Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen vermuten, dass die Connexin43 Anordnung an der der Zellmembran humaner Herzmuskelzellen pharmakologisch beeinflussbar ist. Es ist bekannt, dass sich Connexin43 an der polaren und lateralen Zellmembran beim Vorhofflimmern und Sinusrhythmus unterschiedlich anordnet. Während beim Sinusrhythmuspatienten Connexin43 kaum an der lateralen Zellmembran zu finden ist, zeigt sich beim Vorhofflimmern vor allem an der lateralen Zellmembran eine verstärkte Connexin43 Anhäufung. Neben dem Rhythmustyp hat auch β-Adrenozeptorstimulation Einfluss auf die Connexin43 Expression. Aus diesem Grund untersucht die vorliegende Arbeit den Einfluss einer pharmakologischen Blockade der β-Adrenozeptoren durch Betablocker. Dafür wurden 38 die untersuchten Patienten anhand ihres Rhythmustyps, ihrer kardialen Begleiterkrankung und ihrer Pharmakotherapie (Betablocker: ja/nein) unterteilt und neben deren klinischen Daten ihre intraoperativ gewonnenen Herzohrbiopsien immunhistochemisch gefärbt und anschließend ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass es zum einen zu einer unterschiedlichen Anordnung von Connexin43 bei den beiden Rhythmustypen kommt. Während beim Sinusrhythmus Connexin43 vor allem polar an der Zellmembran zu finden ist, ist es beim Vorhofflimmern vor allem an den lateralen Zellgrenzen zu finden. Betablockade geht hierbei vor allem beim Patienten mit Vorhofflimmern und Mitralklappenvitium mit einer Reduktion der Lateralisierung und einem positiven Effekt auf die Polarisierung einher.

Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen vermuten, dass die Connexin43 Anordnung an der der Zellmembran humaner Herzmuskelzellen pharmakologisch beeinflussbar ist. Es ist bekannt, dass sich Connexin43 an der polaren und lateralen Zellmembran beim Vorhofflimmern und Sinusrhythmus unterschiedlich anordnet. Während beim Sinusrhythmuspatienten Connexin43 kaum an der lateralen Zellmembran zu finden ist, zeigt sich beim Vorhofflimmern vor allem an der lateralen Zellmembran eine verstärkte Connexin43 Anhäufung. Neben dem Rhythmustyp hat auch β-Adrenozeptorstimulation Einfluss auf die Connexin43 Expression. Aus diesem Grund untersucht die vorliegende Arbeit den Einfluss einer pharmakologischen Blockade der β-Adrenozeptoren durch Betablocker. Dafür wurden 38 die untersuchten Patienten anhand ihres Rhythmustyps, ihrer kardialen Begleiterkrankung und ihrer Pharmakotherapie (Betablocker: ja/nein) unterteilt und neben deren klinischen Daten ihre intraoperativ gewonnenen Herzohrbiopsien immunhistochemisch gefärbt und anschließend ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass es zum einen zu einer unterschiedlichen Anordnung von Connexin43 bei den beiden Rhythmustypen kommt. Während beim Sinusrhythmus Connexin43 vor allem polar an der Zellmembran zu finden ist, ist es beim Vorhofflimmern vor allem an den lateralen Zellgrenzen zu finden. Betablockade geht hierbei vor allem beim Patienten mit Vorhofflimmern und Mitralklappenvitium mit einer Reduktion der Lateralisierung und einem positiven Effekt auf die Polarisierung einher.

Orientador: Marlos Gonçalves Sousa / Resumo: A doença valvar mitral tem alta prevalência em todo o mundo e é a enfermidade cardiovascular mais diagnosticada em cães. A referida enfermidade cardíaca possui caráter progressivo, que frequentemente leva à insuficiência cardíaca congestiva. Por sua vez, a insuficiência cardíaca congestiva é uma síndrome clínica complexa que leva a um baixo débito cardíaco, hipotensão e hipoperfusão tecidual, fazendo com que as demandas de diversos órgãos não sejam devidamente supridas. Com o intuito de ajustar a falha do coração como bomba, o organismo ativa uma série de mecanismos compensatórios que, em curto prazo, normalizam a pressão arterial. Dentre esses mecanismos, se destaca como um dos mais importantes, ativação do sistema nervoso autônomo simpático. Todavia, a ativação desses mecanismos, em logo prazo, resulta em progressão da disfunção ventricular, morte dos cardiomiócitos, desenvolvimento de sinais clínicos e óbito. Quando o débito cardíaco é prejudicado pela falha da função ventricular, a hipotensão relativa estimula os barorreceptores a ativar o sistema nervoso autônomo simpático, conduzindo ao aumento da concentração sérica de noradrenalina na insuficiência cardíaca congestiva. A noradrenalina é uma catecolamina endógena sintetizada pelas células cromafins na medula adrenal, que age em receptoresα1-adrenérgicos, promovendo o aumento da resistência vascular sistêmica, e em receptores β1-adrenérgicos, exercendo atividade inotrópica e cronotrópica positivas. No tratamento da insu... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Mitral valve disease has a high prevalence worldwide and is the most diagnosed cardiovascular disease in dogs. The referred cardiac disease presents a progressive character, which often leads to congestive heart failure. In turn, congestive heart failure is a complex clinical syndrome that leads to low cardiac output, hypotension and tissue hypoperfusion, causing the demands of various organs not to be adequately met. In order to adjust heart failure as a pump, the body activates a series of compensatory mechanisms that, in the short term, normalize blood pressure. Among these mechanisms, it stands out as one of the most important, sympathetic autonomic nervous system activation. However, the activation of these mechanisms, in the long term, results in progression of ventricular dysfunction, death of cardiomyocytes, development of clinical signs and death. The main mechanism is the activation of sympathetic autonomic nervous system. When cardiac output is impaired by failure of ventricular function, relative hypotension stimulates baroreceptors to activate the sympathetic autonomic nervous system, leading to increased serum noradrenaline concentration in congestive heart failure. Noradrenaline is an endogenous catecholamine synthesized by chromaffin cells in the adrenal medulla, which acts at α1 -adrenergic receptors, promoting the increase of systemic vascular resistance, and at β1 -adrenergic receptors, exerting positive inotropic and chronotropic activity. In the treatment... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Les patients coronariens stables ou stabilisés sont à haut risque d’évènements cardiovasculaires. Ils représentent une population hétérogène avec une présentation clinique, un terrain et un pronostic pouvant être extrêmement variables d’un patient à l’autre. Pourtant, d’après les recommandations internationales, tous doivent bénéficier d’une prise en charge relativement comparable basée sur des essais cliniques réalisés dans des sous-populations restreintes de patients stables et instables, pour la plupart anciens, et ne correspondant plus à la prise en charge actuelle des patients. Préciser les déterminants du pronostic de cette population, et notamment les stratégies thérapeutiques, est un enjeu majeur.Les antagonistes du système rénine-angiotensine (IEC/ARA2) font partie de l’arsenal médicamenteux de tout patient coronarien. Pourtant leur intérêt, en association aux antiagrégants plaquettaires et statines, est incertain chez les patients sans dysfonction ventriculaire gauche qui constituent un sous-groupe important parmi les patients stables.Le registre international REACH a évalué l’impact des IEC/ARA2 dans cette population avec 4 ans de suivi. La méthodologie statistique utilisée a été une analyse observationnelle avec ajustement ou avec appariement selon le score de propension. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice des IEC/ARA2 sur le critère de jugement principal composite associant décès cardiovasculaire – IDM – AVC, de même que sur le critère de jugement secondaire associant décès cardiovasculaire – IDM – AVC – Hospitalisation pour évènement athéro-thrombotique ou sur les critères tertiaires comprenant individuellement chacun des critères de jugement secondaire ainsi que sur la mortalité toute cause. Enfin il n’est pas ressorti non plus de bénéfice franc dans les sous-groupes d’analyse. Les résultats ont été concordants lorsque les analyses ont été réalisées pour les IEC seuls ou pour les ARA2 seuls, et ont été confortés par diverses analyses de sensibilité.Ces données méritent confirmation dans une cohorte indépendante. C’est l’un des objectifs du registre CLARIFY, registre de 32703 patients coronariens stables ou stabilisés, dont le suivi à 5 ans est terminé. Dans ce registre contemporain international, le taux global à 5 ans de mortalité toute cause a été de 7,9%, de mortalité non cardiovasculaire de 5% et de mortalité cardiovasculaire de 2,9%. Un évènement cardiovasculaire comprenant infarctus du myocarde (fatal ou non), angor instable, revascularisation coronaire par angioplastie ou pontage est survenu chez 15,9% des patients.Tout comme les IEC/ARA2, l’impact des bétabloquants dans la prise en charge du coronarien stable ou stabilisé, sans dysfonction ventriculaire est également controversé. Cette classe médicamenteuse est en cours d’évaluation dans CLARIFY. L’analyse tient compte du type de bétabloquant, de la dose prescrite, des éventuelles intolérances amenant à modifier leur utilisation, de la présence et de l’ancienneté d’un infarctus du myocarde et la fraction d’éjection ventriculaire gauche.CLARIFY a également pour objectif d’approfondir les déterminants du pronostic de la maladie coronarienne stable, avec une analyse spécifiquement focalisée sur la présence de symptômes angineux, d’ischémie myocardique et sur leur combinaison, en fonction de l’utilisation des méthodes de revascularisation myocardiques, pour mieux comprendre les mécanismes responsables des évènements cardiovasculaires et évoluer vers une prise en charge plus personnalisée. / Stable or stabilized coronary artery disease patients are at high risk for cardiovascular events. They represent a heterogeneous population. The clinical presentation, the context and the prognosis can be extremely variable from one patient to another. However, according to the international guidelines, those patients should be given a relatively comparable treatment based on clinical trials realized in restricted subpopulations of stable and unstable patients. Most of these trials are old, and no longer correspond to the current management. Specifying the determinants of the prognosis of this population, and in particular the therapeutic strategies, is a major challenge.The antagonist receptors of renin-angiotensin system (ACEI/ARB) are a part of the treatment of any coronary artery disease patient. Yet their interest in the prognosis of this population without left ventricular dysfunction in association with antiplatelet agents and statins is uncertain.The contemporary REACH registry has assessed the impact of ACEI/ARB in this population with a 4-year of follow-up. The statistical methodology used was based on the propensity score. After adjustment or matching with the propensity score, there was no benefit of ACEI/ARB on the primary endpoint of cardiovascular death - MI - stroke. No benefit was found on the secondary endpoint of cardiovascular death - MI - stroke - hospitalization for atherothrombotic events. No benefit was found on the tertiary criteria including individually each of the secondary endpoints and on any cause mortality. Finally,there was no clear benefit in the analyzes subgroups. These results were consistent when the analyzes were performed for ACEI alone or for ARB alone. They were also supported by sensitivity analyzes.These data should be confirmed or reversed in an independent cohort. This will be one of the many objectives of the CLARIFY registry, that enrolled 32,703 stable or stabilized coronary artery disease patients. The 5-year follow-up is complete. In this international contemporary registry, the overall 5-year rate of total mortality was 7.9%, non-cardiovascular mortality was 5% and cardiovascular mortality was 2.9%. A cardiovascular event including myocardial infarction (fatal or not), unstable angina, coronary revascularization by angioplasty or bypass surgery occured in 15.9% of patients.Like ACEI/ARB, the impact of betablockers on the management of stable or stabilized coronary artery disease without left ventricular dysfunction is also controversial. This drug class is being evaluated in CLARIFY. The analyzis takes into account the type of beta-blocker, the prescribed dose, any intolerance leading to changes in their use, the history of a myocardial infarction, and the left ventricular ejection fraction.CLARIFY will help to more define the determinants of the prognosis of stable coronary artery disease, with a more particular focus on symptomatic or not, ischemic or not, and revascularized or not, in order to better understand the mechanisms responsible for cardiovascular events, and evolve towards a more personalized and cost-effective care.