Les poumons soumis à des stimulations immuno-inflammatoires fréquentes peuvent développer une hyperréactivité et se retrouvent souvent en broncho-constriction sévère et éventuellement morbide, ce qui justifie l'étude des mécanismes moléculaires sous-jacents à la mise en place de cette augmentation de réactivité aux stimuli pharmacologiques. L'hyperréactivité induite peut être inhibée par l'action d'eicosanoides comme le 14, 15-EET, un dérivé mono-époxydé produit par les cytochromes P450 époxygénases à partir de l'acide arachidonique, un acide gras de type oméga 6 ([omega]6). D'autres acides gras poly-insaturés (PUFA) de type oméga 3 (?3) peuvent également être époxydés par cette enzyme.Les PUFA sont produits par l'activation de la PLA[indice inférieur 2] par les médiateurs de l'inflammation. La bio-disponibilité des EET endogènes est limitée à cause de leur dégradation rapide en dérivés di-hydroxylés (DHET) par l'époxyde hydrolase soluble (sEH), qui est une enzyme impliquée dans l'étape clé du métabolisme des EET. Le but du projet est d'évaluer les changements physiologiques des muscles lisses bronchiques et artériels suite à l'inhibition de la sEH. Plusieurs études récentes ont démontré une hausse d'expression de la sEH dans des modèles murins et humains d'hyperréactivité pulmonaire induite.Les objectifs de recherche sont de 1) Déterminer, par des études fonctionnelles, si les EET peuvent interagir avec le récepteur au thromboxane A[indice inférieur 2], 2) Tester l'effet des traitements avec des inhibiteurs de sEH sur la réactivité bronchique et enfin 3) Tester l'efficacité de nouveaux inhibiteurs de sEH développés récemment.Les résultats obtenus montrent qu'il y a une différence de sensibilité et de réactivité au 14, 15-EET, des tissus des voies respiratoires en fonction de l'espèce de mammifères.Les données démontrent que, dans les tissus humains et murins, le 14, 15-EET était capable d'interagir avec le récepteur au thromboxane A[indice inférieur 2]. De ce fait, il prévient partiellement la tension induite par l'activation des récepteurs thromboxane-prostanoïdes (TP). Il a également été démontré que l'inhibition chronique de la sEH, dans les bronches humaines, permettait de réduire la réactivité au U-46619, un analogue du thromboxane A[indice inférieur 2] tandis que l'inhibition des cytochromes P450 époxygénases augmentait cette réactivité.Les bronches humaines possèdent des activités contractiles spontanées. Ces spasmes bronchiques étaient totalement inhibés lors de l'ajout exogène de 14, 15-EET.Les résultats obtenus avec l'AR 9273-08, un nouvel inhibiteur de sEH, montrent une absence d'influence sur le tonus de base des muscles lisses artériels ainsi que sur le tonus actif induit par la sérotonine dans les artères pulmonaires.Les traitements des artères pulmonaires avec ce nouvel inhibiteur ont également permis d'amplifier la relaxation induite par le 17, 18-époxy-éicosatétraénoïque (17, 18-EpETE). Enfin, un traitement prolongé des artères pulmonaires avec le nouvel inhibiteur de sEH induit une diminution de la sensibilité des fibres musculaires artérielles au Ca[indice supérieur 2+] libre intracellulaire. L'inhibition de la sEH constitue donc une intéressante voie de traitement contre l'inflammation pulmonaire.

L'asthme est une maladie inflammatoire des voies aériennes dans laquelle différentes cellules et éléments cellulaires interagissent. L'asthme provoque des épisodes d'oppression thoracique et de toux, en particulier la nuit ou au petit matin. Ces épisodes sont généralement associés à une obstruction réversible des voies aériennes soit spontanément soit sous l'effet d'un traitement. Les principales caractéristiques de l'asthme sont une hyperréactivité bronchique, une inflammation à prédominance éosinophiles ainsi qu'un remodelage des bronches. Toutes ces caractéristiques structurelles suggèrent un rôle pour différentes protéases et notamment celles de la familles des adamlysines. En effet, les ADAM et ADAMTS protéases sont caractérisées par les domaines disintégrine et métalloprotéase qui leur confèrent les propriétés des molécules d'adhésion et des protéases. Dans ce travail, nous avons étudié ces protéases potentiellement intéressantes dans l'asthme.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Physiologie et physiopathologie de l'appareil respiratoire : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 81 p. Bibliogr. : 316 réf.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Physiopathologie de l'appareil respiratoire : Paris 12 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. : 294 réf.

Thèse de doctorat : Environnement et santé : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Bibliogr.: f. 72-82. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1998. / Titre de l'écran-titre (visionné le 24 août 2006). Publié aussi en version papier.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2009. / Bibliogr.: f. 157-172. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Titre de l'écran-titre (visionné le 18 janvier 2005). Bibliogr.

Diss.--Fachbereich Humanmedizin--Frankfurt-am-Main--J. W. Goethe-Universität, 1989. / Bibliogr. [6] p.