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Bildgebende Studien haben gezeigt, dass bei schizophrenen Patienten Positivsymptome mit Veränderungen mesolimbischer Aktivierungsmuster unter Einbeziehung des Nucleus accumbens in Zusammenhang stehen. Hierbei ist von besonderem Interesse, dass der Nucleus accumbens Teil des Belohnungssystems ist, wobei die integrale „Bewertung“ belohnungsanzeigender Reize präfrontalen kortikalen Strukturen, insbesondere dem anterioren Zingulum, zuzurechnen ist. Bereits in der Antizipationsphase potentiell belohnender Reize, werden vermutlich zur Berechnung von Prädiktionsabweichungen dopaminerge Signale in der VTA generiert und modulieren den Nucleus accumbens. Es gibt zahlreiche Hinweise, dass glutamaterge Neurone des anterioren Zingulums die Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens beeinflussen, und dass diese Modulation bei Erkrankungen wie der Schizophrenie beeinträchtigt ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mittels funktioneller Magnetresonanztomographie und Protonen Magnetresonanzspektroskopie, Hinweise über den Zusammenhang zwischen der glutamatergen Neurotransmission des ACC und belohnungsassoziierter Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens bei 23 gesunden Probanden und bei 23 unmedizierten schizophrenen Patienten zu erlangen. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die gegenseitige Modulation von anteriorem Zingulum und Nucleus accumbens bei schizophrenen Patienten gestört ist. Dieses und weitere Ergebnisse wurden im theoretischen Rahmen der NMDA-Rezeptor-Hypoaktivität und einer gestörten Balance zwischen Dopamin-D1- und Dopamin-D2-Rezeptor-Aktivität als pathophysiologische Korrelate schizophrener Erkrankungen diskutiert. / Imaging studies have demonstrated that for schizophrenic patients a correlation exists between positive symptoms and changes in the patterns of mesolimbic activity. Especially the changes in the ncl. accumbens (Nac) were interpreted in connection with the reward system. The signals indicating reward are thought to be processed by the anterior cingulum (ACC). These structures attribute meaning to the reward signals. In the anticipation phase of a potentially rewarding stimulus, dopaminergic signals from the VTA are generated in prediction of expected or aberrant outcome, thus modulating the Nac. Data indicate a direct modulation of the Nac. by glutamatergic neurons of the anterior cingulum. A major aim of this thesis is to establish a connection between the reward associated dopaminergic signals of the ncl. accumbens and the glutamatergic projections of the acc in unmedicated schizophrenic patients and healthy controls. The methods included measurements of proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) and functional MRI-scans done at a 3-Tesla tomograph. The paradigm applied was a modified version of the monetary incentive delay paradigm (Knutson et al. 2000). In healthy volunteers we found a significant negative correlation between the glutamate concentration in the ACC and the BOLD-contrast in the Nac (reward versus neutral), in contrast to the findings in schizophrenic patients. A significant higher BOLD-contrast was seen in the anticipation phase in healthy controls. The results were incorporated in a model of NMDA-R-Hypoaktivity. In addition to discussing the functional aspects for the structures involved the model was further expanded to include the hypothesis of a disturbed balance between dopamine-D1- and -D2-receptor activity and a dysfunctional hippocampal gating-process. The so constructed model suggests a profound striato-thalamo-cortical filter disturbance as the basis of the observed aberrations in the reward processing in schizophrenic disorders.

In den letzten Jahren wurde es dank der Entwicklung moderner Bildgebungsverfahren möglich, die neuronalen Korrelate kognitiver Arbeitsprozesse teilweise aufzudecken und immer besser zu verstehen. Durch diese Fortschritte ist es heute möglich, diese identifizierten Systeme im Rahmen der Erforschung psychiatrischer Erkrankungen auf Dysregulationen zu untersuchen. Dabei wird seit einigen Jahren der Suche nach Endophänotypen eine tragende Rolle zuteil. Endophänotypen befinden sich dabei intermediär zwischen dem klinischen Phänotyp und dem für die Krankheit kodierenden Genotyp. Ihre Identifizierung soll in Zukunft dazu beitragen, das nach neuesten Erkenntnissen nicht mehr aktuelle psychiatrische Klassifikationssystem zu reformieren und damit eine krankheitsgerechtere Einteilung der einzelnen Diagnosegruppen zu gewährleisten. In diesem Rahmen wurden in der hier vorliegenden Arbeit drei verschiedene neuronale Systeme, die dem Belohnungssystem, dem verbalen sowie visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis und den Aufmerksamkeitsprozessen zugrunde liegen, in Bezug auf ihre Relevanz als potentielle Endophänotypen getestet. 20 erstgradige Angehörige von schizophrenen Patienten unterzogen sich in diesem Zuge einer etwa einstündigen fMRT- Untersuchung, während der sie Aufgaben zur Aktivierung dieser neuronalen Netzwerke lösen sollten. Die dabei gemachten Funde indizieren Dysregulationen verschiedener neuronaler Areale während aller Aufgaben. In Bezug auf vorherige Studien zu Endophänotypen sowohl mit Angehörigen als auch mit Schizophrenen konnten diese Funde in den wissenschaftlichen Hintergrund eingeordnet werden. Dabei konnten einige vielversprechende Beobachtungen festgehalten werden. Es ergaben sich potentielle Endophänotypen in Bereichen neuronaler Hirnstrukturen, die der Verarbeitung von kognitiven Kontrollprozessen zugrunde liegen. Des Weiteren konnte eine Dysregulation vor allem des rechten anterioren Thalamus konstatiert werden. Auch Hyperaktivierungen in Arealen des PFCs und im prämotorischen Kortex konnten ebenfalls durch Funde anderer Studien bestätigt werden. Zusammenfassend stehen die wissenschaftlichen Forschungen zur Endophänotypenfrage wohl noch am Anfang eines langen, jedoch sehr vielversprechenden Weges, der die aktuellen Klassifikationssysteme in Zukunft revolutionieren könnte. Die ersten Schritte sind getan und müssen nun in weiteren, umfangreicheren und möglicherweise auch präziseren Studien fortgeführt werden.

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