Background: The human Aldoketoreductase 1B10 gene (AKR1B10) encodes one of the enzymes belonging to the family of aldoketoreductases and may be involved in detoxification of nutrients during digestion. Further, AKR1B10 mRNA (messenger ribonucleic acid) expression was diminished in brain regions potentially involved in the regulation of eating behavior in rats which are more sensitive to cocaine and alcohol. We hypothesized that the human AKR1B10 gene may also play a role in the regulation of human eating behavior.

Fear conditioning is an efficient model of associative learning, which has greatly improved our knowledge of processes underlying the development and maintenance of pathological fear and anxiety. In a differential fear conditioning paradigm, one initially neutral stimulus (NS) is paired with an aversive event (unconditioned stimulus, US), whereas another stimulus does not have any consequences. After a few pairings the NS is associated with the US and consequently becomes a conditioned stimulus (CS+), which elicits a conditioned response (CR). The formation of explicit knowledge of the CS/US association during conditioning is referred to as contingency awareness. Findings about its role in fear conditioning are ambiguous. The development of a CR without contingency awareness has been shown in delay fear conditioning studies. One speaks of delay conditioning, when the US coterminates with or follows directly on the CS+. In trace conditioning, a temporal gap or “trace interval” lies between CS+ and US. According to existing evidence, trace conditioning is not possible on an implicit level and requires more cognitive resources than delay conditioning. The associations formed during fear conditioning are not exclusively associations between specific cues and aversive events. Contextual cues form the background milieu of the learning process and play an important role in both acquisition and the extinction of conditioned fear and anxiety. A common limitation in human fear conditioning studies is the lack of ecological validity, especially regarding contextual information. The use of Virtual Reality (VR) is a promising approach for creating a more complex environment which is close to a real life situation. I conducted three studies to examine cue and contextual fear conditioning with regard to the role of contingency awareness. For this purpose a VR paradigm was created, which allowed for exact manipulation of cues and contexts as well as timing of events. In all three experiments, participants were guided through one or more virtual rooms serving as contexts, in which two different lights served as CS and an electric stimulus as US. Fear potentiated startle (FPS) responses were measured as an indicator of implicit fear conditioning. To test whether participants had developed explicit awareness of the CS-US contingencies, subjective ratings were collected. The first study was designed as a pilot study to test the VR paradigm as well as the conditioning protocol. Additionally, I was interested in the effect of contingency awareness. Results provided evidence, that eye blink conditioning is possible in the virtual environment and that it does not depend on contingency awareness. Evaluative conditioning, as measured by subjective ratings, was only present in the group of participants who explicitly learned the association between CS and US. To examine acquisition and extinction of both fear associated cues and contexts, a novel cue-context generalization paradigm was applied in the second study. Besides the interplay of cues and contexts I was again interested in the effect of contingency awareness. Two different virtual offices served as fear and safety context, respectively. During acquisition, the CS+ was always followed by the US in the fear context. In the safety context, none of the lights had any consequences. During extinction, a additional (novel) context was introduced, no US was delivered in any of the contexts. Participants showed enhanced startle responses to the CS+ compared to the CS- in the fear context. Thus, discriminative learning took place regarding both cues and contexts during acquisition. This was confirmed by subjective ratings, although only for participants with explicit contingency awareness. Generalization of fear to the novel context after conditioning did not depend on awareness and was observable only on trend level. In a third experiment I looked at neuronal correlates involved in extinction of fear memory by means of functional magnetic resonance imaging (fMRI). Of particular interest were differences between extinction of delay and trace fear conditioning. I applied the paradigm tested in the pilot study and additionally manipulated timing of the stimuli: In the delay conditioning group (DCG) the US was administered with offset of one light (CS+), in the trace conditioning group (TCG) the US was presented 4s after CS+ offset. Most importantly, prefrontal activation differed between the two groups. In line with existing evidence, the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) was activated in the DCG. In the TCG I found activation of the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), which might be associated with modulation of working memory processes necessary for bridging the trace interval and holding information in short term memory. Taken together, virtual reality proved to be an elegant tool for examining human fear conditioning in complex environments, and especially for manipulating contextual information. Results indicate that explicit knowledge of contingencies is necessary for attitude formation in fear conditioning, but not for a CR on an implicit level as measured by FPS responses. They provide evidence for a two level account of fear conditioning. Discriminative learning was successful regarding both cues and contexts. Imaging results speak for different extinction processes in delay and trace conditioning, hinting that higher working memory contribution is required for trace than for delay conditioning. / Furchtkonditionierung ist ein effizientes Modell für assoziatives Lernen und hat unser Wissen über Prozesse, die der Entstehung und Aufrechterhaltung von pathologischer Furcht und Angst zugrunde liegen, entscheidend vergrößert. In einem differentiellen Furchtkonditionierungparadigma wird ein zunächst neutraler Reiz (NS) gemeinsam mit einem aversiven Ereignis (unbedingter Reiz, US) dargeboten, während ein zweiter Stimulus nicht mit dem Ereignis gepaart wird. Nach mehrmaliger gemeinsamer Darbietung wird der NS mit dem US assoziiert. Dadurch wird er zu einem bedingten Reiz (CS+) und löst eine konditionierte Furchtreaktion (CR) aus. Die Bildung expliziten Wissens über die CS/US-Assoziation während der Konditionierung bezeichnet man als Kontingenzbewusstsein. Befunde über die Rolle dieses Bewusstseins in der Furchtkonditionieung sind uneinheitlich. In Delay-Furchtkonditionierungsstudien konnte die Entwicklung einer CR unabhängig von Kontingenzbewusstsein gezeigt werden. Man spricht von Delay-Konditionierung, wenn der US direkt auf den CS+ folgt. Bei der Trace-Konditionierung liegt zwischen dem CS und dem US ein kurzer zeitlicher Abstand (Trace-Interval). Für Trace-Konditionierung werden mehr kognitive Ressourcen benötigt als für Delay-Konditionierung. Auf einer impliziten Ebene ist Trace-Konditionierung nicht möglich. Die Assoziationen, die während der Furchtkonditionierung gebildet werden, beschränken sich nicht auf Assoziationen zwischen spezifischen Reizen und aversiven Ereignissen. Kontextuelle Reize bilden den Hintergrund des Lernprozesses und spielen sowohl bei der Akquisition als auch bei der Extinktion von Furcht und Angst eine wichtige Rolle. Eine häufige Einschränkung in Furchtkonditionierungsstudien beim Menschen ist der Mangel an ökologischer Validität, besonders hinsichtlich der Kontextinformationen. Der Einsatz von virtuellen Realtitäten (VR) stellt einen vielversprechenden Ansatz dar um komplexe Umgebungen nachzubilden, die nahe an Alltagssituationen sind. Um Hinweisreiz- und Kontextkonditionierung unter Berücksichtigung des Kontingenzbewusstseins zu untersuchen habe ich drei Experimente durchgeführt. Dafür wurde ein Paradigma in virtueller Realität entwickelt, das es ermöglicht, Reize, Kontexte sowie zusätzlich das Timing der Ereignisse exakt zu manipulieren. In allen drei Studien wurden Versuchspersonen durch einen oder mehrere virtuelle Räume geführt, in denen zwei verschiedene Lichter als bedingte Reize und ein elektrischer Reiz als unbedingter Reiz dienten. Furchtpotenzierte Startlereaktionen wurden gemessen als Indikator für implizite Furchtkonditionierung. Um zu überprüfen, ob die Versuchspersonen auch explizites Kontingenzbewusstsein erwoben hatten, wurden subjektive Ratings erfasst. Die erste Studie wurde als Pilotstudie konstruiert, um sowohl das VR Paradigma als auch das Konditionierungsprotokoll zu testen. Zusätzlich hat mich der Effekt des Kontingenzbewusstseins interessiert. Die Ergebnisse zeigten, dass Lidschlag-konditionierung im VR Paradigma möglich ist und dass sie nicht vom Kontingenz-bewusstsein abhängt. Allerdings war evaluative Konditionierung, gemessen durch subjektive Ratings, nur erkennbar bei Personen, die die Assoziation von CS und US explizit gelernt hatten. Um Akquisition und Extinktion sowohl furchtassoziierter Reize als auch furchtassoziierter Kontexte zu untersuchen, wurde in der zweiten Studie ein neues Reiz-Kontext-Generalisierungsparadigma eingesetzt. Neben dem Zusammenspiel von Reizen und Kontexten war ich auch hier an der Rolle des Kontingenzbewusstseins interessiert. Zwei verschiedene virtuelle Büros dienten als Furcht- bzw. Sicherheitskontext. Während der Akquisition folgte auf den CS+ im Furchtkontext immer ein US. Im Sicherheitskontext hatte keines der Lichter Konsequenzen. In der Extinktionsphase wurde zusätzlich ein neuer Kontext eingeführt. In keinem der Kontexte wurde ein US appliziert. Die Versuchspersonen reagierten nur im Furchtkontext mit erhöhter Startlereaktion auf den CS+ im Vergleich zum CS-. Diskriminatives Lernen hat sowohl hinsichtlich der Reize als auch hinsichtlich der Kontexte stattgefunden. Dies wurde bestätigt durch die subjektiven Ratings, allerdings nur bei Probanden mit Kontingenzbewusstsein. Eine Generalisierung der Angst vom Furchtkontext auf den neuen Kontext war nicht abhängig vom Kontingenzbewusstsein, konnte allerdings in der Gesamtgruppe nur tendenziell beobachtet werden. In der dritten Studie betrachtete ich neuronale Korrelate der Extinktion von Furchtgedächtnis mit Hilfe von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI). Von besonderem Interesse waren dabei die Unterschiede zwischen der Extinktion von Delay- und Trace-Konditionierung. Ich habe das Paradigma aus der Pilotstudie angewendet und zusätzlich das Timing der Reize manipuliert. In der Delay-Konditionierungsgruppe (DCG) wurde der US zeitgleich mit dem Ende des CS+ appliziert, in der Trace-Konditionierungsgruppe (TCG) vier Sekunden nach Ende des CS+. Interessanterweise unterschieden sich die beiden Gruppen in ihrer präfrontalen Aktivierung. In Übereinstimmung mit der Literatur war der ventromediale Präfrontalkortex (vmPFC) in der DCG aktiviert. In der TCG konnte man Aktivierung des dorsolateralen Präfrontalkortex (dlPFC) beobachten. Dies könnte mit erhöhter Beteiligung des Arbeitsgedächtnisses zusammenhängen, die notwendig ist, um das Trace-Interval zu überbrücken und die Informationen im Kurzzeitgedächtnis zu halten. Zusammengefasst hat sich virtuelle Realität als ein elegantes Instrument zur Fuchtkonditionierung beim Menschen herausgestellt, besonders zur Manipulation von Kontextinformation. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass explizites Kontingenzwissen notwendig ist für evaluative Furchtkonditionierung, nicht jedoch für eine implizite CR gemessen an FPS Reaktionen. Außerdem liefern sie Evidenz für den “two level account of fear conditioning”. Die Ergebnisse der Bildgebung sprechen für zwei unterschiedliche Extinktionsprozesse bei Delay- und Trace-Konditionierung und weisen darauf hin, dass für Trace-Konditionierung eine höhere Beteiligung des Arbeitsgedächtnisses notwendig ist als für Delay-Konditionierung.

Zugl.: Stuttgart, Univ., Diss., 2004

Univ., Diss.--Münster (Westfalen), 2000.

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Gewichts- und essstörungsrelevante Auffälligkeiten sind bereits im Kindesalter verbreitet. Neben genetischen Faktoren kommt auch die familiale Vermittlung gestörten Essverhaltens als Genesefaktor in Betracht. Ab dem Alter von zehn Jahren gibt es eine breite empirische Basis für die Verknüpfung gestörten Essverhaltens zwischen Müttern und ihren Kindern. Für das Alter unter zehn Jahren existiert bislang wenig gesichertes Wissen. Die Erforschung der spezifischen Wirkung des mütterlichen auf kindliches gestörtes Essverhalten ist jedoch im Hinblick auf Ansätze zur Prävention kindlicher Gewichts- und Essstörungen für dieses Alter von Bedeutung. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde gestörtes Essverhalten von Müttern und Kindern im Alter zwischen einem und zehn Jahren sowie die Beziehung gestörten Essverhaltens von Müttern und ihren Kindern in zwei Studien analysiert. Die erste Studie verfolgte das Ziel, gestörtes Essverhalten von Müttern und Kindern sowie deren Beziehung im Kontext mütterlichen Übergewichts zu analysieren. Es wurden 219 Mütter von Kindern im Alter von drei bis sechs Jahren befragt. In der zweiten Studie wurde neben mütterlichem Übergewicht die Rolle mütterlicher Essstörungssymptomatik fokussiert und in den Analysen des gestörten Essverhaltens von Kindern im Alter von einem bis zehn Jahren berücksichtigt. In die Untersuchung ging eine Stichprobe von 506 Müttern und deren Kindern ein. In beiden Studien beantworteten Mütter ein Fragebogenpaket, welches Instrumente zum gestörten Essverhalten der Mütter (emotionales, externales und gezügeltes Essverhalten) und gestörten Essverhalten des Kindes (emotionales und externales Essverhalten sowie Verlangen nach Essen) umfasste. In der zweiten Studie wurden darüber hinaus Primärsymptomatik einer Essstörung der Mutter (Schlankheitsstreben, Körperunzufriedenheit und bulimisches Essverhalten) und pathologisches Essverhalten der Kinder erfragt. Übergewichtige Mütter berichteten nicht nur höhere Ausprägungen emotionalen und externalen Essverhaltens, sondern auch mehr Schlankheitsstreben, Körperunzufriedenheit und bulimisches Essverhalten als normal- und untergewichtige Mütter. Insgesamt 26% der befragten Mütter der zweiten Studie berichteten eine relevante Essstörungssymptomatik, davon waren 62% übergewichtig. Für die Kinder konnten keine Geschlechtsunterschiede hinsichtlich des Essverhaltens nachgewiesen werden. Im Grundschulalter waren emotionales und pathologisches Essverhalten höher ausgeprägt als bei jüngeren Kindern. Kindliches Übergewicht war mit mehr emotionalem und externalem Essverhalten, Verlangen nach Essen sowie pathologischem Essverhalten verbunden. Das Vorliegen mütterlichen Übergewichts sowie einer mütterlichen Essstörungssymptomatik war mit höheren Ausprägungen v.a. emotionalen Essverhaltens des Kindes assoziiert. Die höchsten Ausprägungen emotionalen Essverhaltens zeigten Kinder, deren Mütter Übergewicht und eine komorbide Essstörungssymptomatik berichtet hatten. Darüber hinaus leisteten gestörte Essverhaltensweisen der Mutter über allgemeine und gewichtsspezifische Aspekte hinaus einen relevanten Beitrag zur Varianzaufklärung emotionalen und externalen Essverhaltens des Kindes. Dabei war emotionales und externales Essverhalten von Mutter und Kind spezifisch miteinander verknüpft. In der ersten Studie ließ sich im Rahmen eines Mediatormodells zeigen, dass die Beziehung zwischen mütterlichem BMI und emotionalem Essverhalten des Kindes vollständig durch das emotionale Essverhalten der Mutter vermittelt wurde. In der zweiten Studie moderierte das Alter des Kindes die Beziehung zwischen emotionalem Essverhalten von Müttern und ihren Kindern in Richtung einer signifikanten Assoziation ab dem Alter von 5,4 Jahren des Kindes. Die vorliegende Arbeit liefert deutliche Hinweise auf die Verknüpfung zwischen mütterlichen gewichts- und essstörungsrelevanten Merkmalen und kindlichem gestörtem Essverhalten. Die Befunde legen nahe, dass emotionales Essverhalten als spezifischer Übertragungsweg gewichts- und essbezogener Störungen zwischen Müttern und Kindern in Betracht kommt und in Präventionsansätzen berücksichtigt werden sollte. / Overweight and eating-related disturbances are common problems already in childhood. In addition to genetic factors, the familial transmission of disturbed eating behaviors is discussed to contribute to these problems. Several studies found a significant relationship of disturbed eating behaviors between mothers and their children in preadolescence. Little is known about the age younger than ten years. With regard to activities to prevent overweight and eating disorders in this age group, examining the specific association of disturbed eating behaviors between mothers and children is of particular interest. The aim of the presented work was to analyze disturbed eating of mothers and children aged one to ten years, as well as the association of disturbed eating behaviors between mothers and their children, within two studies. The aim of the first study was to analyze disturbed eating behaviors in mothers and children and their relationship in the context of maternal overweight. 219 mothers of children aged three to six years participated. The focus of the second study was the role of maternal disordered eating beyond maternal overweight in disturbed eating behaviors of children aged one to ten years. 506 mothers and their children participated. In both studies, mothers were asked to fill in a set of questionnaires concerning their own disturbed eating (emotional, external and restraint eating) and disturbed eating of their children (emotional and external eating as well as food responsiveness). Furthermore, the second study included measures to evaluate disordered eating in mothers (drive for thinness, body dissatisfaction und bulimia) and disordered eating in children. Overweight mothers scored higher in emotional and external eating behavior, as well as in drive for thinness, body dissatisfaction and bulimia, than normal- and underweight mothers. In the second study, 26% of mothers reported relevant eating disorders, 62% of these mothers were also overweight. In children, no sex differences were found in disturbed eating behaviors. School-aged children scored higher in emotional and disordered eating than younger children. Overweight in children was associated with higher emotional and external eating, higher food responsiveness as well as higher disordered eating. Maternal overweight and maternal eating disorders were above all connected to higher emotional eating in children. The highest emotional eating showed children of mothers who reported overweight and eating disorders as well. In addition, after controlling for general and weight parameters, disturbed eating behaviors of mothers were able to account for an additional variance of emotional and external eating of their children. Emotional and external eating of mother and child were specifically associated. In the first study, maternal emotional eating completely mediated the relation between maternal BMI and emotional eating of children. In the second study, child’s age moderated the relation between maternal emotional eating and child’s emotional eating towards a significant association at the age of 5.4. The presented work highlights the relationship between characteristics of maternal weight and disordered eating and child’s disturbed eating. The findings suggest emotional eating as a specific transmission path of weight- and eating-related disturbances between mothers and their children, and therefore emotional eating should be integrated in prevention programs.

University, Diss./92--Heidelberg, 1991.

Universiẗat, Diss., 2001--Mainz.

Background: The human Aldoketoreductase 1B10 gene (AKR1B10) encodes one of the enzymes belonging to the family of aldoketoreductases and may be involved in detoxification of nutrients during digestion. Further, AKR1B10 mRNA (messenger ribonucleic acid) expression was diminished in brain regions potentially involved in the regulation of eating behavior in rats which are more sensitive to cocaine and alcohol. We hypothesized that the human AKR1B10 gene may also play a role in the regulation of human eating behavior.

Das Lektin aus <i>Pisum sativum</i>, der Gartenerbse, ist Teil der Familie der Leguminosenlektine. Diese Proteine haben untereinander eine hohe Sequenzhomologie, und die Struktur ihrer Monomere, ein all-ß-Motiv, ist hoch konserviert. Dagegen gibt es innerhalb der Familie eine große Vielfalt an unterschiedlichen Quartärstrukturen, die Gegenstand kristallographischer und theoretischer Arbeiten waren. Das Erbsenlektin ist ein dimeres Leguminosenlektin mit einer Besonderheit in seiner Struktur: Nach der Faltung in der Zelle wird aus einem Loop eine kurze Aminosäuresequenz herausgeschnitten, so dass sich in jeder Untereinheit zwei unabhängige Polypeptidketten befinden. Beide Ketten sind aber stark miteinander verschränkt und bilden eine gemeinsame strukturelle Domäne. Wie alle Lektine bindet Erbsenlektin komplexe Oligosaccharide, doch sind seine physiologische Rolle und der natürliche Ligand unbekannt. In dieser Arbeit wurden Versuche zur Entwicklung eines Funktionstests für Erbsenlektin durchgeführt und seine Faltung, Stabilität und Monomer-Dimer-Gleichgewicht charakterisiert. Um die spezifische Rolle der Prozessierung für Stabilität und Faltung zu untersuchen, wurde ein unprozessiertes Konstrukt in <i>E. coli</i> exprimiert und mit der prozessierten Form verglichen. <br /> <br /> Beide Proteine zeigen die gleiche kinetische Stabilität gegenüber chemischer Denaturierung. Sie denaturieren extrem langsam, weil nur die isolierten Untereinheiten entfalten können und das Monomer-Dimer-Gleichgewicht bei mittleren Konzentrationen an Denaturierungsmittel auf der Seite der Dimere liegt. Durch die extrem langsame Entfaltung zeigen beide Proteine eine apparente Hysterese im Gleichgewichtsübergang, und es ist nicht möglich, die thermodynamische Stabilität zu bestimmen. Die Stabilität und die Geschwindigkeit der Assoziation und Dissoziation in die prozessierten bzw. nichtprozessierten Untereinheiten sind für beide Proteine gleich. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass auch unter nicht-denaturierenden Bedingungen die Untereinheiten zwischen den Dimeren ausgetauscht werden.<br /> <br /> Die Renaturierung der unprozessierten Variante ist unter stark nativen Bedingungen zu 100 % möglich. Das prozessierte Protein dagegen renaturiert nur zu etwa 50 %, und durch die Prozessierung ist die Faltung stark verlangsamt, der Faltungsprozess ist erst nach mehreren Tagen abgeschlossen. Im Laufe der Renaturierung wird ein Intermediat populiert, in dem die längere der beiden Polypeptidketten ein Homodimer mit nativähnlicher Untereinheitenkontaktfläche bildet. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Renaturierung ist die Assoziation der entfalteten kürzeren Kette mit diesem Dimer. / The lectin from <i>Pisum sativum</i> (garden pea) is a member of the family of legume lectins. These proteins share a high sequence homology, and the structure of their monomers, an all-ß-motif, is highly conserved. Their quaternary structures, however, show a great diversity which has been subject to cristallographic and theoretical studies. Pea lectin is a dimeric legume lectin with a special structural feature: After folding is completed in the cell, a short amino acid sequence is cut out of a loop, resulting in two independent polypeptide chains in each subunit. Both chains are closely intertwined and form one contiguous structural domain. Like all lectins, pea lectin binds to complex oligosaccharides, but its physiological role and its natural ligand are unknown. In this study, experiments to establish a functional assay for pea lectin have been conducted, and its folding, stability and monomer-dimer-equilibrium have been characterized. To investigate the specific role of the processing for stability and folding, an unprocessed construct was expressed in <i>E. coli</i> and compared to the processed form.<br /> <br /> Both proteins have the same kinetic stability against chemical denaturant. They denature extremely slowly, because only the isolated subunits can unfold, and the monomer-dimer-equilibrium favors the dimer at moderate concentrations of denaturant. Due to the slow unfolding, both proteins exhibit an apparent hysteresis in the denaturation transition. Therefore it has not been possible to determine their thermodynamic stability. For both proteins, the stability and the rates of association and dissociation into processed or unprocessed subunits, respectively, are equal. Furthermore it could be shown that even under non-denaturing conditions the subunits are exchanged between dimers.<br /> <br /> Renaturation of the unprocessed variants is possible under strongly native conditions with 100 % yield. The processed protein, however, can be renatured with yields of about 50 %, and its refolding is strongly decelerated. The folding process is finished only after several days. During renaturation, an intermediate is populated, in which the longer of the two polypeptide chains forms a homodimer with a native-like subunit interface. The rate limiting step of renaturation is the association of the unfolded short chain with this dimer.