Thèse--Méd.--Reims, 1971. N°: 15. / Bibliogr. p. 44-47.

Le contrôle de l'asthme est défini comme la mesure dans laquelle les différentes manifestations de l'asthme ont été réduites ou éliminées par le traitement. Ce paramètre est un élément central dans l'évaluation des patients asthmatiques. Selon les recommandations actuelles, il doit aider le clinicien à déterminer le type et le dosage des médicaments à prescrire.Le travail réalisé au cours de cette thèse avait pour but de contribuer à l'évaluation fonctionnelle des patients asthmatiques. Ceci en particulier à propos de l'utilisation des questionnaires destinés à évaluer le niveau de contrôle de l'asthme.Dans une première étude, nous avons cherché à déterminer les degrés d'accord qu'il y avait entre cinq questionnaires de contrôle de l'asthme couramment utilisés en pratique clinique. Les résultats ont montré un degré d’accord modéré, signifiant que ces outils ne sont pas interchangeables. Par conséquent, nous conseillons d’être attentif lors de la lecture des publications qui n’utilisent pas les mêmes questionnaires.Du fait que la limitation d'activité était le seul thème commun aux cinq questionnaires étudiés, notre travail a été orienté vers l'étude de ce thème. Nous avons donc réalisé une revue de littérature approfondie destinée à décrire l'état actuel des connaissances sur la limitation des activités chez les patients souffrant d'asthme. Celle-ci à mis en évidence que le niveau de connaissance est assez faible. Ceci particulièrement à propos des liens entre ce que le patient ressent au sujet de sa limitation d’activité et la réalité de ses capacités physiques.L'objectif de la troisième partie fut donc d’étudier plus en détails ce sujet. Nous avons demandé à des patients asthmatiques exacerbés d’évaluer leurs sensations au sujet de leur limitation d'activité. Pendant ce temps, ils ont réalisés plusieurs tests fonctionnels et une actimétrie. L'analyse des corrélations entre ces différentes données a montré qu’en réponse à la question sur la limitation de l'activité, les patients ne répondent pas au sujet de leur limitation physique, mais plutôt au sujet de leur charge psychologique associé à cette contrainte.L’ensemble de ces résultats nous ont permis de conclure au sujet de l’évaluation du contrôle de l’asthme que, comme dans d’autres domaines, le choix de l’outils de mesure est tout aussi important que la compréhension de son contenu. L’étude des différentes modalités d’évaluation de la limitation d’activité des patients asthmatiques devrait donc être poursuivie afin d’optimaliser l’évaluation fonctionnelle de ce groupe de patients. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction et objectifs: L’asthme professionnel (AP) est la maladie respiratoire d’origine professionnelle la plus fréquente dans les pays industrialisés. Plus de 300 agents étiologiques de l’AP ont été recensés. Il s’agit d’agents de haut poids moléculaire tels que les enzymes, la farine, les animaux de laboratoire et d’agents de bas poids moléculaire tels que les isocyanates, les persulfates. Les conséquences socioprofessionnelles de l’AP sont graves et mal compensées par la réparation accordée au titre des maladies professionnelles. Des efforts considérables de prévention sont faits dans plusieurs pays. Le repérage rapide du sujet à risque d’AP constitue un aspect majeur de ce volet de prévention. L’inflammation des voies aériennes (IVA) est la manifestation princeps de l’AP. Plusieurs méthodes permettent d’investiguer aujourd’hui cette IVA. Il s’agit de la biopsie bronchique, de la mesure de l’hyperréactivité bronchique (HRB) spécifique, de l’hyperréactivité bronchique non spécifique à stimulus chimique. Mais ces méthodes sont invasives et difficiles à mettre en œuvre en pratique courante. Depuis peu, des méthodes non invasives sont proposées. Parmi ces méthodes figurent la mesure du monoxyde d’azote exhalé (NOE) et l’analyse du liquide de lavage nasal. L’étude MIBAP (Marqueurs d’Inflammation Bronchique dans l’Asthme Professionnel) s’inscrit dans cette ligne. Son principal objectif est d’examiner les performances d’une batterie de tests faciles à mettre en œuvre dans un cadre épidémiologique et professionnel et permettant d’évaluer de façon non invasive l’inflammation bronchique initiale susceptible d’évoluer vers l’installation d’un AP. Matériel et méthodes : Il s’agit d’une étude longitudinale prospective visant à évaluer chez 441apprentis boulangers/pâtissiers et coiffeurs le développement d’une IVA au cours de leurs deux années de formation. La version abrégée du test à la métacholine a été utilisée comme référence pour détecter l’IVA. Les autres examens dont le lien avec l’IVA a été étudié sont : le questionnaire clinique, la mesure du NOE, la spirométrie et l’impédance respiratoire, l’analyse du liquide de lavage nasal, la recherche de la sensibilisation aux allergènes communs et professionnels. Résultats : Les sujets, tous volontaires, sont âgés en moyenne de 17 ans à l’entrée de l’étude. Le nombre de perdus de vue est de 90 (20.0 %), sans lien avec l’objet de l’étude. Parmi les symptômes, seuls ceux évocateurs d’asthme augmentent significativement entre le début et la fin de l’étude. Alors que la prévalence de l’atopie est restée stable, la sensibilisation aux allergènes professionnels est passée de 6.4 % à 9.6 % (p=0.01). L’incidence de l’HRB non spécifique est de 18,2% chez l’ensemble des sujets ; à 7 mois du début de la formation, le taux d’incidence chez les boulangers et pâtissiers est statistiquement plus élevé que chez les coiffeurs (différence de 0,206 cas pour 100 personnes-années [IC à 95 % = 0,01 – 0,40]. L’augmentation du NOE depuis le début de l’apprentissage est associée à l’apparition de l’HRB à un moment donné du suivi (OR = 2,00 IC à 95 % = 1,21-3,32). Cette augmentation est plus importante chez les non atopiques (21,6 % Vs 3,8 % chez les atopiques). L’atopie chez les boulangers/pâtissiers et la sensibilisation aux persulfates alcalins chez les coiffeurs sont associés à l’apparition de l’hyperréactivité bronchique. Discussion et conclusion : Le taux d’abandon observé dans cette étude est plus faible que celui souvent rapporté dans les études de suivi d’apprentis. Ceci montre la faisabilité du protocole et l’acceptabilité des tests par les sujets. La différence dans la cinétique d’apparition de l’HRB observée selon les filières pourrait être due à la différence de mécanisme de sensibilisation mis en jeu par les deux types d’agents (haut poids et bas poids moléculaire). Les agents de haut poids moléculaire impliquent un mécanisme de type IgE alors que le mécanisme des agents de bas poids moléculaire n’est pas encore clairement élucidé. L’augmentation du monoxyde d’azote exhalé pourrait s’avérer être un moyen simple pour repérer la survenue d’une HRB. Ces résultats méritent d’être confirmés dans d’autres études avant de proposer ces outils comme moyen de dépistage des sujets à risque d’asthme professionnel. / Background and objectives: Occupational asthma (OA) is the most frequent work-related lung disease in industrialized countries. More than 300 agents, either of high molecular weight (such as flour, laboratory animal...) or of low molecular weight (isocyanates, alkalin persulfates...) have been reported to cause occupational asthma. The socio-economic consequences of OA are important and poorly compensated by the occupational diseases mitigation system. Considerable efforts of prevention are made in industrial nations. Early identification of subjects at risk of OA represents a major aspect of this prevention. Airways inflammation is the first and key expression of occupational asthma. It is investigated by means of several tests such as bronchial biopsy, assessment of bronchial hyperresponsiveness (BHR) to specific occupational agents, non specific BHR to a chemical stimulus. But these examinations are invasive, time consuming, difficult to implement away from medical facilities. Recently, non invasive tests have been proposed such as measurement of fractional exhaled nitric oxide (FENO), and cellular and molecular analysis of lavage nasal fluid. The MIBAP project (Markers of Bronchial Inflammation in Occupational Asthma) takes place in this setting. Its main objective is to examine the performance of a battery of non invasive tests likely to detect early airways inflammation that might eventually develop into OA. Material and methods: It is a prospective follow-up study of 441 bakers, pastry-makers and hairdressers apprentices in order to evaluate the airways inflammation during their 2-year apprenticeship period. The methacholine challenge test was used the “gold standard” to evaluate the airways inflammation. The other medical examinations whose association with airways inflammation have been studied are a clinical questionnaire, measurement of FENO, spirometry and measurement of respiratory impedance, count of eosinophil cells in nasal lavage fluid, and sensitization to common and occupational allergens by skin prick test. Results: Subjects, all volunteers, are 17 years old on average. Among them, 90 (20.0%) quit for several reasons, unrelated to the study outcome. Among work-related respiratory conditions, only asthma-like symptoms increased significantly since the the beginning of the study. While atopy (sensitization to commons allergens) remained stable, sensitization to occupational allergens increased from 6.4% to 9.6% (p=0.01) during the study. Incidence of BHR was 18.2% over all subjects; 7 months after the beginning of the training, the incidence rate among bakers and pastry-makers was statistically greater than among hairdressers (difference of 0,206 case per 100 person-yaers [CI = 0.01 – 0.40]). The increase of FENO levels is correlated with occurrence of BHR during the follow-up period (OR = 2.0 CI 95% = 1.21-3.32), regardless of atopy (increase of 21.6% and of 3.8% median FENO respectively for non-atopic and atopic subjects). Atopy when engaging in the training programme was associated with incidence of BHR among bakers and pastry-makers, not among hairdressers. Conversely, sensitization of hairdressers to alkaline persulfates at the end of the follow-up was related with occurrence of BHR. Discussion and conclusion: The number of subjects lost to follow-up was reasonably low (about 20%) for this kind of longitudinal study, compared with other similar works, which is in favour of the acceptability of the tests. The difference in the kinetics of BHR according to the training track might relate to differences in the mechanisms of sensitization between LMW and HMW agents. The latter involve IgE dependant processes while the mechanisms at hand with the former are yet to be elucidated. To date, no study has been published concerning the association between the increase of FENO and the occurrence of BHR. Further studies are necessary to confirm these results, before usage of FENO as a means for early detection of subjects at risk of OA be recommended.

Une faible observance des corticostéroïdes inhalés (CSI), principal traitement d’entretien de l’asthme, est fréquente et demeure l’une des principales raisons de la maîtrise inadéquate de cette maladie. L’observance a été mesurée en utilisant trois méthodes. 1) La mesure avec le questionnaire de Morisky. 2) L’observance évaluée sur sept jours par la question : «Au cours de la dernière semaine, combien de jours avez-vous utilisé votre médicament?». 3) Le calcul du ratio de possessions de médicaments (RPM) en utilisant les données de dossiers de pharmacie. Les facteurs potentiellement associés à l’observance ont été identifiés en utilisant le modèle PRECEDE. Parmi 319 participants de 12 à 45 ans recrutés au Québec et rapportant l’utilisation de CSI, 16,0 %; 43,0 %; et 9,1 % (RPM > 75 %) étaient observants, avec les trois mesures respectives (RPM Médian=16,4 %). Des 46 facteurs potentiellement associés à l’observance identifiés, onze au total étaient effectivement associés.

L’asthme est un désordre respiratoire obstructif qui affecte plus de 330 millions de personnes à travers le monde. Les symptômes de cette pathologie comprennent de l’essoufflement, de l’oppression thoracique, de la sibilance et de la toux, et surviennent suivant l’inhalation de facteurs déclencheurs (virus, allergène, pollution…). La pathologie de l’asthme est caractérisée par une inflammation chronique et variable au sein du système respiratoire, un remodelage des voies aériennes ainsi qu’une hyperréactivité bronchique. L’équipe de recherche du Dr Ynuk Bossé travaille sur la physiologie du muscle lisse des voies aériennes, et plus spécifiquement sur l’augmentation des capacités contractiles du muscle lisse en réponse à un tonus (i.e. contraction soutenue). Ce phénomène nommé le gain de force du muscle lisse a été observé avant mon arrivée dans ce laboratoire sur des trachées de moutons et de souris montées en bain d’organe, ainsi qu’in vivo chez la souris. Des travaux antérieurs ont démontré que la présence d’un tonus augmentait la réactivité bronchique de souris en réponse à l’inhalation d’une forte dose de métacholine. Le but de cette thèse était d’explorer dans une dynamique translationnelle, les rouages moléculaires de ce phénomène et d’en définir les impacts sur la fonction respiratoire in vivo. Dans une première étude réalisée au début de mon doctorat, nous avons étudié les conséquences du tonus sur la réactivité bronchique in vivo chez l’humain. Nous avons ainsi observé que l’augmentation du tonus, provoquée par l’inhalation répétée de faibles doses de métacholine durant une période de 30 minutes, augmentait la réactivité bronchique en réponse à l’inhalation d’une forte dose de métacholine. De plus, nous avons également observé grâce à l’utilisation de la technique des oscillations forcées que cette augmentation de la réactivité bronchique était liée à une augmentation de la résistance des voies périphériques. Nous avons donc confirmé dans cette étude que la présence d’un tonus augmente la réactivité bronchique chez de jeunes humains en santé. Dans une seconde étude, conduite tout au long de mon doctorat, nous avons étudié les mécanismes moléculaires responsables du gain de force du muscle lisse en réponse à un tonus. Nous avons ainsi observé que ce phénomène n’était pas lié à une potentialisation de la phosphorylation de la chaîne légère de myosine, mais plutôt provoqué par une augmentation de la filamentogénèse d’actine. Nous avons également déterminé que cette augmentation de la filamentogénèse d’actine était en partie provoquée par une inhibition de la dépolymérisation des filaments d’actine suite à l’inhibition de la protéine cofiline. Nous avons donc démontré que le tonus augmente la filamentogénèse d’actine au sein des cellules musculaires lisses, ce qui pourrait contribuer à une augmentation des capacités contractiles. Finalement, dans une troisième étude entreprise durant la dernière partie de mon doctorat, nous tentons de comprendre les liens entre le phénomène du gain de force du muscle lisse et l’inflammation présente dans l’asthme. Il semblerait que la présence d’une inflammation provoquée par de la poudre d’acariens chez la souris augmente la réactivité bronchique, mais empêche le développement du gain de force du muscle lisse. En revanche, les résultats obtenus sont encore préliminaires. Il est actuellement impossible de tirer des conclusions fermes. Ainsi, nous nous interrogeons toujours à l’égard du rôle de l’inflammation sur le gain de force du muscle lisse des voies aériennes. Dans sa globalité, cette thèse démontre que le gain de force du muscle lisse des voies aériennes est provoqué par un remodelage du cytosquelette d’actine, et que ce phénomène augmente la réactivité bronchique in vivo chez l’humain. De plus, cette thèse ouvre des voies de recherche afin de déterminer si ce phénomène pourrait être impliqué dans l’hyperréactivité bronchique dans l’asthme. / Asthma is an obstructive respiratory disorder affecting more than 330 million people worldwide. The symptoms include breathlessness, chest oppression, wheezing and cough. The symptoms are variable in nature and severity and generally coincide with the inhalation of environmental factors (viruses, allergens, pollution…). The pathology of asthma is characterized by several typical features, such as airway inflammation, airway remodeling and airway hyperresponsiveness. The research team of Dr Ynuk Bossé is specialized in the study of lung physiology and airway smooth muscle mechanics. Of particular interest is a phenomenon called ‘force adaptation’. Force adaptation is a time-dependent gain in the contractile capacity of airway smooth muscle in response to tone (i.e., a sustained contraction). This phenomenon was observed in vitro in isolated ovine and murine tissues, as well as in vivo in mice. Previous work has demonstrated that the presence of tone, provoked by repeated exposures to low doses of methacholine during 20 min, increases airway responsiveness to the inhalation of a high dose of methacholine. The aim of this thesis was to decipher the molecular mechanisms of force adaptation in vitro and to explore the impact of this phenomenon on respiratory function in vivo. In a first study, which was conducted at the beginning of my PhD, we assessed the effect of tone on airway responsiveness in young healthy adults. We demonstrated that tone, which was generated by repeated inhalations of low doses of methacholine during 30 min, enhances airway responsiveness to a high dose of methacholine. Moreover, with the use of the force oscillation technique, we demonstrated that this effect was predominant in the peripheral airways. Therefore, this study confirmed that airway smooth muscle tone increases airway responsiveness in young healthy adults. In a second study, conducted over the entire course of my PhD, we investigated the molecular mechanisms responsible for the gain in contractile capacity induced by tone. We observed that force adaptation does not rely on molecular mechanisms enhancing the phosphorylation of the myosin light chain but rather occurs in conjunction with an increase in actin filamentogenesis. We further demonstrated that this increase in actin filamentogenesis may stem not only from actin polymerization but also from the inhibition of actin filament depolymerization via the inhibition of the protein cofilin. Therefore, the results of this study suggested that tone increase the contractile capacity of airway smooth muscle by fostering actin filamentogenesis. Finally, in a third study started at the end of my PhD, we are trying to understand the links between the gain in contractile capacity induced by tone and airway inflammation in asthma. We are using a mouse model of allergic airway inflammation induced by repeated exposures to house dust mite. While allergic inflammation increases airway responsiveness, it seems to diminish the phenomenon of force adaptation. However, the results obtained so far will require further investigations. It is currently impossible to reach authoritative conclusions. We are still left wondering whether airway inflammation alters the gain in contractile capacity induced by tone. Overall, this thesis is demonstrated that force adaptation increases airway responsiveness in vivo in human and, at the molecular level, the phenomenon seems to rely on an active remodeling of the actin cytoskeleton. Moreover, this thesis opens new research areas, which will need to be further explored in order to determine whether the gain in contractile capacity induced by tone is implicated in airway hyperresponsiveness in asthma

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont les caractéristiques principales sont le remodelage bronchique et la fibrose sous épithéliale. Les cellules structurales et inflammatoires interagissent les unes avec les autres tant par contact direct que par l'entremise de médiateurs sécrétés. Cette interaction contribue de manière importante à la régulation du processus inflammatoire qui a cours dans la muqueuse bronchique. Les fibroblastes et les lymphocytes T produisent de nombreuses cytokines et médiateurs proinflammatoires dont l'interleukine-6 (IL-6). L'expression de cette dernière est étroitement associée avec la présence de fibrose dans de nombreux tissus. L'IL-6 agit également comme facteur de croissance et d'activation pour les lymphocytes T. L'objectif de ce projet est d'identifier les molécules de costimulation impliquées dans la communication entre les fibroblastes et les lymphocytes T ainsi que de déterminer leur rôle dans la production d'IL-6 par les fibroblastes lors de l'interaction entre ces deux types cellulaires. Les nombreuses investigations menées indiquent que les lymphocytes T entraînent l'augmentation de la production de l'IL-6 autant par les fibroblastes de sujets sains que ceux provenant de sujets asthmatiques. Cette augmentation de la production d'IL-6 se fait principalement par l'entremise de molécules de surface. L'interaction LFA1/ICAM-l semble être impliquée dans cette augmentation de la production d'IL-6. Ces résultats montrent à quel point l'interaction entre les fibroblastes et les lymphocytes T peut moduler la production de cytokines tel l'IL-6 et par conséquent dans quelle mesure elle peut influencer le processus inflammatoire.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'asthme est une maladie pulmonaire très présente dans la population générale. Un sous-groupe de ces asthmatiques est atteint de la forme sévère de la maladie. Ces patients réfractaires aux traitements courants de l'asthme peuvent bénéficier de thérapies biologiques, à condition de remplir certains critères. Les anticorps monoclonaux sont des thérapies ciblées ayant fait leur apparition dans le continuum du traitement de l'asthme au cours de la dernière décennie. Avec la disponibilité grandissante de ces traitements, la médecine de précision devient l'objectif ultime du traitement de l'asthme, c'est-à-dire de sélectionner le bon traitement à donner au bon patient, au bon moment. Pour ce faire, il est nécessaire de définir des endotypes d'asthme distinctifs, soit des sous-groupes homogènes de patients permettant de facilement les classifier et ainsi, de cibler la thérapie qu'il leur convient. Les biomarqueurs occupent un rôle très important dans cette classification. En effet, ces marqueurs de l'inflammation renseignent sur l'état du patient et sur son type d'inflammation. Actuellement, les marqueurs inflammatoires disponibles sont limités et le mécanisme d'action de certains est encore peu compris. Quant à elle, la cascade inflammatoire de l'asthme est très complexe et sa compréhension demeure imparfaite. Elle est principalement décrite sur des modèles murins, mais peu sur des humains. L'étude faisant l'objet de ce mémoire décrit un sous-groupe de patients asthmatiques sévères sous thérapies biologiques (anticorps anti-interleukine 5) qui présentent une hausse inexpliquée de leur fraction expirée d'oxyde nitrique (FeNO), un biomarqueur inflammatoire couramment utilisé pour le suivi de ces patients. Ce phénomène met de l'avant les lacunes dans la compréhension de la cascade inflammatoire de l'asthme et de ses possibles mécanismes compensatoires, et soulève des questionnements quant à l'usage potentiellement inadéquat de certains biomarqueurs inflammatoires pour le suivi de certains sous-types inflammatoires. Les hypothèses générées par cette étude ouvrent la porte à de futures études mécanistiques qui permettront d'étudier ces potentielles voies inflammatoires compensatoires. Éventuellement, ceci permettra de mieux comprendre l'effet des thérapies biologiques sur l'inflammation en asthme et sur les biomarqueurs. Cela permettra aussi un usage plus adéquat des biomarqueurs en clinique. En parallèle à cette étude, notre laboratoire conduit d'autres études en lien avec la médecine de précision, notamment une revue systématique sur les biomarqueurs en asthme, ainsi qu'une série de cas rétrospective sur la population atteinte de maladie pulmonaire obstructive chronique sous thérapies anti-IL5/IL5R. Ces études portant sur la médecine de précision permettront ultimement une prise en charge plus adéquate des sujets asthmatiques sévères bénéficiant de thérapies ciblées. / Asthma is a common lung disease in the general population. A subset of these asthma patients has a severe form of the disease. These patients, who are refractory to usual asthma treatments, can benefit from biological therapies. Monoclonal antibodies are targeted therapies that have emerged in the asthma treatment continuum over the past decade. With the increasing availability of these treatments, precision medicine is becoming the ultimate goal of asthma treatment - selecting the right treatment, for the right patient at the right time. To do so, it is necessary to define distinctive asthma endotypes, which are homogeneous subgroups of patients. This allows to classify them and thus, to better target the therapy that suits them. Biomarkers play a very important role in this classification. Indeed, these inflammatory markers provide information on the patient's condition and type of inflammation. Currently, the inflammatory markers available are limited and the mechanism of action of some is still poorly understood. Also, the asthma inflammatory cascade is very complex, and its understanding remains imperfect since it is mainly described based on murine models. The main study of this document aims to describe a subgroup of severe asthma patients on biological therapies (anti-interleukin 5 antibodies) who present an unexplained increase in their fractional exhaled nitric oxide (FeNO), a biomarker commonly used for the patient's follow-up. This phenomenon highlights the gaps in the understanding of the asthma inflammatory cascade and its possible compensatory mechanisms, as well as the perhaps inadequate use of certain inflammatory biomarkers in patient's follow-up. The hypotheses generated by this study open the door to future mechanistic studies, which will make it possible to study these potential compensatory inflammatory pathways. Eventually, this will lead to a better understanding of the effect of biological therapies on asthma inflammation and on biomarkers. It will also allow a more appropriate use of biomarkers in clinical practice. At the same time, our laboratory is conducting other studies related to precision medicine, such as a systematic review with meta-analysis on asthma biomarkers, as well as a retrospective case series on a population suffering from chronic obstructive pulmonary disease under anti-IL5/IL5R therapies. These studies on precision medicine will ultimately allow a better management of asthma patients treated with targeted therapies.

Le gène filaggrine (FLG) a beaucoup été étudié pour son implication au niveau de la dermatite atopique (DA) et de l’asthme. Le but de l’étude est d’effectuer une étude d’association entre FLG ainsi que le membre 2 de la famille filaggrine (FLG2) avec l’asthme, l’atopie et l’asthme allergique avec ou sans présence de DA dans quatre études d’asthme indépendantes. L’étude d’association a aussi été exécutée avec des gènes de la voie biologique de FLG ayant une fonction documentée au niveau de sa transcription. Une analyse combinée de quatre études d’asthme indépendantes a également été réalisée. Finalement, une étude d’interaction a été exécutée entre les polymorphismes des gènes de cette voie biologique. Les résultats montrent des associations significatives pour le gène POU classe 2 homeobox 3 (POU2F3) avec les différents phénotypes atopiques. Ces résultats suggèrent l’importance de considérer la voie biologique des gènes d’intérêt dans les études d’association en suite logique à l’approche par gène candidat. Cette approche peut conduire à la découverte de nouveaux gènes associés aux maladies atopiques ce qui aiderait à mieux définir la biologie moléculaire de ce trait.

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique, complexe et hétérogène des voies respiratoires. Basé sur le profil cellulaire inflammatoire, l'asthme peut être classé en deux endotypes, soit l'asthme à inflammation de type 2 (T2) et non T2. L'identification du schéma inflammatoire prédominant est très importante pour la prise en charge des patients. Le pourcentage d'éosinophiles dans les expectorations, la fraction d'oxyde nitrique expiré (FeNO) et les éosinophiles sanguins sont actuellement utilisés pour évaluer l'inflammation T2 dans l'asthme. Des seuils cliniquement pertinents sont disponibles pour ajuster la thérapie, bien qu'avec un succès limité, probablement en raison de corrélations modérées entre eux. Actuellement, les études comparant simultanément les trois biomarqueurs de l'inflammation T2 sont rares et, la plupart du temps, jamais réalisées dans un contexte d'asthme contrôlé. De plus, des études antérieures ont examiné les corrélations linéaires avec les biomarqueurs en tant que variables continues, mais pas les associations utilisant des biomarqueurs avec des valeurs seuils prédéterminés choisis pour représenter la clinique. L'objectif de ce mémoire était donc d'explorer la concordance entre ces trois biomarqueurs T2 dans diverses sévérités d'asthme afin d'améliorer notre compréhension de leur utilité en milieu clinique. Il s'agit d'une étude transversale rétrospective de patients adultes atteints d'asthme contrôlé de toute gravité. Nos résultats ont montré une proportion significative de sujets avec des niveaux de biomarqueurs discordants évaluant l'inflammation T2, ce qui pourrait biaiser la décision du clinicien s'il se fie seulement à l'un d'entre eux. Lorsque les valeurs combinées de FeNO et d'éosinophiles sanguins sont bas, elles sont de bons prédicteurs de l'inflammation non T2. Ainsi, nos résultats renforcent la nécessité de prendre en charge l'asthme en utilisant plus d'un biomarqueur de l'inflammation T2. De plus, la réévaluation des biomarqueurs et l'utilisation du pourcentage d'éosinophiles dans les expectorations doivent être prises en considération lorsque les résultats sont discordants. / Asthma is a chronic, complex and heterogeneous inflammatory disease of the airways. Based on the inflammatory cellular profile, asthma can be categorized into two endotypes, type 2 (T2) inflammation and non-T2 inflammation. Identifying the predominant inflammatory pattern is very important for patient management in order to control symptoms and reduce the likelihood of future exacerbations. Sputum eosinophil percentage, fractional exhaled nitric oxide (FeNO) and blood eosinophils are currently used to assess T2 inflammation in asthma. Clinically relevant cut-offs are available to help adjust treatment, although with limited success, probably due to moderate correlations between them. Currently, studies that simultaneously compare the three T2 inflammation markers are rare and, most of the time, never carried out in the context of controlled disease. Additionally, previous studies have examined linear correlations with biomarkers as continuous variables, but not associations using dichotomized biomarker variables with predetermined thresholds chosen to represent the clinic. The aim of this work was to explore the concordance between these three T2 biomarkers in various severities of asthma to improve our understanding of their usefulness in clinical settings. It is a retrospective cross-sectional study of adult patients with controlled asthma of all severities. Our results showed a significant proportion of subjects with discordant biomarker levels assessing T2 inflammation, which can be misleading if clinicians only rely on one of them. When both FeNO and blood eosinophil count values are under the thresholds, they are good predictors of T2-low inflammation. Hence, our results reinforce the need to manage asthma using more than one biomarker of T2 inflammation whenever possible. Additionally, re-evaluation of biomarkers and usage of sputum eosinophil percentage should be taken into consideration when results are inconsistent.

L’immunité pulmonaire est en constant équilibre entre le maintien de l’homéostasie et le développement d’une réponse inflammatoire. Plusieurs acteurs sont impliqués dans cette fine régulation, mais peu d’informations sont disponibles sur les mécanismes qui régulent l’activation de l’un ou l’autre de ces mécanismes. Différentes populations de cellules dendritiques sont activées lors de certaines réponses immunitaires, tandis que les macrophages alvéolaires sont davantage associés au maintien de l’homéostasie. De plus, lorsque l’homéostasie pulmonaire est dérégulée, une réponse inflammatoire exagérée se développe, comme dans le cas de l’asthme allergique. Cette thèse a pour objectif de mettre en lumière des mécanismes impliqués dans l’homéostasie pulmonaire et, plus particulièrement, d’identifier lesquels sont dérégulés dans l’asthme allergique. Nous avons étudié l’activation des différentes populations de cellules dendritiques pulmonaires lors d’une réponse tolérogène et asthmatique. Lors d’une réponse tolérogène, nous avons observé l’activation spécifique des cellules dendritiques myéloïdes de type 2, tandis que la réponse asthmatique est accompagnée d’une augmentation de la maturation des cellules dendritiques myéloïdes de type 1. Par la suite, nous avons investigué l’interaction entre les macrophages alvéolaires et les cellules dendritiques dans l’immunité pulmonaire. Dans cette étude, nous avons démontré que les macrophages alvéolaires naïfs contrôlent la capture de l’allergène par les cellules dendritiques, ce qui contribue au maintien de l’homéostasie pulmonaire. Finalement, nous avons déterminé que l’expression du CD200 (une protéine membranaire immunomodulatrice) présente sur les macrophages alvéolaires est dérégulée dans l’asthme et qu’il est possible d’inhiber certaines étapes de la cascade asthmatique en administrant de CD200 recombinant. À cet effet, l’administration de CD200 interfère avec le développement de l’hyperréactivité bronchique et réduit l’accumulation des cellules dendritiques myéloïdes et des lymphocytes Th2 dans le poumon. En conclusion, cette thèse a fait la lumière sur des mécanismes immunologiques importants pour le maintien de l’homéostasie pulmonaire, en particulier que les macrophages alvéolaires et la voie du CD200 régulent l’activation des cellules dendritiques. / Lung immunity is an ongoing equilibrium between homeostasis and inflammation. Many immune cells are involved in lung homeostasis, but little information is available on the mechanisms that regulate the development of either responses. Studies suggest that subsets of dendritic cells are differentially activated during a tolerogenic and asthmatic response, whereas alveolar macrophages are associated with the preservation of homeostasis. On the other hand, allergic asthma pathogenesis is triggered by the dysregulation of lung immunity. Thus, this thesis aim was to identify mechanisms responsible to maintain lung homeostasis and which ones are dysregulated in asthmatic response. Hence, we investigated the activation of the multiple dendritic cell subsets in a tolerogenic and asthmatic response. The activation of the myeloid dendritic cell subset 2 was associated with tolerance, whereas the asthmatic response was associated with an increased maturation of myeloid dendritic cell subset 1. We subsequently studied the interaction between alveolar macrophages and dendritic cell subsets in lung immunity. This study demonstrated that naïve alveolar macrophages inhibit dendritic cell capture of allergens and migration to the draining lymph nodes, which contributed to the restoration of lung homeostasis. Furthermore, we showed that asthmatic alveolar macrophages expressed less CD200, an immunomodulatory membrane protein, than naïve cells. The administration of a recombinant CD200 protein to asthmatic rats inhibited the development of airway hyperresponsiveness and reduced the accumulation of myeloid dendritic cells and inflammatory Th2 cells in the lungs. In summary, this thesis identified multiple mechanisms that are crucial for lung homeostasis and show that alveolar macrophages and the administration of CD200 inhibit dendritic cell activation.