicas por concepto de decomiso a causa del Síndrome Ascítico.

DE LA TESIS:INTRODUCCIÓN: La formación de ascitis es el trastorno más importante que presentan los pacientes cirróticos. Dicho proceso constituye un fenómeno extraordinariamente complejo en el que se ha implicado a diversos sistemas neurohormonales y sustancias endógenas capaces de regular el metabolismo renal de sodio y agua, o la reactividad vascular. Actualmente, se considera que la disfunción renal y el desarrollo de ascitis es el resultado de la vasodilatación arterial en el territorio esplácnico, promovida por la hipertensión portal. Esto da lugar a dos secuencias de acontecimientos bien diferenciados. En primer lugar, la vasodilatación esplácnica aumenta el aflujo sanguíneo en este territorio produciendo un incremento de la presión capilar y de la permeabilidad vascular, así como una mayor formación de linfa. En segundo lugar, la disminución de la presión arterial, como respuesta homeostática compensatoria, activa los sistemas vasoconstrictores endógenos. Estos sistemas, sin embargo, tienen propiedades antidiuréticas y antinatriuréticas, por lo que la activación de los mismos también produce retención renal de sodio y agua. La concurrencia simultánea de estas dos perturbaciones estimula el acumulo de líquido intraperitoneal. Sin embargo, todavía se desconocen los territorios vasculares implicados en la formación de ascitis ni los mecanismos moleculares que regulan la fisiopatología de ese desorden. OBJETIVOS: La presente tesis doctoral tuvo como objetivos investigar cuáles son las áreas vasculares que presentan una permeabilidad vascular alterada en las ratas cirróticas con ascitis y, por otra parte, analizar el impacto de vías de señalización proangiogéncias en los procesos que conducen al aumento de la permeabilidad vascular que origina la ascitis en la cirrosis experimental. RESULTADOS: El hígado y el mesenterio son los tejidos que presentan una permeabilidad vascular aumentada en las ratas cirróticas con ascitis. Los factores vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) y la angiopoyetina-2 se encuentran sobreexpresados en el hígado y el mesenterio de las ratas cirróticas con ascitis. El bloqueo agudo del receptor 2 de VEGF reduce drásticamente la permeabilidad vascular en el hígado y el mesenterio de las ratas cirróticas con ascitis. Por otra parte, la apelina, un péptido proangiogénico de reciente descubrimiento, se encuentra aumentada en el suero de los pacientes y las ratas con cirrosis. La expresión de dicho péptido y de su receptor se encuentra hiperactivada específicamente en el hígado de las ratas cirróticas con ascitis. Más concretamente, la apelina se sobreexpresa en las células estrelladas hepáticas (CEH), y su receptor, en dichas células y en el parénquima del hígado cirrótico. El bloqueo crónico del receptor de la apelina reduce la angiogénesis y la fibrosis hepática, mejora la hemodinámica sistémica y la función renal en las ratas cirróticas con ascitis. Esos efectos beneficiosos en la hemodinámica y la angiogénesis hepática se vieron asociados con la disminución drástica de la producción de ascitis o incluso la desaparación total de la misma. Para averiguar los agentes que regulan la expresión hepática de este péptido se utilizó una línea de CEH (LX-2). La angiotensina-II y la endotelina-1 (dos factores profibrogénicos) son los principales agentes que estimulan la expresión de apelina en las células LX-2. Precisamente, la apelina actúa de mediador en la estimulación de colágeno-I y de receptor beta de PDGF que realizan angiotensina-II y endotelina-1 en las CEHs. CONCLUSIÓN: El intenso proceso de angiogénesis hepática y mesentérica contribuye de manera significativa al desarrollo de la ascitis en la cirrosis hepática. Por tanto, estos datos apoyan la hipótesis de que el bloqueo de dianas terapéuticas implicadas en angiogénesis puede constituir un avance en el tratamiento de las alteraciones de la permeabilidad vascular que dan lugar a la formación de ascitis en esta enfermedad.

DE LA TESIS:La gran frecuencia con que se asocia a una enfermedad hepática un trastorno de la función renal determinó la introducción del desafortunado término "Síndrome hepatorrenal"; con esta denominación se intentaba englobar todas las situaciones patológicas en las que el hígado y el riñón se afectan conjuntamente. La ambigüedad de este término condicionó un confusionismo creciente a medida que cada uno de los diversos tipos de afectación hepatorrenal fue conociéndose con mayor profundidad. El contrasentido que significa denominar la misma forma a procesos tan claramente distintas como una leptospirosis ictero-hemorrágica y una insuficiencia renal aguda en el postoperatorio de una intervención por litiasis coledocal ha hecho que la denominación de "Síndrome hepatorrenal" haya caído en desuso, aunque numerosos autoras la siguen empleando para referirse a los trastornos renales de etiología todavía oscura que pueden aparecer en el curso evolutivo de la cirrosis hepática con ascitis.El más frecuente de estos trastornos, y que sin duda reviste mayor gravedad, es la insuficiencia renal rápidamente progresiva que aparece en cerca de la mitad de los cirróticos con ascitis poco antes de su muerta. Este trastorno cursa con oligoanuria, hiperazotemia progresiva, hiponatremia dilucional, función tubular poco alterada y ausencia de lesiones histológicas que justifiquen la importancia del fracaso renal, que por estas razones viene considerándose como funcional y secundario a trastornos hemodinámicos generales y locales.Sin embargo, la presencia de hiperazotemia en un cirrótico con ascitis no siempre indica que nos hallemos frente a esta temible complicación, sino que puede aparecer por otras muchas causas, de pronóstico y tratamiento completamente distintos.El objetivo de esta Tesis Doctoral es valorar el significado clínico de la hiperazotemia en la cirrosis hepática con ascitis. Para ello se estudian los diversos tipos de insuficiencia renal que pueden incidir en tales pacientes determinando su frecuencia, etiología, patogenia, evolución, pronóstico y tratamiento.El presente trabajo consta de una Parte Teórica, en la que se analiza la fisiopatología, dinámica y tratamiento de la ascitis y los trastornos del funcionalismo renal en la cirrosis hepática, y de una Parte Práctica, en la que se expone el material y los métodos empleados en esta Tesis Doctoral, los resultados obtenidos y las conclusiones extraídas del análisis de estos resultados.