Diss.--Fachbereich Humanmedizin--Frankfurt-am-Main--J. W. Goethe-Universität, 1989. / Bibliogr. [6] p.

Thèse--Méd.--Reims, 1971. N°: 15. / Bibliogr. p. 44-47.

Le contrôle de l'asthme est défini comme la mesure dans laquelle les différentes manifestations de l'asthme ont été réduites ou éliminées par le traitement. Ce paramètre est un élément central dans l'évaluation des patients asthmatiques. Selon les recommandations actuelles, il doit aider le clinicien à déterminer le type et le dosage des médicaments à prescrire.Le travail réalisé au cours de cette thèse avait pour but de contribuer à l'évaluation fonctionnelle des patients asthmatiques. Ceci en particulier à propos de l'utilisation des questionnaires destinés à évaluer le niveau de contrôle de l'asthme.Dans une première étude, nous avons cherché à déterminer les degrés d'accord qu'il y avait entre cinq questionnaires de contrôle de l'asthme couramment utilisés en pratique clinique. Les résultats ont montré un degré d’accord modéré, signifiant que ces outils ne sont pas interchangeables. Par conséquent, nous conseillons d’être attentif lors de la lecture des publications qui n’utilisent pas les mêmes questionnaires.Du fait que la limitation d'activité était le seul thème commun aux cinq questionnaires étudiés, notre travail a été orienté vers l'étude de ce thème. Nous avons donc réalisé une revue de littérature approfondie destinée à décrire l'état actuel des connaissances sur la limitation des activités chez les patients souffrant d'asthme. Celle-ci à mis en évidence que le niveau de connaissance est assez faible. Ceci particulièrement à propos des liens entre ce que le patient ressent au sujet de sa limitation d’activité et la réalité de ses capacités physiques.L'objectif de la troisième partie fut donc d’étudier plus en détails ce sujet. Nous avons demandé à des patients asthmatiques exacerbés d’évaluer leurs sensations au sujet de leur limitation d'activité. Pendant ce temps, ils ont réalisés plusieurs tests fonctionnels et une actimétrie. L'analyse des corrélations entre ces différentes données a montré qu’en réponse à la question sur la limitation de l'activité, les patients ne répondent pas au sujet de leur limitation physique, mais plutôt au sujet de leur charge psychologique associé à cette contrainte.L’ensemble de ces résultats nous ont permis de conclure au sujet de l’évaluation du contrôle de l’asthme que, comme dans d’autres domaines, le choix de l’outils de mesure est tout aussi important que la compréhension de son contenu. L’étude des différentes modalités d’évaluation de la limitation d’activité des patients asthmatiques devrait donc être poursuivie afin d’optimaliser l’évaluation fonctionnelle de ce groupe de patients. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction et objectifs: L’asthme professionnel (AP) est la maladie respiratoire d’origine professionnelle la plus fréquente dans les pays industrialisés. Plus de 300 agents étiologiques de l’AP ont été recensés. Il s’agit d’agents de haut poids moléculaire tels que les enzymes, la farine, les animaux de laboratoire et d’agents de bas poids moléculaire tels que les isocyanates, les persulfates. Les conséquences socioprofessionnelles de l’AP sont graves et mal compensées par la réparation accordée au titre des maladies professionnelles. Des efforts considérables de prévention sont faits dans plusieurs pays. Le repérage rapide du sujet à risque d’AP constitue un aspect majeur de ce volet de prévention. L’inflammation des voies aériennes (IVA) est la manifestation princeps de l’AP. Plusieurs méthodes permettent d’investiguer aujourd’hui cette IVA. Il s’agit de la biopsie bronchique, de la mesure de l’hyperréactivité bronchique (HRB) spécifique, de l’hyperréactivité bronchique non spécifique à stimulus chimique. Mais ces méthodes sont invasives et difficiles à mettre en œuvre en pratique courante. Depuis peu, des méthodes non invasives sont proposées. Parmi ces méthodes figurent la mesure du monoxyde d’azote exhalé (NOE) et l’analyse du liquide de lavage nasal. L’étude MIBAP (Marqueurs d’Inflammation Bronchique dans l’Asthme Professionnel) s’inscrit dans cette ligne. Son principal objectif est d’examiner les performances d’une batterie de tests faciles à mettre en œuvre dans un cadre épidémiologique et professionnel et permettant d’évaluer de façon non invasive l’inflammation bronchique initiale susceptible d’évoluer vers l’installation d’un AP. Matériel et méthodes : Il s’agit d’une étude longitudinale prospective visant à évaluer chez 441apprentis boulangers/pâtissiers et coiffeurs le développement d’une IVA au cours de leurs deux années de formation. La version abrégée du test à la métacholine a été utilisée comme référence pour détecter l’IVA. Les autres examens dont le lien avec l’IVA a été étudié sont : le questionnaire clinique, la mesure du NOE, la spirométrie et l’impédance respiratoire, l’analyse du liquide de lavage nasal, la recherche de la sensibilisation aux allergènes communs et professionnels. Résultats : Les sujets, tous volontaires, sont âgés en moyenne de 17 ans à l’entrée de l’étude. Le nombre de perdus de vue est de 90 (20.0 %), sans lien avec l’objet de l’étude. Parmi les symptômes, seuls ceux évocateurs d’asthme augmentent significativement entre le début et la fin de l’étude. Alors que la prévalence de l’atopie est restée stable, la sensibilisation aux allergènes professionnels est passée de 6.4 % à 9.6 % (p=0.01). L’incidence de l’HRB non spécifique est de 18,2% chez l’ensemble des sujets ; à 7 mois du début de la formation, le taux d’incidence chez les boulangers et pâtissiers est statistiquement plus élevé que chez les coiffeurs (différence de 0,206 cas pour 100 personnes-années [IC à 95 % = 0,01 – 0,40]. L’augmentation du NOE depuis le début de l’apprentissage est associée à l’apparition de l’HRB à un moment donné du suivi (OR = 2,00 IC à 95 % = 1,21-3,32). Cette augmentation est plus importante chez les non atopiques (21,6 % Vs 3,8 % chez les atopiques). L’atopie chez les boulangers/pâtissiers et la sensibilisation aux persulfates alcalins chez les coiffeurs sont associés à l’apparition de l’hyperréactivité bronchique. Discussion et conclusion : Le taux d’abandon observé dans cette étude est plus faible que celui souvent rapporté dans les études de suivi d’apprentis. Ceci montre la faisabilité du protocole et l’acceptabilité des tests par les sujets. La différence dans la cinétique d’apparition de l’HRB observée selon les filières pourrait être due à la différence de mécanisme de sensibilisation mis en jeu par les deux types d’agents (haut poids et bas poids moléculaire). Les agents de haut poids moléculaire impliquent un mécanisme de type IgE alors que le mécanisme des agents de bas poids moléculaire n’est pas encore clairement élucidé. L’augmentation du monoxyde d’azote exhalé pourrait s’avérer être un moyen simple pour repérer la survenue d’une HRB. Ces résultats méritent d’être confirmés dans d’autres études avant de proposer ces outils comme moyen de dépistage des sujets à risque d’asthme professionnel. / Background and objectives: Occupational asthma (OA) is the most frequent work-related lung disease in industrialized countries. More than 300 agents, either of high molecular weight (such as flour, laboratory animal...) or of low molecular weight (isocyanates, alkalin persulfates...) have been reported to cause occupational asthma. The socio-economic consequences of OA are important and poorly compensated by the occupational diseases mitigation system. Considerable efforts of prevention are made in industrial nations. Early identification of subjects at risk of OA represents a major aspect of this prevention. Airways inflammation is the first and key expression of occupational asthma. It is investigated by means of several tests such as bronchial biopsy, assessment of bronchial hyperresponsiveness (BHR) to specific occupational agents, non specific BHR to a chemical stimulus. But these examinations are invasive, time consuming, difficult to implement away from medical facilities. Recently, non invasive tests have been proposed such as measurement of fractional exhaled nitric oxide (FENO), and cellular and molecular analysis of lavage nasal fluid. The MIBAP project (Markers of Bronchial Inflammation in Occupational Asthma) takes place in this setting. Its main objective is to examine the performance of a battery of non invasive tests likely to detect early airways inflammation that might eventually develop into OA. Material and methods: It is a prospective follow-up study of 441 bakers, pastry-makers and hairdressers apprentices in order to evaluate the airways inflammation during their 2-year apprenticeship period. The methacholine challenge test was used the “gold standard” to evaluate the airways inflammation. The other medical examinations whose association with airways inflammation have been studied are a clinical questionnaire, measurement of FENO, spirometry and measurement of respiratory impedance, count of eosinophil cells in nasal lavage fluid, and sensitization to common and occupational allergens by skin prick test. Results: Subjects, all volunteers, are 17 years old on average. Among them, 90 (20.0%) quit for several reasons, unrelated to the study outcome. Among work-related respiratory conditions, only asthma-like symptoms increased significantly since the the beginning of the study. While atopy (sensitization to commons allergens) remained stable, sensitization to occupational allergens increased from 6.4% to 9.6% (p=0.01) during the study. Incidence of BHR was 18.2% over all subjects; 7 months after the beginning of the training, the incidence rate among bakers and pastry-makers was statistically greater than among hairdressers (difference of 0,206 case per 100 person-yaers [CI = 0.01 – 0.40]). The increase of FENO levels is correlated with occurrence of BHR during the follow-up period (OR = 2.0 CI 95% = 1.21-3.32), regardless of atopy (increase of 21.6% and of 3.8% median FENO respectively for non-atopic and atopic subjects). Atopy when engaging in the training programme was associated with incidence of BHR among bakers and pastry-makers, not among hairdressers. Conversely, sensitization of hairdressers to alkaline persulfates at the end of the follow-up was related with occurrence of BHR. Discussion and conclusion: The number of subjects lost to follow-up was reasonably low (about 20%) for this kind of longitudinal study, compared with other similar works, which is in favour of the acceptability of the tests. The difference in the kinetics of BHR according to the training track might relate to differences in the mechanisms of sensitization between LMW and HMW agents. The latter involve IgE dependant processes while the mechanisms at hand with the former are yet to be elucidated. To date, no study has been published concerning the association between the increase of FENO and the occurrence of BHR. Further studies are necessary to confirm these results, before usage of FENO as a means for early detection of subjects at risk of OA be recommended.

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique, complexe et hétérogène des voies respiratoires. Basé sur le profil cellulaire inflammatoire, l'asthme peut être classé en deux endotypes, soit l'asthme à inflammation de type 2 (T2) et non T2. L'identification du schéma inflammatoire prédominant est très importante pour la prise en charge des patients. Le pourcentage d'éosinophiles dans les expectorations, la fraction d'oxyde nitrique expiré (FeNO) et les éosinophiles sanguins sont actuellement utilisés pour évaluer l'inflammation T2 dans l'asthme. Des seuils cliniquement pertinents sont disponibles pour ajuster la thérapie, bien qu'avec un succès limité, probablement en raison de corrélations modérées entre eux. Actuellement, les études comparant simultanément les trois biomarqueurs de l'inflammation T2 sont rares et, la plupart du temps, jamais réalisées dans un contexte d'asthme contrôlé. De plus, des études antérieures ont examiné les corrélations linéaires avec les biomarqueurs en tant que variables continues, mais pas les associations utilisant des biomarqueurs avec des valeurs seuils prédéterminés choisis pour représenter la clinique. L'objectif de ce mémoire était donc d'explorer la concordance entre ces trois biomarqueurs T2 dans diverses sévérités d'asthme afin d'améliorer notre compréhension de leur utilité en milieu clinique. Il s'agit d'une étude transversale rétrospective de patients adultes atteints d'asthme contrôlé de toute gravité. Nos résultats ont montré une proportion significative de sujets avec des niveaux de biomarqueurs discordants évaluant l'inflammation T2, ce qui pourrait biaiser la décision du clinicien s'il se fie seulement à l'un d'entre eux. Lorsque les valeurs combinées de FeNO et d'éosinophiles sanguins sont bas, elles sont de bons prédicteurs de l'inflammation non T2. Ainsi, nos résultats renforcent la nécessité de prendre en charge l'asthme en utilisant plus d'un biomarqueur de l'inflammation T2. De plus, la réévaluation des biomarqueurs et l'utilisation du pourcentage d'éosinophiles dans les expectorations doivent être prises en considération lorsque les résultats sont discordants. / Asthma is a chronic, complex and heterogeneous inflammatory disease of the airways. Based on the inflammatory cellular profile, asthma can be categorized into two endotypes, type 2 (T2) inflammation and non-T2 inflammation. Identifying the predominant inflammatory pattern is very important for patient management in order to control symptoms and reduce the likelihood of future exacerbations. Sputum eosinophil percentage, fractional exhaled nitric oxide (FeNO) and blood eosinophils are currently used to assess T2 inflammation in asthma. Clinically relevant cut-offs are available to help adjust treatment, although with limited success, probably due to moderate correlations between them. Currently, studies that simultaneously compare the three T2 inflammation markers are rare and, most of the time, never carried out in the context of controlled disease. Additionally, previous studies have examined linear correlations with biomarkers as continuous variables, but not associations using dichotomized biomarker variables with predetermined thresholds chosen to represent the clinic. The aim of this work was to explore the concordance between these three T2 biomarkers in various severities of asthma to improve our understanding of their usefulness in clinical settings. It is a retrospective cross-sectional study of adult patients with controlled asthma of all severities. Our results showed a significant proportion of subjects with discordant biomarker levels assessing T2 inflammation, which can be misleading if clinicians only rely on one of them. When both FeNO and blood eosinophil count values are under the thresholds, they are good predictors of T2-low inflammation. Hence, our results reinforce the need to manage asthma using more than one biomarker of T2 inflammation whenever possible. Additionally, re-evaluation of biomarkers and usage of sputum eosinophil percentage should be taken into consideration when results are inconsistent.

La dermite atopique (DA) est caractérisée par une barrière cutanée endommagée qui laisse pénétrer les allergènes ce qui peut mener à une sensibilisation accrue aux allergènes chez les individus ayant une prédisposition génétique et à une augmentation du risque de développer les autres phénotypes de la marche atopique, dont les allergies alimentaires, la rhinite allergique et l’asthme. Ce projet avait pour but de développer un indice de risque polygénique (de l’anglais polygenic risk score [PRS]) visant à identifier les nouveau-nés qui sont plus à risque de développer la DA dans la population canadienne afin de prévenir cette pathologie ainsi que sa progression dans la marche atopique. La cohorte régionale d’asthme du Saguenay‒Lac-Saint-Jean et la cohorte de naissances CHILD qui incluent respectivement des données génomiques pour 1 200 individus canadiens français et 5 300 individus des provinces canadiennes anglophones (Vancouver, Edmonton, Winnipeg et Toronto) incluant diverses ethnies ont été employées pour les analyses. Deux scénarios ont été évalués : un avec les meilleurs loci de la couverture pangénomique (Genome-wide association study [GWAS] et données imputées) réalisée dans la population canadienne et un second avec les meilleures associations issues de la littérature scientifique. Les PRS des patients ont été calculés à partir des rapports des chances et du nombre d’allèles à risque pour chacun des loci sélectionnés. Un PRS avec une aire sous la courbe de 85% expliquant donc 36% de la variance dans la DA a été établi avec 25 loci à l’aide d’un modèle incluant l’âge, le sexe ainsi que l’ethnie parentale comme covariables. Un modèle avec uniquement les 6 variants les plus fortement associés (avec un p-value < 1 x 10-40) pourrait également être utilisé car il préserve une bonne discrimination (AUC de 85%), ce qui renforce la possibilité de concevoir un outil diagnostique, un PRS pour la DA, qui permettra d’identifier les nouveau-nés (<3 mois) à risque de développer la DA dans l’optique de prévenir son développement et de surcroît la progression de la marche atopique. / Atopic dermatitis (AD) is characterized by a damaged skin barrier that allows allergens to penetrate the body, leading to a sensitization and a higher risk to develop food allergy, asthma and/or allergic rhinitis, all characterizing the atopic march. This study aims to prevent these diseases by building a polygenic risk score (PRS) to identify newborns with a higher risk of developing AD in the Canadian population. The Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ) asthma cohort and the CHILD birth cohort, which includes respectively imputed GWAS data from 1,200 French-Canadian individuals and 5,300 individuals from Vancouver, Edmonton, Winnipeg and Toronto, have been used for analyses. The pooling of these two cohorts have increased the power of analysis and have considered the ethnic variability of the Canadian population. Loci associated with AD in the literature were tested with a general regression model and best associations will be included in the PRS. Patients PRS’ were calculated according to the odds ratio and the number of risk allele(s) for selected loci. A ROC curve will be built to determine the cut-off threshold of the PRS, and analyses have been run on the risk categories and random samples, tested with and without potential covariates, to assess its sensitivity and specificity. A PRS having an area under the curve (AUC) of 85% and explaining 36% of AD variance was built with loci identified from GWAS results and with the contribution of covariates. The PRS developed is aimed to allow to discriminate newborns (<3 months old) that are at risk of developing AD in the perspective

Le maintien de l’intégrité et de l’homéostasie tissulaire se fait via une régulation et une interaction continue entre les cellules qui constituent le réseau tissulaire. La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent ces interactions à l’état normal ou pathologique est essentielle. Dans l’asthme, la fonction des cellules épithéliales bronchique peut être régulée par les fibroblastes adjacents via des voies autocrines et paracrines. Ceci constitue l’unité trophique. Cette unité est réactivée dans l’asthme. Cette réactivation serait impliquée dans le remaniement de la structure bronchique. L’objectif de ce projet était d’étudier les mécanismes impliqués dans ces changements. Notre hypothèse était que dans l’asthme, les changements dans la fonction et le phénotype des fibroblastes maintiennent l’altération de la fonction épithéliale. Plus spécifiquement l’équilibre entre le tandem KGF-1/TGF-β constitue un facteur important dans le maintien de l’homéostasie épithéliale dans la bronche et la rupture de cet équilibre est un facteur déterminant dans le remodelage bronchique observé dans l’asthme. Le but de mon étude était d’évaluer la régulation du KGF-1 par le couple IL1-β/ TGF-β dans les fibroblastes bronchique provenant de sujet asthmatique léger et de sujet contrôle sain.

L’immunité pulmonaire est en constant équilibre entre le maintien de l’homéostasie et le développement d’une réponse inflammatoire. Plusieurs acteurs sont impliqués dans cette fine régulation, mais peu d’informations sont disponibles sur les mécanismes qui régulent l’activation de l’un ou l’autre de ces mécanismes. Différentes populations de cellules dendritiques sont activées lors de certaines réponses immunitaires, tandis que les macrophages alvéolaires sont davantage associés au maintien de l’homéostasie. De plus, lorsque l’homéostasie pulmonaire est dérégulée, une réponse inflammatoire exagérée se développe, comme dans le cas de l’asthme allergique. Cette thèse a pour objectif de mettre en lumière des mécanismes impliqués dans l’homéostasie pulmonaire et, plus particulièrement, d’identifier lesquels sont dérégulés dans l’asthme allergique. Nous avons étudié l’activation des différentes populations de cellules dendritiques pulmonaires lors d’une réponse tolérogène et asthmatique. Lors d’une réponse tolérogène, nous avons observé l’activation spécifique des cellules dendritiques myéloïdes de type 2, tandis que la réponse asthmatique est accompagnée d’une augmentation de la maturation des cellules dendritiques myéloïdes de type 1. Par la suite, nous avons investigué l’interaction entre les macrophages alvéolaires et les cellules dendritiques dans l’immunité pulmonaire. Dans cette étude, nous avons démontré que les macrophages alvéolaires naïfs contrôlent la capture de l’allergène par les cellules dendritiques, ce qui contribue au maintien de l’homéostasie pulmonaire. Finalement, nous avons déterminé que l’expression du CD200 (une protéine membranaire immunomodulatrice) présente sur les macrophages alvéolaires est dérégulée dans l’asthme et qu’il est possible d’inhiber certaines étapes de la cascade asthmatique en administrant de CD200 recombinant. À cet effet, l’administration de CD200 interfère avec le développement de l’hyperréactivité bronchique et réduit l’accumulation des cellules dendritiques myéloïdes et des lymphocytes Th2 dans le poumon. En conclusion, cette thèse a fait la lumière sur des mécanismes immunologiques importants pour le maintien de l’homéostasie pulmonaire, en particulier que les macrophages alvéolaires et la voie du CD200 régulent l’activation des cellules dendritiques. / Lung immunity is an ongoing equilibrium between homeostasis and inflammation. Many immune cells are involved in lung homeostasis, but little information is available on the mechanisms that regulate the development of either responses. Studies suggest that subsets of dendritic cells are differentially activated during a tolerogenic and asthmatic response, whereas alveolar macrophages are associated with the preservation of homeostasis. On the other hand, allergic asthma pathogenesis is triggered by the dysregulation of lung immunity. Thus, this thesis aim was to identify mechanisms responsible to maintain lung homeostasis and which ones are dysregulated in asthmatic response. Hence, we investigated the activation of the multiple dendritic cell subsets in a tolerogenic and asthmatic response. The activation of the myeloid dendritic cell subset 2 was associated with tolerance, whereas the asthmatic response was associated with an increased maturation of myeloid dendritic cell subset 1. We subsequently studied the interaction between alveolar macrophages and dendritic cell subsets in lung immunity. This study demonstrated that naïve alveolar macrophages inhibit dendritic cell capture of allergens and migration to the draining lymph nodes, which contributed to the restoration of lung homeostasis. Furthermore, we showed that asthmatic alveolar macrophages expressed less CD200, an immunomodulatory membrane protein, than naïve cells. The administration of a recombinant CD200 protein to asthmatic rats inhibited the development of airway hyperresponsiveness and reduced the accumulation of myeloid dendritic cells and inflammatory Th2 cells in the lungs. In summary, this thesis identified multiple mechanisms that are crucial for lung homeostasis and show that alveolar macrophages and the administration of CD200 inhibit dendritic cell activation.

Le gène filaggrine (FLG) a beaucoup été étudié pour son implication au niveau de la dermatite atopique (DA) et de l’asthme. Le but de l’étude est d’effectuer une étude d’association entre FLG ainsi que le membre 2 de la famille filaggrine (FLG2) avec l’asthme, l’atopie et l’asthme allergique avec ou sans présence de DA dans quatre études d’asthme indépendantes. L’étude d’association a aussi été exécutée avec des gènes de la voie biologique de FLG ayant une fonction documentée au niveau de sa transcription. Une analyse combinée de quatre études d’asthme indépendantes a également été réalisée. Finalement, une étude d’interaction a été exécutée entre les polymorphismes des gènes de cette voie biologique. Les résultats montrent des associations significatives pour le gène POU classe 2 homeobox 3 (POU2F3) avec les différents phénotypes atopiques. Ces résultats suggèrent l’importance de considérer la voie biologique des gènes d’intérêt dans les études d’association en suite logique à l’approche par gène candidat. Cette approche peut conduire à la découverte de nouveaux gènes associés aux maladies atopiques ce qui aiderait à mieux définir la biologie moléculaire de ce trait.

Une importante infiltration d'éosinophiles est observée dans la muqueuse bronchique des asthmatiques. L'accumulation excessive et l'activation inappropriée des éosinophiles favorise le remodelage de la muqueuse et propage l'inflammation. Les éotaxines sont des facteurs chimiotactiques puissants et sélectifs pour réosinophile. Mieux définir et comprendre le rôle de ces médiateurs dans le recrutement des éosinophiles est essentiel afin de développer des interventions thérapeutiques plus efficaces. Le travail présenté dans cette thèse avait pour objectif d'étudier la régulation de la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales et comparer leur impact sur l'activation des éosinophiles. Premièrement, l'interleukine (IL)-4 et 1TL-13 induisent la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales. Les cystéinyl-leucotriènes (cysLTs) sont aussi largement impliqués dans la physiopathologie de l'asthme. Toutefois, leurs effets sur les fonctions des cellules épithéliales demeurent vagues. Puisque la biosynthèse des cytokines TH2, des éotaxines et des cysLTs surviennent relativement simultanément et au même endroit dans la muqueuse bronchique, nous émettons l'hypothèse qu'ils régulent l'inflammation de manière coordonnée et non redondante. Nous avons donc étudié comment les cysLTs et les cytokines TH2 régulent la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales pulmonaires. Nos résultats montrent une coopération chronologique entre 1TL-13 et le LTD₄. LTL-13 augmente l'expression du récepteur CysLT₁ qui est, par la suite, activé par les cysLTs favorisant ainsi l'augmentation de la sécrétion de l'éotaxine-3. Deuxièmement, la littérature existante suggère que les éotaxines ont des affinités différentes pour le CCR3 et que l'éotaxine-3 pourrait lier d'autres récepteurs. Ainsi, nous postulons que les éotaxines 1, 2 et 3 activent différemment les éosinophiles. Cette deuxième partie de thèse montre que les éosinophiles migrent différemment en réponse aux éotaxines. Comparativement aux éotaxines 1 et 2, la migration induite par l'éotaxine-3 est plus importante, biphasique et partiellement dépendante du CCR3, suggérant l'implication de récepteur(s) additionnel(s). L'activation de ce(s) récepteur(s) additionnel(s) pourrait(ent) expliquer l'efficacité supérieure de l'éotaxine-3 à induire la migration des éosinophiles. Globalement, cette thèse montre une régulation différente de la sécrétion des éotaxines par les cellules épithéliales de même qu'une activation distincte des éosinophiles par ces chimiokines. Ces mécanismes cellulaires nouvellement décrits pourraient être impliqués dans l'activation et le recrutement des éosinophiles chez les asthmatiques. D'autres études supplémentaires et plus approfondies seront nécessaires afin de mieux caractériser ces mécanismes.