La sénescence cellulaire est un arrêt stable du cycle cellulaire qui empêche la prolifération des cellules endommagées par des stress génotoxiques, tels que l'irradiation. En général, les lésions de l'ADN initient rapidement une réponse aux dommages et un blocage transitoire du cycle cellulaire nécessaire à la réparation de l'ADN. Cependant, les phénotypes associés à la sénescence, tels que l'arrêt de la prolifération stable et le sécrétome pro-inflammatoire, se manifestent plusieurs jours après le stress. Nous avons récemment démontré que l'établissement de la sénescence induite par l'irradiation est un processus en plusieurs étapes qui nécessite un événement prolifératif en présence de foyers de dommages de l'ADN persistants pour former de l'instabilité génomique. L'instabilité génomique secondaire, et non les dommages primaires de l'ADN, est responsable de nombreux phénotypes de sénescence. Le but de notre projet était d'évaluer l'impact de p16INK4a, un inhibiteur de kinase dépendant des cyclines, sur la reprise de la prolifération observée dans notre modèle initial en caractérisant la reprise de la prolifération, les phénotypes de sénescence lorsque p16INK4a est fortement exprimé, et de comprendre sa dynamique d'activation. Notre hypothèse était que l'expression de p16INK4a réduirait la reprise de la prolifération après l'irradiation, ce qui diminuerait la formation d'instabilité génomique et altérerait l'expression de certains phénotypes de sénescence. Nous avons induit la sénescence par irradiation dans des fibroblastes humains normaux qui présentent des niveaux endogènes différents d'expression de p16INK4a. Nous avons également utilisé une lignée qui surexprime et une autre qui déplète p16INK4a pour évaluer les conséquences de son expression sur la reprise de la prolifération et son impact sur les phénotypes de sénescence. Nos résultats suggèrent que p16INK4a réduit la reprise de la prolifération, diminuant l'instabilité génomique et réduisant à terme l'expression des facteurs du phénotype sécrétoire. De plus, de manière surprenante, nous avons observé que l'expression de p16INK4a n'a pas besoin d'être présente uniquement au moment de la reprise de la prolifération pour l'empêcher. Elle peut durer 24 heures au moment de l'irradiation, soit avant la reprise de la prolifération, pour la prévenir. Les données présentées dans ce mémoire aident à mieux comprendre le mécanisme de sénescence médié par l'irradiation et l'impact de l'expression de p16INK4a sur les différents phénotypes de sénescence. / Cellular senescence is a stable cell cycle arrest that prevents proliferation of cells damaged by genotoxic stresses, such as irradiation. In general, DNA damage initiates a DNA damage response and a transient cell cycle arrest required for DNA repair. However, senescence-associated phenotypes, such as stable senescence-associated proliferation arrest and pro-inflammatory secretome are established several days later. We have recently shown that the establishment of irradiation-induced senescence is a multi-step process that requires a proliferation event in the presence of persistent DNA damage foci to form genomic instability. Secondary genomic instability, but not primary DNA damage, leads to the establishment of senescence phenotypes. The aim of our project was to evaluate the impact of p16INK4a, a cyclin-dependent kinase inhibitor, on the bypass of the transient cell cycle arrest we observed in our initial model by characterizing the bypass and senescence phenotypes when p16INK4a was highly expressed and to understand its activation dynamics. Our hypothesis was that p16INK4a expression would reduce the percentage of bypass after irradiation which would decrease genomic instability formation and ultimately alter the expression of some senescence phenotypes. We induced senescence by irradiation in normal human fibroblasts with different endogenous levels of p16INK4a expression. We also used a cell line that overexpresses and another that depletes p16INK4a to evaluate the consequences of its expression on the bypass and its impact on senescence phenotypes. Our results suggest that p16INK4a decreases the bypass, thus reducing the genomic instability and, therefore, reduces expression of secretory phenotype factors. Moreover, interestingly, we observed that p16INK4a expression does not need to be present only at the time of reproliferation to prevent it, i.e. it can last 24 hours at the time of irradiation. These results contribute to improve our knowledge about the mechanism of establishment of irradiation-mediated senescence and the impact of p16INK4a expression on different senescence phenotypes.

Cette thèse prend pour point de départ l'exploration de quelques pratiques chimiques contemporaines en vue d'identifier certains réquisits que devrait satisfaire un concept d'émergence pour être mis en relation avec la chimie. Cette épistémologie distribuée prend appui sur l'histoire de la chimie. Dans cette perspective seront mis en évidence : la dépendance mutuelle des niveaux d'organisation ainsi que celle des relations et des relata, et le rôle constitutif des modes d'intervention dans la définition, toujours ouverte et provisoire, de ce à quoi les chimistes disent avoir affaire. Un détour par l'histoire de la philosophie est alors envisagé pour étudier comment les émergentistes britanniques ont mis en relation la chimie avec l'émergence. L'étude attentive de ces textes est l'occasion d'une mise au banc d'essai de mon étude préliminaire. Nous revenons ensuite aux définitions formelles de l'émergence, et en particulier aux analyses de Kim, en montrant que la clause ceteris paribus sur laquelle elles s'appuient prend un autre sens en métrologie chimique. Cette étude nous permet d'insister sur le rôle et l'importance de deux types de méréologie pour penser l'émergence d'un point de vue formel en tenant compte de la spécificité du travail des chimistes. La thèse envisage enfin de prolonger son enquête en explorant les travaux en chimie quantique et la façon très particulière avec laquelle ils entre-définissent un tout, ses parties et le milieu qui leur est associé. Une mise en relation est alors tentée et ouvre plusieurs pistes : une approche ontologique et pragmatique adaptant à la chimie le concept d'habitude de Peirce repris par Claudine Tiercelin ou celui d' " affordance " proposé par Rom Harré ; une approche pragmatique et transcendantale inspirée des travaux menés par Michel Bitbol en philosophie de la physique quantique ; et, enfin, une approche qui prend en charge les conséquences des transformations chimiques sur les humains et les non-humains, en réintégrant les conditions pragmatiques, socio-politiques, institutionnelles et technologiques de la chimie dans le débat à propos de l'émergence.

L’ese ejja (takana) est une langue amazonienne en danger, parlée en Bolivie et au Pérou par environ 1 500 locuteurs. La première partie offre un profil sociolinguistique et décrit la méthodologie de collecte des données auprès d’une douzaine de locuteurs, lors de 5 terrains réalisés dans la communauté de Portachuelo, Bolivie, entre 2005 et 2009. La deuxième partie est une grammaire qui situe l’ese ejja typologiquement parmi les langues du monde, aréalement en tant que langue amazonienne et génétiquement au sein de la famille takana. Phonologiquement la langue est remarquable pour ses deux implosives sourdes et un système accentuel verbal très complexe sensible, entre autre, à la valence du radical. La complexité morphologique est frappante : parmi les 13 positions du prédicat verbal, on trouve des combinaisons lexicales de deux racines, de l’incorporation nominale et de nombreux suffixes plus au moins lexicaux. Particulièrement intéressants sont les suffixes d’Aktionsart qui ont une sémantique d’adverbes, et le riche système (10 suffixes) de ‘mouvement associé’, aussi attesté dans la langue sœur cavineña et des langues australiennes. Les adjectifs les plus fréquents sont prédicatifs et peuvent productivement avoir un nom incorporé. Polygrammaticalisés, les 4 verbes de posture sont omniprésents dans la grammaire, dans les constructions locative, existentielle et possessive, et comme suffixes de présent et d’imperfectif. Enfin, il existe 2 systèmes de co-référence pour 4 types de subordonnées : tous les deux sont tripartites et vont au-delà de l’opposition binaire ‘sujet identique/différent’ mieux connue. Un DVD avec les fichiers audio des textes en annexe et le matériel de revitalisation produit est joint. / Ese Ejja (Takana) is an endangered language of the Amazon, spoken by about 1,500 people in Peru and Bolivia. The first part is a sociolinguistic profile and describes the methodology: the data were recorded from a dozen speakers, in the course of 5 fieldtrips between 2005 and 2009 in Portachuelo, a Bolivian community. The second part is a grammar that places Ese Ejja typologically among the world languages, areally as an Amazonian language and genetically within the Takanan family. Among its interesting phonological features are two voiceless implosives and its complex verbal accent that is sensitive to stem valency. The morphology of the verb predicate is also intricate, with its 13 slots: roots can combine to form a compound stem, nouns can be incorporated and numerous morphemes of a (more or less) clear lexical origin suffixed. Of specific interest are the Aktionsart verbal suffixes with their adverbial semantics and the rich system of 10 ‘associated motion’ morphemes, also attested in the sister-language Cavineña and in some Australian languages. Predicative adjectives are the most frequent of the two adjective classes, and productively incorporate nouns. The 4 posture verbs are polygrammaticalized and thus omnipresent in the grammar: they appear in basic locative, existential and possessive constructions or as suffixes of present and of imperfective. Two systems of co-reference are distributed among 4 types of subordinate clauses: both systems are tripartite, i.e. go far beyond the better-known ‘same subject/different subject’ binary opposition. A DVD with the audio-files of the texts in the appendix and with the produced revitalization material accompanies the dissertation.

Cette thèse prend pour point de départ l’exploration de quelques pratiques chimiques contemporaines en vue d’identifier certains réquisits que devrait satisfaire un concept d’émergence pour être mis en relation avec la chimie. Cette épistémologie distribuée prend appui sur l’histoire de la chimie. Dans cette perspective seront mis en évidence :la dépendance mutuelle des niveaux d’organisation ainsi que celle des relations et des relata, et le rôle constitutif des modes d’intervention dans la définition, toujours ouverte et provisoire, de ce à quoi les chimistes disent avoir affaire. Un détour par l’histoire de la philosophie est alors envisagé pour étudier comment les émergentistes britanniques ont mis en relation la chimie avec l’émergence. L’étude attentive de ces textes est l’occasion d’une mise au banc d’essai de mon étude préliminaire. Nous revenons ensuite aux définitions formelles de l’émergence, et en particulier aux analyses de Kim, en montrant que la clause ceteris paribus sur laquelle elles s’appuient prend un autre sens en métrologie chimique. Cette étude nous permet d’insister sur le rôle et l’importance de deux types de méréologie pour penser l’émergence d’un point de vue formel en tenant compte de la spécificité du travail des chimistes. La thèse envisage enfin de prolonger son enquête en explorant les travaux en chimie quantique et la façon très particulière avec laquelle ils entre-définissent un tout, ses parties et le milieu qui leur est associé. Une mise en relation est alors tentée et ouvre plusieurs pistes :une approche ontologique et pragmatique adaptant à la chimie le concept d’habitude de Peirce repris par Claudine Tiercelin ou celui d’ « affordance » proposé par Rom Harré ;une approche pragmatique et transcendantale inspirée des travaux menés par Michel Bitbol en philosophie de la physique quantique ;et, enfin, une approche qui prend en charge les conséquences des transformations chimiques sur les humains et les non-humains, en réintégrant les conditions pragmatiques, socio-politiques, institutionnelles et technologiques de la chimie dans le débat à propos de l’émergence. / Doctorat en Philosophie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le régime juridique de l'Enfant Associé aux Forces et Groupes Armés âgé de plus de quinze ans auteurs d'infractions graves est incohérent. En effet, il permet à son titulaire d'obtenir le statut de combattant, sans que pour autant sa responsabilité ne soit automatiquement engagée en cas de commission d'infractions graves. Cette situation s'explique par le fait que la communauté internationale est divisée sur sa nature juridique: il est perçu en tant que victime ou criminel. Cette incertitude a pour conséquence de créer de l'insécurité juridique car il ne sais pas au préalable quel sort lui sera réservé par la Justice. Cette réalité profite au recruteur qui le pousse à commettre les crimes les plus graves. L'enfant se sent ainsi tout-puissant. Toutefois, à l'issue du conflit, il risque d'être rejeté par sa communauté l'identifiant en tant que bourreau. Sa réinsertion est donc compromise. Afin de pallier cette situation, une harmonisation de l'âge du combattant devrait être envisagée afin de clarifier son régime de responsabilité. En attendant, le stand minimal est de quinze ans. S'il n'est pas considéré comme étant trop jeune pour prendre les armes, il doit être aussi en capacité de rendre des comptes. Mais comment ? À travers la Justice Transitionnelle de manière générale et plus précisément par la création d'un Tribunal Spécial pour Enfants Auteurs d'Infractions Graves qui a pour fonction de juger ceux qui ont le plus au degré de responsabilité dans la commission des crimes. Pour les autres, il est envisagé la valorisation de mécanismes de Justice Restauratrice qui répondent à leurs besoins, à celles de leurs victimes et de leur communauté tout entière. / The legal justice mechanism of the Child Associated with Armed Forces and Groups of more than fifteen years old of serious offenders is inconsistent. In fact, this kid's allowed to obtain the combatant status even if he never assumes automatically his responsibilities when he commits serious offences. It's because the international community is divided and considers him as a victim or a criminal. This uncertainty creates the effect of legal insecurity since he doesn't know how he'll be treated by Justice. This situation benefits to his recruiter who encourages him to commit the most serous crimes. The child feels almighty. But at the end of the conflict, he may probably rejected by this community who considers him as an executioner. So, his reintegration is compromise. To rectify this situation, harmonizing the age of the fighter should be a solution to clarity his accountability status. For the moment, fifteen years old appears as minimum standard. If the child isn't so youth to take arms, he can bear his accountability. But how? Whith Transitional Justice in general and more specifically the creation of a Special Court for Serious Violations which judge those who have the highest level of responsibility in the commission of the crime. For the others, we propose Restorative Justice that meet their needs, those of their victims and their entire community.