In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese geprüft, daß Asthmatiker die Aufmerksamkeit von eigenen Körperprozessen ablenken und eine Ungenauigkeit bei der Interozeption relevanter Atemwegsobstruktionen aufweisen. Weiterhin prüften wir die Frage, inwieweit die postulierte Aufmerksamkeitsabwendung generalisiert ist und sich auch auf die nicht atemwegsbezogene Symptomwahrnehmung und die private Selbstaufmerksamkeit bezieht. Die Interozeptionsgenauigkeit wurde als Diskrepanz zwischen subjektivem Urteil und objektiver Atemfunktion bei spirometrischen Messungen berechnet, die anderen Variablen mittels Fragebögen operationalisiert. Es wurden insgesamt 91 Patienten einer Rehabilitationseinrichtung untersucht: 30 Asthmatiker, 30 Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis (COB) und 31 Kontrollpatienten ohne Atemwegserkrankung. Die Ergebnisse deuten auf eine spezifisch atemwegsbezogene Aufmerksamkeitsablenkung sowie eine Überschätzung von Obstruktionen bei Asthmatikern hin. Überraschend zeigen auch die COB-Patienten auffällige Ergebnismuster in Richtung einer Unterschätzung von Obstruktionen sowie verminderter Selbstaufmerksamkeit. Die Ergebnisse lassen sich im Rahmen verhaltensmedizinischer Überlegungen interpretieren. / The hypothesis that asthmatic patients draw their attention away from bodily processes and show inaccurate interoception with regard to relevant airway obstructions was tested in this study. Additionally, we examined whether this postulated withdrawal of attention can also be generalized for the perception of non-airway related symptoms as well as for private self-consciousness. Accuracy of interoception was measured as the discrepancy between subjective judgement of obstruction and objective obstruction as shown in spirometric tests. Other variables were operationalized by self-reports. Ninetyone patients in a rehabilitation hospital were tested: 30 asthmatic patients, 30 patients with chronic obstructive bronchitis (COB), and 31 control subjects without any airway disease. Asthmatic patients showed attention withdrawal only with regard to bronchial airways. However, they also indicated an overestimation of airway obstruction. Surprisingly, deviant results were also found for the COB patients including underestimation of obstructions and lower self awareness. All results were interpreted from the perspective of behavioral medicine. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese geprüft, daß Asthmatiker die Aufmerksamkeit von eigenen Körperprozessen ablenken und eine Ungenauigkeit bei der Interozeption relevanter Atemwegsobstruktionen aufweisen. Weiterhin prüften wir die Frage, inwieweit die postulierte Aufmerksamkeitsabwendung generalisiert ist und sich auch auf die nicht atemwegsbezogene Symptomwahrnehmung und die private Selbstaufmerksamkeit bezieht. Die Interozeptionsgenauigkeit wurde als Diskrepanz zwischen subjektivem Urteil und objektiver Atemfunktion bei spirometrischen Messungen berechnet, die anderen Variablen mittels Fragebögen operationalisiert. Es wurden insgesamt 91 Patienten einer Rehabilitationseinrichtung untersucht: 30 Asthmatiker, 30 Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis (COB) und 31 Kontrollpatienten ohne Atemwegserkrankung. Die Ergebnisse deuten auf eine spezifisch atemwegsbezogene Aufmerksamkeitsablenkung sowie eine Überschätzung von Obstruktionen bei Asthmatikern hin. Überraschend zeigen auch die COB-Patienten auffällige Ergebnismuster in Richtung einer Unterschätzung von Obstruktionen sowie verminderter Selbstaufmerksamkeit. Die Ergebnisse lassen sich im Rahmen verhaltensmedizinischer Überlegungen interpretieren. / The hypothesis that asthmatic patients draw their attention away from bodily processes and show inaccurate interoception with regard to relevant airway obstructions was tested in this study. Additionally, we examined whether this postulated withdrawal of attention can also be generalized for the perception of non-airway related symptoms as well as for private self-consciousness. Accuracy of interoception was measured as the discrepancy between subjective judgement of obstruction and objective obstruction as shown in spirometric tests. Other variables were operationalized by self-reports. Ninetyone patients in a rehabilitation hospital were tested: 30 asthmatic patients, 30 patients with chronic obstructive bronchitis (COB), and 31 control subjects without any airway disease. Asthmatic patients showed attention withdrawal only with regard to bronchial airways. However, they also indicated an overestimation of airway obstruction. Surprisingly, deviant results were also found for the COB patients including underestimation of obstructions and lower self awareness. All results were interpreted from the perspective of behavioral medicine. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

This thesis includes set of published experimental results, which were obtained at the Department of Immunology, Second Faculty of Medicine Charles University within the project focused on the basal and applied research of the Primary immunedeficiencies (PID), particularly Common variable immunodeficiency (CVID). The first, theoretical part, is divided into two sections. The first section is dedicated to the general aspects of Primary antibody deficiencies (PAD). The second section is focused on epidemiology, ethiopathogenesis, classification, clinical and therapeutical aspects of CVID. The main consideration is devoted particularly to non-infectious complications, which significantly contribute to morbidity and mortality of CVID patients. The second part consists of the set of publications describing specific mechanisms of immune system dysregulation and their clinical manifestation, which are briefly commented. The spectrum of issues resolved within the project covers following basic aspects: 1) characteristics of lung complications in CVID from the point of view of bronchial asthma, 2) characteristics of associated malignancies, 3) significance of genetic background for the specific treatment, 4) therapy of CVID focused on aspects of immunoglobulin substitution. The results of the other...

Erkrankungen das allergischen Formenkreises (Asthma bronchiale, Atopische Dermatitis, Allergische Rhino-Konjunktivitis) sind in ständiger Zunahme begriffen. Für den in der Klinik tätigen Pädiater stellt das allergische Asthma bronchiale die wichtigste Erkrankung aus dieser Gruppe dar. Asthma ist die häufigste chronische Atemwegs-Erkrankung im Kindesalter und verursacht durch Medikation und Hospitalisation enorme volkswirtschaftliche Kosten. Kardinale Symptome von Asthma sind reversibler Bronchospasmus nach Exposition mit z.B. Allergenen (Atemwegs-Obstruktion), eine funktionell abnorme glatte Atemwegsmuskulatur, die durch eine verstärkte Kontraktilität nach unspezifischer Stimulation gekennzeichnet ist (Bronchiale Hyperreagibilität oder Atemwegs-Hyperreaktivität, AHR), und das Vorliegen einer chronischen Entzündung der kleinen und mittleren Atemwege (Atemwegs-Inflammation, AI). Derzeitig finden für die Behandlung von Asthma bronchiale lediglich die symptomatische Therapie der Obstruktion mit muskelrelaxierenden Medikamenten (Bedarfstherapie) und die unspezifische anti-entzündliche Therapie mit steroidalen Antiphlogistika (Dauertherapie) regelmäßige und breite Anwendung. Während die Mehrzahl der Patienten hiermit relativ beschwerdefrei eingestellt werden kann, gibt es aber auch Asthmatiker, die unter den Nebenwirkungen einer hochdosierten, systemischen Steroid-Dauertherapie leiden (steroid-pflichtiges Asthma), oder trotz der intensiven Anwendung von Kortikoiden nicht symptomfrei bleiben (steroid-resistentes Asthma). Für diese Patientengruppe fehlt bislang eine effektive, nebenwirkungsarme und spezifisch anti-asthmatische Therapie. Grundlage für die Etablierung innovativer Strategien für die Behandlung von Asthma kann jedoch nur die genaue Kenntnis der pathophysiologischen Mechanismen sein, die zur Ausbildung der klinischen Symptome führen. Allergischen Erkrankungen liegt eine fehlgeleitete Immunreaktion gegen Umweltstoffe, wie z.B. Tierhaarepithelien, Blütenpollen oder Lebensmittel zugrunde. Mittlerweile gilt als gesichert, dass ein Ungleichgewicht in der Antwort von T-Lymphozyten auf diese Antigene die wesentliche Grundlage für die Ausbildung des allergischen Phänotyps darstellt. Bei allergischen Patienten überwiegt die Produktion von sog. Th2-Zytokinen. Diese sind von T-Zellen produzierte Botenstoffe, die für die Induktion und Regulierung der wesentlichen pathognomonischen Mechanismen bei der allergischen Immunreaktion verantwortlich sind. Durch Interleukin (IL)-4 und IL-13 kommt es zur gesteigerten Produktion von allergen-spezifischen IgE-Antikörpern, die Grundlage für die Aktivierung von Mastzellen und die Entwicklung der allergischen Frühreaktion (early asthmatic reaction). Durch IL-5, IL-3 und GM-CSF werden eosinophile Zellen aktiviert und wandern in die Atemwege ein. Hier entwickelt sich das Bild einer chronischen Atemwegs-Entzündung, und die Folge ist die allergische Spätreaktion (late asthmatic reaction). Der genaue Mechanismus und die Interaktion von T-Zell-Zytokinen, IgE-Produktion und eosinophiler AI ist nicht völlig geklärt und Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Für die immunologischen Untersuchungen von AI und AHR wurde die Maus als Modell gewählt, die durch ihre gut definierte Immunologie und die Vielzahl von verfügbaren immunologischen "Werkzeugen" wie z.B. Antikörper und genetisch homogenen Stämmen entscheidende Vorteile bietet. Die in jüngerer Zeit entwickelten genetisch manipulierten Mausstämme ermöglichen darüber hinaus die genaue Analyse der Rolle einzelner Faktoren in der Pathogenese einer Erkrankung, da ihr vollständiges Fehlen (Defizienz) oder ihre Überexpression (Transgenität) direkte Rückschlüsse auf ihre Funktion erlauben. Zunächst wurden unterschiedliche Modelle der allergischen Sensibilisierung und Atemwegs-Provokation mit Allergen etabliert und miteinander verglichen. Das erste Modell, die Atemwegs-Sensibilisierung mit ausschließlicher Gabe von Allergen als Aerosol, imitiert den natürlichen Sensibilisierungsweg über die inhalative Route beim asthmatischen Patienten. Dieser Modus führt zu geringer allergen-spezifischer IgE-Produktion, einer marginalen inflammatorischen Reaktion in den Atemwegen und zu unspezifischer AHR, messbar in vitro durch elektrische Feldstimulation von trachealen Segmenten. Eine ausgeprägte inflammatorische Komponente oder die Ausbildung von in vivo AHR wie bei asthmatischen Patienten fehlen jedoch in diesem Modell. Als zweites wurde das Modell der passiven Sensibilisierung mit allergen-spezifischem IgE gefolgt von Allergen-Provokationen der Atemwege etabliert. Dieses Modell erlaubt im Gegensatz zum vorherigen die Unterscheidung des Einflusses von IgE und Allergen-Provokation der Atemwege. Auch hier entwickelt sich eine nur geringe, aber für die Ausbildung der AHR erforderliche eosinophile AI, die über die in vitro Bestimmung messbar ist. Als drittes Modell wurde die systemische Sensibilisierung mit Allergen gefolgt von Allergen-Provokationen der Atemwege etabliert. In diesem Modell kommt es zu hoher IgE-Produktion, und es herrscht eine ausgeprägte, eosinophile AI vor, die durch spezifische Immunohistochemie darstellbar und quantifizierbar ist. Für die Messung der AHR wurden zwei unterschiedliche in vivo Methoden entwickelt, die invasive Bestimmung des Atemwegswiderstandes und die Ganzkörper-Plethysmographie am nicht narkotisierten Tier. Durch den Einsatz von monoklonalen Antikörpern und genetisch alterierten Mausstämmen wurden in den drei unterschiedlichen Modellen der Einfluss und die Interaktion der wesentlichen Parameter der allergischen Immunreaktion für die Entwicklung von AI und AHR definiert. In den ersten beiden Modellen (Atemwegs- und passive Sensibilisierung) wurde anhand von T-Zell- und B-Zell-defizienten Mausstämmen und durch Einsatz von Antikörpern gegen T-Zellen oder Zytokine gezeigt, dass für die Entwicklung von eosinophiler AI die T-Zell-vermittelte Produktion von IL-5, für die Entwicklung von in vitro AHR das Zusammenspiel von allergen-spezifischer IgE-Produktion und eosinophiler AI notwendig ist. Im Modell der systemischen Sensibilisierung konnte in Mäusen, die genetisch defizient für B-Zellen oder Mastzellen oder mit anti-IgE Antikörpern behandelt waren, eine eosinophile AI und in vivo AHR wie bei normalen Tieren ausgelöst werden. Im Gegensatz hierzu kam es bei IL-4- oder IL-5-defizienten Mäusen oder nach Behandlung mit anti-IL-5 Antikörpern weder zu inflammatorischen Reaktionen noch zu funktionellen Veränderungen in den Atemwegen. Es kann hieraus gefolgert werden, dass bei allergen-induzierter AHR mit nur gering ausgeprägter AI ein gegen das erhöhte IgE gerichteter Ansatz (z.B. anti-IgE Antikörper) erfolgreich bei der Behandlung von Asthma sein kann. Bei Vorliegen von massiver AI scheint eine gegen die eosinophile Infiltration gerichtete Strategie (z.B. anti-IL-4/5 Antikörper) jedoch erfolgversprechender zu sein. / Allergic diseases such as bronchial asthma, atopic dermatitis and allergic rhino-conjunctivitis are steadily increasing. Asthma is the most common chronic airway disease in childhood, and leads to enormous socio-economic problems due to medication and hospitalisation. Cardinal symptoms of asthma are reversible bronchospasm after exposure with allergen (Airway Obstruction), a functional abnormality of the smooth muscles of the airways, that is characterized by increased contractility following unspecific stimulation (Bronchial Hyperreagibility or Airway Hyperreactivity, AHR), and the presence of a chronic inflammation in the small and middle-sized airways (Airway Inflammation, AI). Currently, treatment of asthma includes symptomatic therapy of airway obstruction with muscle relaxing medications (reliever) and unspecific anti-inflammatory therapy with cortico steroids (controller). Whereas the majority of patients lifes relatively safe and uncompromitted with this kind of treatment, a minority of asthmatic patients suffer either under the side-effects of continuous systemic high-dose steroids (steroid-dependent asthma), or stay symptomatic despite intensive treatment with steroids (steroid-resistent asthma). For this subgroup of patients, an efective, specific and safe mode of anti-asthmatic therapy is still missing. Imperative for the formulation of any innovative strategies for the treatment of asthma is the thorough knowledge of the pathophysiological mechanisms leading to the development of the disease. Allergic diseases are the consequence of aberrant immune reactions against common environmental antigens, such as pollen, food proteins or animal fur. It is commonly accepted by now that a dysregualtion of the T cell responses against these antigens are the main reason for the development of an allergic disease. In the case of allergic patients, production of so-called Th2-cytokines is increased, whereas Th1-cytokine production is relatively low. Production of the Th2-cytokines interleukin (IL)-4 and IL-13 induces increased production of allergen-specific IgE antibodies, resulting in immediate type of hypersensitivity reactions (early asthmatic reaction). Th2-cytokines IL-5, IL-3 and GM-CSF activate and recruit eosinophilic cells in the airways, leading to chronic eosinophilic airway inflammation and AHR (late asthmatic reaction). The exact mechanisms and the interaction of T cell cytokine production, IgE-production and eosinophilic AI is not fully understood and objective of the present presentation. For the immunological characterization of the basic mechanisms leading to the development of allergen-induced AI and AHR, the mouse was chosen as a model animal. Different modes of allergic sensitization and airway allergen challenge were established and compared to one another: sensitization with exclusive delivery of allergen via the airways, mimicking the natural way of sensitization and leading to moderate IgE-production, marginal AI and unspecifc AHR that is detectable in vitro by elektric field stimulation of tracheal segments; passive sensitization with allergen-specific IgE followed by allergen airway challenges, allowing the careful studies of IgE-dependent effects on AI and AHR; and systemic sensitization with allergen followed by repeated airway allergen challenges, leading to high IgE production and a profound eosinophilic AI. For detection of AHR following this mode of sensitization, two different in vivo methods were developed, invasive measurement of airway resistance and whole-body plethysmography of non-anesthesized animals. In the first two protocols (airway and passive sensitization), it was shown utilizing T-cell- and B-cell-deficient mouse strains and monoclonal antibodies against T cells or T cell cytokines, that for the development of AI and AHR the combined interaction of T-cell-mediated production of IL-5 and allergen-specific IgE-production was required. In contrast, in the mode of systemic sensitization, development of eosinophilic AI and in vivo AHR was independent of any Ig production or the presence of B cells, whereas IL-4- or IL-5-deficient mice or mice treated with anti-IL-5 antibodies prior to airway challenges did not develop any functional or structural abnormalities of the airways. In conclusion, these data show that treatment strategies aiming against increased IgE production (anti-IgE antibodies) may be effective in clinical situations with only limited airway inflammatory responses. In contrast, in patients with massive and predominant eosinophilic AI, approaches against the inflammatory component of the disease (anti-IL-4, anti-IL-5 antibodies) may be more promising for more specific treatment of bronchial asthma.

Die Prävalenz allergischer Erkrankungen und des Asthma bronchiale haben bei Kindern und Jugendlichen in den letzten 20 Jahren deutlich zugenommen. Ursächlich scheinen dafür eher veränderte Umweltfaktoren als genetische Mutationen verantwortlich zu sein. Faktoren des Lebensstils, die sich in den letzten 50 Jahren gewandelt haben, wie z. B. Abnahme von schweren Infektionserkrankungen durch Verbesserung der Hygiene und Entwicklung von Antibiotika, Adipositas und Bewegungsmangel, Abnahme der Familiengröße, veränderte Ernährungsgewohnheiten und eine Zunahme der Innenraumallergen-Konzentration durch bauliche Veränderungen kommen als potentielle Risikofaktoren in Betracht. In einer prospektiven Geburtskohortenstudie (Multizentrische Allergiestudie MAS90) untersuchten wir relevante Expositionsfaktoren wie z. B. Milben- und Katzenallergene im Hausstaub, frühkindliche Infekte und vieles mehr in Hinblick auf die Entstehung des kindlichen Asthma bronchiale. Von den ursprünglich im Jahr 1990 rekrutierten 1314 Neugeborenen lagen uns zum Zeitpunkt 7. Geburtstag von 939 Kindern komplette Informationen vor. Die regelmäßigen Untersuchungen umfassten jährliche Interviews und Blutentnahmen zur Bestimmung von spezifischem Serum-IgE gegen Nahrungsmittel- und Inhalationsallergene und die Quantifizierung von Hausstaubmilben (Dermatophagoides)- und Katzenallergenen im Teppich- und Matratzenstaub an mehreren Zeitpunkten. Im Alter von 7 Jahren wurde bei 645 Kindern eine Lungenfunktionsuntersuchung sowie die Messung der bronchialen Überempfindlichkeit mit Hilfe der Histamin-Provokation gemessen. Bei 10% (94 von 938) der 7-Jährigen trat eine pfeifende Atmung im Beobachtungszeitraum der letzten 12 Monate vor der Untersuchung auf, 6,1% (57 von 939) der Kinder hatten die Arztdiagnose "Asthma bronchiale". Eine Sensibilisierung gegen Innenraumallergene war mit Asthma bronchiale und erhöhter bronchialer Empfindlichkeit assoziiert, es gab jedoch keine Beziehung zwischen der Asthmaprävalenz und der Höhe der Milben- oder Katzenallergenexposition im Hausstaub. Unsere Ergebnisse geben keinen Anhalt für eine kausale Beziehung zwischen Innenraumallergenen und der Entwicklung des kindlichen Asthma bronchiale. Vielmehr scheinen allergische Immunantwort und die Manifestation eines Asthma bronchiale von unterschiedlichen genetischen und Umweltfaktoren beeinflusst zu werden. Die Vermeidung von Innenraumallergenen im Rahmen von Sekundär- und Tertiärprävention scheint weiterhin sinnvoll zu sein, jedoch scheint der Erfolg von Allergenreduktion im häuslichen Milieu hinsichtlich der Senkung der Asthmaprävalenz im Kindesalter zweifelhaft. Beim allergisches Asthma bronchiale als Th2-Erkrankung des Immunsystems scheinen insbesondere immunmodulatorische Faktoren wie frühkindliche Infektionen bzw. hoher Endotoxinexposition oder anderen Faktoren, die Gen-Umweltinteraktion und Suszeptibilität des Individuums beeinflussen, von Bedeutung zu sein. / Epidemiological surveys indicate that there has been a notable increase in the prevalence of both asthma and other allergic symptoms in children and young adults. Since it seems unlikely that genetic factors contribute to the rising trend, environmental factors might play a major part in the development of childhood asthma. Several potential determinants have been proposed, such as lack of severe and repeated infections, obesity and lack of physical exercise, decreased family size, changing dietary habits, and increase of indoor allergen exposure. In a prospective birth-cohort study, we assessed the relevance of different exposures like mite and cat allergen exposure and early infectious diseases for the development of childhood asthma up to the age of 7 years. Of 1314 newborn infants enrolled in five German cities in 1990, follow-up data at age 7 years were available for 939 children. Assessments included repeated measurements of specific IgE to food and inhalant allergens, measurement of indoor allergen exposure at 6 months, 18 months, and 3 years of age, and yearly interviews by a paediatrician. At age 7 years, pulmonary function was tested and bronchial hyper-responsiveness was measured in 645 children. At age 7, the prevalence of wheezing in the past 12 months was 10 % (94 of 938), and 6.1 % (57 of 939) parents reported a doctor`s diagnosis of asthma in their children. Sensitization to indoor allergens was associated with asthma, wheeze, and increased bronchial hyper-responsiveness. However, no relation between early indoor allergen exposure and the prevalence of asthma, wheeze, and bronchial-hyperresponsiveness was seen. Our data do not support the hypothesis that exposure to environmental allergen causes asthma in childhood, but rather the induction of specific IgE responses and the development of childhood asthma are determined by independent factors. Indoor allergen avoidance is recommendable as first line of treatment in secondary and tertiary prevention, however, conclusions should be drawn with caution about the possible effect of primary prevention measures. As allergic asthma seems to be a Th2-disease, immunomodulating factors like early childhood infections and LPS-exposure or other factors influencing gene-environment interaction and individual susceptibility seem to be relevant for the development of childhood asthma.

6 ABSTRACT Background The existence of risks of new work-related disorders and occupational diseases in the society is constantly increasing in relation to the fast and continuous development of working conditions, techniques used, materials and overall acceleration of the working pace. Aim of the study The aim of the study is to analyse new risks in the working environment and to evaluate early diagnostic possibilities of new occupational diseases including their prevention. The study also compares the current situation in this field in the Czech Republic and other European countries. Materials and methods The doctoral dissertation is a multiple manuscript thesis focusing on one common topic - new occupational diseases. The first publication studied the acknowledgement of low-back pain disease caused by overload as an occupational disease. Specialists from European countries were inquired via questionnaire focusing on diagnostic and evaluation criteria of this disease in their countries. Representatives from countries acknowledging low-back pain diseases caused by overload provided further evaluation criteria and number of cases. Correspondingly, the second publication studied the evaluation of burnout syndrome as an occupational disease. Representatives from countries acknowledging the burnout syndrome as...

Detection of early pathophysiological changes of breathing in children with chronic respiratory disease MD. Vaclav Koucky - Ph.D. thesis Abstract Introduction: Currently, there are different methods for infant pulmonary function testing (iPFT) and morphological assessment of microscopic changes in endobronchial biopsy samples (EBB). In research setting, they allow detection of early pathophysiological changes of breathing in small children with chronic respiratory disease, respectively in risk of its development. Their clinical significance, however, is not fully acknowledged. The aim of this thesis is to evaluate the safety, feasibility and clinical significance of iPFT and EBB in infants younger than 2 years of age. In addition, the relationship between functional and morphological changes of respiratory tract and the function of peripheral chemoreceptors was studied in selected patients' subgroups. Methods: Fifty-five infants with cystic fibrosis (CF), 35 physician-confirmed recurrent wheezers (AB), 9 infants with congenital diaphragmatic hernia, 7 with interstitial lung disease (chILD) and 3 with primary ciliary dyskinesia (PCD) were enrolled. All infants underwent iPFT and relevant clinical history data were recorded. Based on patients' age, CF group was divided into CFmalí (< 6 months) and CFvelcí (>...