La dermite atopique (DA) est caractérisée par une barrière cutanée endommagée qui laisse pénétrer les allergènes ce qui peut mener à une sensibilisation accrue aux allergènes chez les individus ayant une prédisposition génétique et à une augmentation du risque de développer les autres phénotypes de la marche atopique, dont les allergies alimentaires, la rhinite allergique et l’asthme. Ce projet avait pour but de développer un indice de risque polygénique (de l’anglais polygenic risk score [PRS]) visant à identifier les nouveau-nés qui sont plus à risque de développer la DA dans la population canadienne afin de prévenir cette pathologie ainsi que sa progression dans la marche atopique. La cohorte régionale d’asthme du Saguenay‒Lac-Saint-Jean et la cohorte de naissances CHILD qui incluent respectivement des données génomiques pour 1 200 individus canadiens français et 5 300 individus des provinces canadiennes anglophones (Vancouver, Edmonton, Winnipeg et Toronto) incluant diverses ethnies ont été employées pour les analyses. Deux scénarios ont été évalués : un avec les meilleurs loci de la couverture pangénomique (Genome-wide association study [GWAS] et données imputées) réalisée dans la population canadienne et un second avec les meilleures associations issues de la littérature scientifique. Les PRS des patients ont été calculés à partir des rapports des chances et du nombre d’allèles à risque pour chacun des loci sélectionnés. Un PRS avec une aire sous la courbe de 85% expliquant donc 36% de la variance dans la DA a été établi avec 25 loci à l’aide d’un modèle incluant l’âge, le sexe ainsi que l’ethnie parentale comme covariables. Un modèle avec uniquement les 6 variants les plus fortement associés (avec un p-value < 1 x 10-40) pourrait également être utilisé car il préserve une bonne discrimination (AUC de 85%), ce qui renforce la possibilité de concevoir un outil diagnostique, un PRS pour la DA, qui permettra d’identifier les nouveau-nés (<3 mois) à risque de développer la DA dans l’optique de prévenir son développement et de surcroît la progression de la marche atopique. / Atopic dermatitis (AD) is characterized by a damaged skin barrier that allows allergens to penetrate the body, leading to a sensitization and a higher risk to develop food allergy, asthma and/or allergic rhinitis, all characterizing the atopic march. This study aims to prevent these diseases by building a polygenic risk score (PRS) to identify newborns with a higher risk of developing AD in the Canadian population. The Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ) asthma cohort and the CHILD birth cohort, which includes respectively imputed GWAS data from 1,200 French-Canadian individuals and 5,300 individuals from Vancouver, Edmonton, Winnipeg and Toronto, have been used for analyses. The pooling of these two cohorts have increased the power of analysis and have considered the ethnic variability of the Canadian population. Loci associated with AD in the literature were tested with a general regression model and best associations will be included in the PRS. Patients PRS’ were calculated according to the odds ratio and the number of risk allele(s) for selected loci. A ROC curve will be built to determine the cut-off threshold of the PRS, and analyses have been run on the risk categories and random samples, tested with and without potential covariates, to assess its sensitivity and specificity. A PRS having an area under the curve (AUC) of 85% and explaining 36% of AD variance was built with loci identified from GWAS results and with the contribution of covariates. The PRS developed is aimed to allow to discriminate newborns (<3 months old) that are at risk of developing AD in the perspective

Le maintien de l’intégrité et de l’homéostasie tissulaire se fait via une régulation et une interaction continue entre les cellules qui constituent le réseau tissulaire. La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent ces interactions à l’état normal ou pathologique est essentielle. Dans l’asthme, la fonction des cellules épithéliales bronchique peut être régulée par les fibroblastes adjacents via des voies autocrines et paracrines. Ceci constitue l’unité trophique. Cette unité est réactivée dans l’asthme. Cette réactivation serait impliquée dans le remaniement de la structure bronchique. L’objectif de ce projet était d’étudier les mécanismes impliqués dans ces changements. Notre hypothèse était que dans l’asthme, les changements dans la fonction et le phénotype des fibroblastes maintiennent l’altération de la fonction épithéliale. Plus spécifiquement l’équilibre entre le tandem KGF-1/TGF-β constitue un facteur important dans le maintien de l’homéostasie épithéliale dans la bronche et la rupture de cet équilibre est un facteur déterminant dans le remodelage bronchique observé dans l’asthme. Le but de mon étude était d’évaluer la régulation du KGF-1 par le couple IL1-β/ TGF-β dans les fibroblastes bronchique provenant de sujet asthmatique léger et de sujet contrôle sain.

Une importante infiltration d'éosinophiles est observée dans la muqueuse bronchique des asthmatiques. L'accumulation excessive et l'activation inappropriée des éosinophiles favorise le remodelage de la muqueuse et propage l'inflammation. Les éotaxines sont des facteurs chimiotactiques puissants et sélectifs pour réosinophile. Mieux définir et comprendre le rôle de ces médiateurs dans le recrutement des éosinophiles est essentiel afin de développer des interventions thérapeutiques plus efficaces. Le travail présenté dans cette thèse avait pour objectif d'étudier la régulation de la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales et comparer leur impact sur l'activation des éosinophiles. Premièrement, l'interleukine (IL)-4 et 1TL-13 induisent la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales. Les cystéinyl-leucotriènes (cysLTs) sont aussi largement impliqués dans la physiopathologie de l'asthme. Toutefois, leurs effets sur les fonctions des cellules épithéliales demeurent vagues. Puisque la biosynthèse des cytokines TH2, des éotaxines et des cysLTs surviennent relativement simultanément et au même endroit dans la muqueuse bronchique, nous émettons l'hypothèse qu'ils régulent l'inflammation de manière coordonnée et non redondante. Nous avons donc étudié comment les cysLTs et les cytokines TH2 régulent la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales pulmonaires. Nos résultats montrent une coopération chronologique entre 1TL-13 et le LTD₄. LTL-13 augmente l'expression du récepteur CysLT₁ qui est, par la suite, activé par les cysLTs favorisant ainsi l'augmentation de la sécrétion de l'éotaxine-3. Deuxièmement, la littérature existante suggère que les éotaxines ont des affinités différentes pour le CCR3 et que l'éotaxine-3 pourrait lier d'autres récepteurs. Ainsi, nous postulons que les éotaxines 1, 2 et 3 activent différemment les éosinophiles. Cette deuxième partie de thèse montre que les éosinophiles migrent différemment en réponse aux éotaxines. Comparativement aux éotaxines 1 et 2, la migration induite par l'éotaxine-3 est plus importante, biphasique et partiellement dépendante du CCR3, suggérant l'implication de récepteur(s) additionnel(s). L'activation de ce(s) récepteur(s) additionnel(s) pourrait(ent) expliquer l'efficacité supérieure de l'éotaxine-3 à induire la migration des éosinophiles. Globalement, cette thèse montre une régulation différente de la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales de même qu'une activation distincte des éosinophiles par ces chimiokines. Ces mécanismes cellulaires nouvellement décrits pourraient être impliqués dans l'activation et le recrutement des éosinophiles chez les asthmatiques. D'autres études supplémentaires et plus approfondies seront nécessaires afin de mieux caractériser ces mécanismes.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 74-78.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 36-38.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

L’asthme est en progression et 5 à 10 % des asthmatiques sont réfractaires aux traitements. L’administration d’agonistes spécifiques du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1PR1) dans le poumon inhibe l’inflammation pulmonaire allergique dans un modèle murin d’asthme. Cependant, les mécanismes et les cellules cibles sont inconnus. Puisque les altérations des cellules épithéliales (CE) bronchiques contribuent à la pathogenèse de l’asthme, l’activation de S1PR1 a été évaluée dans l’atténuation des dysfonctions que présentent les CE bronchiques d’un modèle d’asthme de rats et humaines. La surexpression de S1PR1 par les CE bronchiques de rats asthmatiques et humaines semble bénéfique dans la réduction des dysfonctions épithéliales puisque l’activation spécifique par CYM-5442 augmente l’étanchéité paracellulaire et réduit la libération d’une chimiokine, CCL2 (MCP-1), dans un contexte inflammatoire. Donc, il semble que la protéine S1PR1 soit impliquée dans le maintien de l’homéostasie pulmonaire. Cette voie métabolique pourrait être approfondie afin de contrôler l’asthme réfractaire. / Asthma is in progression and 5 to 10 % of asthmatics are refractory to current interventions. In the lung, activation of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) by specific agonists inhibits allergic airway inflammation in a murine model of asthma. However, cellular mechanisms and targeted cells are unknown. Since dysfunctions of bronchial epithelial cells (BEC) are central in asthma pathogenesis, activation of S1PR1 was evaluated in the reversal of BEC dysfunctions in a model of asthma and in human cells. Upregulation of S1PR1 in BEC of rats with experimental asthma and in human cells reversed epithelial cell dysfunctions. Indeed activation of S1PR1 by the specific agonist CYM-5442 decreases paracellular permeability and reduces the release of chemokine, under proinflammatory conditions. Therefore, S1PR1 seems to be involved in maintaining pulmonary homeostasis. This metabolic pathway could be of interest for controlling refractory asthma.

L’adhésion à la médication préventive est sous-optimale pour plusieurs enfants asthmatiques bien que cette médication soit associée dans certaines études au contrôle de la maladie et de ses symptômes à long terme. Les objectifs de cette étude sont : 1) d’évaluer l’ampleur de la non-adhésion au traitement préventif de l’asthme chez des enfants asthmatiques de la région Casablanca-Settat (Maroc) et 2) d’identifier les facteurs associés. Cette étude a été menée auprès d’adultes impliqués dans les soins de santé d’un enfant asthmatique membre de leur famille et âgé de 2 à 12 ans. L’adhésion de l’enfant a été rapportée par le membre de la famille à l’aide du Medication Adherence Scale Rating for Asthma (MARS-A). Le score du MARS-A a été dichotomisé afin d’identifier les enfants ayant une faible adhésion (&lt; 45/50). Les facteurs potentiellement associés à une faible adhésion (caractéristiques individuelles, croyances et comportements, scolarité et connaissances sur l’asthme et son traitement, caractéristiques du traitement et des services de santé, environnement économique et social) ont également été mesurés par questionnaire et leur association avec l’adhésion a été évaluée à l’aide de régressions log-binomiales univariées et multivariées. Au total, 103 membres de la famille ont répondu au questionnaire concernant l’enfant auquel ils prodiguaient des soins. Parmi ces enfants, 49 (48%) avaient une faible adhésion (&lt; 45). Parmi les nombreuses variables incluses dans cette étude, seules de faibles connaissances sur l’asthme (RP=2,93; IC 95%: 1,14-7,52) étaient associées à la non-adhésion. En conclusion, le niveau de connaissances des membres de la famille d’enfants asthmatiques semble être un facteur important pour l’adhésion au traitement préventif dans cette population. Ces résultats pourront être utilisés afin d’orienter le développement d’interventions visant à favoriser l’adhésion. / Adherence to controller treatment is suboptimal for a high proportion of asthmatic children despite the fact that adherence to this treatment contributes to effective long-term control of the disease and its symptoms in some studies. This study aimed to assess the extent of nonadherence to the controller treatment of asthma among asthmatic children of the Casablanca-Settat region (Morocco) and to identify associated factors. This study was conducted among caregivers who were family members of asthmatic children aged 2 to 12 years old. We assessed self-reported adherence using the Medication Adherence Scale Rating for Asthma (MARS-A). Low adherence was defined as having a MARS-A score &lt; 45/50. Factors potentially associated with low adherence were also measured by questionnaire (personal characteristics, beliefs and behaviors, schooling and knowledge about asthma and its treatment, characteristics of the treatment and of healthcare services, economic and social environment) and were identified using univariate and multivariate log-binomial regressions. In total, 103 caregivers answered the questionnaire about the child they were caring for. Among these children, 49 (48 %) reported a low adherence level to the controller treatment (&lt; 45). Among all the variables included in the multivariate analysis, only a low level of knowledge about asthma (PR=2.93; 95 % CI: 1.14-7.52) was associated with nonadherence. In conclusion, the level of knowledge of the caregivers appears to be an important factor of adherence to the controller treatment in this population. These results could be used to guide the design of interventions aiming to encourage adherence.

Le mémoire suivant présente deux projets de recherche dans deux domaines spécifiques sans lien entre les deux. Le premier projet portait sur la comparaison entre la muqueuse nasale et le polype chez un même sujet en relation avec la présence ou la sévérité de l'asthme. Nous avons observé que la muqueuse nasale semble plus différenciée que le polype chez des sujets présentant une polypose nasale, qu'ils soient asthmatiques ou non. De plus, le processus de remodelage serait également plus important dans le polype nasal comparé à la muqueuse nasale. Le deuxième projet consistait à comparer la fonction respiratoire et la présence de cellules inflammatoires dans l'expectoration induite chez les sujets asthmatiques jeunes et âgés. Chez le sujet âgé, nous avons démontré un phénotype asthmatique différent comparé au sujet jeune. Ce phénotype est caractérisé par une obstruction bronchique sévère et une importante neutrophilic Notre étude nous indique que l'approche et le traitement devraient être différents dans les personnes âgées comparées à l'asthmatique plus jeune.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.