O cetoconazol (CTZ) é um antifúngico imidazólico de amplo espectro, administrado tipicamente pela via oral (200 ou 400 mg por dia) ou topicamente (creme 2% aplicado duas vezes ao dia). A efícácia da terapia tópica depende das características de liberação do fármaco, do veículo e da farmacocinética da substância ativa no tecido cutâneo, ou seja, de como ela se difunde através da pele. No presente trabalho, duas formulações comerciais (A e B), uma manipulada (C) e três desenvolvidas (D2:0; El: 1 e FO:2) contendo CTZ na concentração de 20 mg/g, foram estudadas quanto às características físico-químicas e quanto ao comportamento biofarmacêutico/bioequivalente tópico, através de medidas adequadas do ativo na camada do estrato córneo (EC). Uma metodologia in vivo denominada tape-stripping ou \'remoção do estrato córneo\' por fitas adesivas foi utilizada para medir a velocidade e extensão da penetração do CTZ no EC do antebraço de voluntários sadios. Um sistema bicompartimental de difusão vertical com membrana sintética (acetato de celulose) e membrana natural (pele suína) foi empregado para avaliar in vitro a taxa de liberação e a avaliação da penetração e eventual permeação do fármaco, respectivamente. Todas as amostras foram analisadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), com método previamente validado. Nos estudos in vivo, as quantidades de fármaco determinadas no EC (µg/mg) para cada tempo da aplicação foram analisadas estatisticamente empregando-se análise da variância (ANOVA) considerando dois fatores: Fator 1 = tratamento com dois níveis e Fator 2 = antebraços (esquerdo e direito). Dentre os produtos avaliados somente entre A e C houve diferença estatisticamente significativa (p < 0,05). Os ensaios de liberação, através da avaliação do fluxo de fármaco para o meio aceptor, evidenciaram agrupamento das formulações em duas categorias distintas entre si com fluxo entre 2,41, 2,16 e 2,49 µg/cm2/h compreendendo A, B e F0:2 (p = 0,171) e outra com fluxo entre 5,85, 6,28 e 7,21µg/cm2/h para C, D2:0 e E1:1 (p = 0,478) pela ANOVA com α = 0,05. A quantidade de CTZ nos estratos cutâneos da pele suína diminuiu com a profundidade, ou seja, na derme foi detectado menor quantidade de fármaco após aplicação das formulações A, B e F0:2 e não foi detectado sua presença na solução receptora. As formulações A, B e F0:2 não apresentaram um perfil de penetração cutânea na epiderme e na estatisticamente diferente ao nível de 5% (p =0,609 e p = 0,269, respectivamente). A bioequivalência foi avaliada empregando os dados obtidos nos estudos in vivo, de acordo com os critérios das razões (ASC0-240min) entre os produtos B, C e F0:2 em relação a A (considerado referência) com intervalo de confiança de 90% (IC 90%). Considerat1do o limite de 80-125%, as formulações não seriam bioequivalentes, pois existe uma grande diferença entre os produtos A e B, entre A e C, já A e F apresentam intervalo mais próximo do limite citado. Com base nesses resultados, a formulação do produto F poderia ser indicada a um possível desenvolvimento de genérico do produto A. / Ketoconazole (KTZ) is an imidazolic antifungal, of broad-spectrum, typically administered orally (200 or 400 mg per day) or topical1y (2% cream, applied twice daily). The efficacy of the topical therapy depend on the characteristics of the drug\'s release, of the vehicle and of the active substance\'s pharmacokinetic in the cutaneous tissue, in other words, on how this substance diffuses through the skin. On this paper, two commercial formulations (A and B), one manipulated (C) and three developed (D2:0; E1: 1 and F0:2) containing KTZ on the concentration of 20 mg/g, were studied in relation to the physical-chemical characteristics and to the bioavailability/bioequivalence topic behave by an adequate active layer\'s measurement of the stratum corneum (SC). The methodology in vivo called as tape stripping or \'stratum corneum remotion\' by adhesive tapes was proposed to measure the rate and KTZ penetration\'s extension in the SC of healthy volunteers\' forearm. A bicompartmental system of vertical diffusion with sintetic membrane (celullose acetate) and natural membrane (porcine skin) was used to evaluate in vitro the rate of release and the penetration evaluation and eventual drug permeation, respectively. All samples were then submitted to HPLC analysis by previously validated method. In the studies in vivo the amount of drug determined in the SC (µ/mg) for each application time was analyzed using variance\'s analysis (ANOVA) considering two factors: Factor 1 = treatment with two leveis and Factor 2 =forearm (left and right). Among the products evaluated there was only between A and C a statistical1y significant difference (p < 0,05). The assays of release, through the evaluation of the drug flow to the receptor chamber, evidenced the grouping of formulations in two categories, different among themselves, with flow among 2,41; 2,16 and 2,49 µg/cm2/h comprehending A, B and F(0:2) (p = 1,171) and other with flow among 5,85; 6,28 and 7,21µg/cm2/h and to C, D2:0 and E1:1 (p = 0,478) by ANOVA with a = 0,05. The amount of KTZ in the cutaneous stratum of porcine skin decreased with the depth, in other words, a lower value for drug was detected in the dermis after formulations\' application A, B and F0:2 and its presence was not detected in the receptor solution. Formulations A, B and F0:2 did not present a cutaneous penetration\'s profile, in the epidermis and dermis, statisticalIy different by level of 5% (p = 0,6097 e p = 0,269, respectively). Bioequivalence was evaluated using datas obtained from studies in vivo, according to criterias of reason_(ASC0-240min>) among the products B, C and F in relation to A (considered as reference) with interval of confidence of 90% (IC 90%). Considering the 80-125% limit, the formulations would not be bioequivalents, because there is a big difference among products A and B, A and C; now A and F present the nearest interval to thc quoted limito Basing on these results, the formulation of the product F could be indicated a possible generic development of product A.

O cetoconazol (CTZ) é um antifúngico imidazólico de amplo espectro, administrado tipicamente pela via oral (200 ou 400 mg por dia) ou topicamente (creme 2% aplicado duas vezes ao dia). A efícácia da terapia tópica depende das características de liberação do fármaco, do veículo e da farmacocinética da substância ativa no tecido cutâneo, ou seja, de como ela se difunde através da pele. No presente trabalho, duas formulações comerciais (A e B), uma manipulada (C) e três desenvolvidas (D2:0; El: 1 e FO:2) contendo CTZ na concentração de 20 mg/g, foram estudadas quanto às características físico-químicas e quanto ao comportamento biofarmacêutico/bioequivalente tópico, através de medidas adequadas do ativo na camada do estrato córneo (EC). Uma metodologia in vivo denominada tape-stripping ou \'remoção do estrato córneo\' por fitas adesivas foi utilizada para medir a velocidade e extensão da penetração do CTZ no EC do antebraço de voluntários sadios. Um sistema bicompartimental de difusão vertical com membrana sintética (acetato de celulose) e membrana natural (pele suína) foi empregado para avaliar in vitro a taxa de liberação e a avaliação da penetração e eventual permeação do fármaco, respectivamente. Todas as amostras foram analisadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), com método previamente validado. Nos estudos in vivo, as quantidades de fármaco determinadas no EC (µg/mg) para cada tempo da aplicação foram analisadas estatisticamente empregando-se análise da variância (ANOVA) considerando dois fatores: Fator 1 = tratamento com dois níveis e Fator 2 = antebraços (esquerdo e direito). Dentre os produtos avaliados somente entre A e C houve diferença estatisticamente significativa (p < 0,05). Os ensaios de liberação, através da avaliação do fluxo de fármaco para o meio aceptor, evidenciaram agrupamento das formulações em duas categorias distintas entre si com fluxo entre 2,41, 2,16 e 2,49 µg/cm2/h compreendendo A, B e F0:2 (p = 0,171) e outra com fluxo entre 5,85, 6,28 e 7,21µg/cm2/h para C, D2:0 e E1:1 (p = 0,478) pela ANOVA com α = 0,05. A quantidade de CTZ nos estratos cutâneos da pele suína diminuiu com a profundidade, ou seja, na derme foi detectado menor quantidade de fármaco após aplicação das formulações A, B e F0:2 e não foi detectado sua presença na solução receptora. As formulações A, B e F0:2 não apresentaram um perfil de penetração cutânea na epiderme e na estatisticamente diferente ao nível de 5% (p =0,609 e p = 0,269, respectivamente). A bioequivalência foi avaliada empregando os dados obtidos nos estudos in vivo, de acordo com os critérios das razões (ASC0-240min) entre os produtos B, C e F0:2 em relação a A (considerado referência) com intervalo de confiança de 90% (IC 90%). Considerat1do o limite de 80-125%, as formulações não seriam bioequivalentes, pois existe uma grande diferença entre os produtos A e B, entre A e C, já A e F apresentam intervalo mais próximo do limite citado. Com base nesses resultados, a formulação do produto F poderia ser indicada a um possível desenvolvimento de genérico do produto A. / Ketoconazole (KTZ) is an imidazolic antifungal, of broad-spectrum, typically administered orally (200 or 400 mg per day) or topical1y (2% cream, applied twice daily). The efficacy of the topical therapy depend on the characteristics of the drug\'s release, of the vehicle and of the active substance\'s pharmacokinetic in the cutaneous tissue, in other words, on how this substance diffuses through the skin. On this paper, two commercial formulations (A and B), one manipulated (C) and three developed (D2:0; E1: 1 and F0:2) containing KTZ on the concentration of 20 mg/g, were studied in relation to the physical-chemical characteristics and to the bioavailability/bioequivalence topic behave by an adequate active layer\'s measurement of the stratum corneum (SC). The methodology in vivo called as tape stripping or \'stratum corneum remotion\' by adhesive tapes was proposed to measure the rate and KTZ penetration\'s extension in the SC of healthy volunteers\' forearm. A bicompartmental system of vertical diffusion with sintetic membrane (celullose acetate) and natural membrane (porcine skin) was used to evaluate in vitro the rate of release and the penetration evaluation and eventual drug permeation, respectively. All samples were then submitted to HPLC analysis by previously validated method. In the studies in vivo the amount of drug determined in the SC (µ/mg) for each application time was analyzed using variance\'s analysis (ANOVA) considering two factors: Factor 1 = treatment with two leveis and Factor 2 =forearm (left and right). Among the products evaluated there was only between A and C a statistical1y significant difference (p < 0,05). The assays of release, through the evaluation of the drug flow to the receptor chamber, evidenced the grouping of formulations in two categories, different among themselves, with flow among 2,41; 2,16 and 2,49 µg/cm2/h comprehending A, B and F(0:2) (p = 1,171) and other with flow among 5,85; 6,28 and 7,21µg/cm2/h and to C, D2:0 and E1:1 (p = 0,478) by ANOVA with a = 0,05. The amount of KTZ in the cutaneous stratum of porcine skin decreased with the depth, in other words, a lower value for drug was detected in the dermis after formulations\' application A, B and F0:2 and its presence was not detected in the receptor solution. Formulations A, B and F0:2 did not present a cutaneous penetration\'s profile, in the epidermis and dermis, statisticalIy different by level of 5% (p = 0,6097 e p = 0,269, respectively). Bioequivalence was evaluated using datas obtained from studies in vivo, according to criterias of reason_(ASC0-240min>) among the products B, C and F in relation to A (considered as reference) with interval of confidence of 90% (IC 90%). Considering the 80-125% limit, the formulations would not be bioequivalents, because there is a big difference among products A and B, A and C; now A and F present the nearest interval to thc quoted limito Basing on these results, the formulation of the product F could be indicated a possible generic development of product A.

O acetato de ciproterona é um esteróide sexual sintético com atividade antiandrogênica, antigonadotrópica e progestagênica. O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência de duas marcas comerciais de comprimidos contendo 100 mg de acetato de ciproterona em voluntários sadios. O ensaio foi do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto, formando-se dois grupos de voluntários, A e B. Entre as fases houve um período de \"wash out\" de 27 dias, correspondente a, no mínimo, 10 vezes o valor de meia-vida de eliminação de acetato de ciproterona. Amostras de sangue foram coletadas em tubo heparinizado até 216 horas após a administração dos produtos. A bioequivalência dos produtos foi avaliada quantificando-se o fármaco em plasma, através de metodologia bioanalítica desenvolvida e previamente validada. As curvas médias de decaimento plasmático obtidas para os produtos teste (Androsteron® 100 mg - Bergamo, lote PI0004) e referência (Androcur® 100 mg Schering, lote 14616A) foram semelhantes, da mesma forma que as médias dos parâmetros farmacocinéticos Cmax (referência: 159,05 ng/mL; teste: 170,40 ng/mL), tmax (referência: 3,59 h; teste: 3,50 h) e ASC0-t (referência: 5563,03 ngxh/mL; teste: 5453,80 ngxh/mL) e ASC0-∞ (referência: 6266,22 ngxh/mL; teste: 6218,31 ngxh/mL). No presente estudo, a análise de variância (ANOVA) realizada para avaliação do efeito de produto, grupo e período em relação aos parâmetros farmacocinéticos avaliados demonstrou ausência destes efeitos em ASC0-t e ASC0-∞ para os valores calculados com todos os picos da curva plasmática. A ANOVA indicou ainda ausência de efeito de produto e período para Cmax, mas presença de efeito grupo para este parâmetro. Entretanto a constatação do efeito grupo não significa que as formulações avaliadas não sejam bioequivalentes, apenas que há uma diferença entre os grupos de indivíduos. Os valores do intervalo de confiança 90% para a razão de Cmax, (91,0 a 117,9%), ASC0-t (88,4 a 107,8%) e ASC0-∞. (90,6 a 107,8%) encontram-se entre 80 a 125 %, intervalo proposto pelo FDA e ANVISA. Desta forma, a avaliação dos resultados obtidos permite concluir que não houve diferença significativa entre as formulações teste e referência, ou seja, as duas formulações possuem biodisponibilidades estatisticamente equivalentes, em termos de velocidade e extensão da absorção. / Cyproterone acetate (6-chloro-1β,2βα-dihydro-17-hydroxy-3\'H-cyclopropa[1,2] pregna - 1,4,6-triene-3,20-dione acetate) (CPA) is a synthetic steroid with antiandrogenic and progestogenic properties. The aim of the present study was to evaluate the bioequivalence of two cyproterone acetate formulations. The bioequivalence of cyproterone acetate 100 mg tablets was determined in healthy volunteers after a single dose in a randomized crossover study, with a 27 days washout period between the doses. Reference (Androcur®) and test (Androsteron®) products were administered to twenty-four volunteers with 200 mL water after overnight fasting. Blood samples were taken up to 216 h post dose, the plasma was separated and the concentrations of cyproterone acetate were measured using a simple and rapid chromatographic method (HPLC). The pharmacokinetic parameters AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, tmax and t(1/2)el were calculated for both formulations from plasma concentration time profiles. The calculated pharmacokinetic parameters were compared statistically to evaluate bioequivalence between the two brands and no significant differences between the two studied formulations were found. The 90% geometric confidence intervals of the mean ratio of In-transformed Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ values were between 91,0 and 117,9% (Cmax), 88,4 and 107,8% (AUC0-t) ando 90,6 and 107,8% (AUC0-∞), and thus within the acceptance ranges, satisfying the bioequivalence criteria of the European Committee for Proprietary Medicinal Products and the US Food and Drug Administration Guidelines. In the Iight of the present study it can be concluded that the two evaluated cyproterone acetate formulations are bioequivalent in terms of the rate and extent of absorption.

A biodisponibilidade é definida pelos parâmetros de velocidade e extensão com que o fármaco atinge a circulação sistêmica a partir da forma farmacêutica, sendo uma propriedade não somente do fármaco, mas também da formulação, representando o desempenho in vivo da qualidade do medicamento. O medicamento genérico, para ser intercambiável com sua referência (geralmente o inovador registrado após comprovação de eficácia e segurança), deve ser considerado pelas autoridades regulatórias como seu equivalente terapêutico. A bioequivalência é o estudo comparativo das biodisponibilidades entre medicamentos, empregado para comprovação de equivalência terapêutica, baseada no princípio de que a similaridade dos perfis sanguíneos de concentração-tempo proporciona similares resultados quanto à eficácia e segurança. O presente trabalho compreendeu uma abordagem sobre os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação, com objetivo de sistematização dos fundamentos científicos e critérios normativos nacionais e internacionais, avaliação da necessidade e elaboração de diretrizes para condução destes estudos. Foi pesquisada a literatura científica sobre o tema, com ênfase nas publicações dos últimos dez anos, e também as diretrizes regulatórias nacionais e internacionais vigentes. Foram avaliados os efeitos do alimento na absorção gastrintestinal de fármacos, os fatores envolvidos na interação fármaco-alimento e os mecanismos físico-químicos e fisiológicos envolvidos. O alimento pode influenciar a absorção dos fármacos e promover aumento, retardo ou redução de absorção, devido a diferentes efeitos, por exemplo: prolongamento do tempo de esvaziamento gástrico, interação direta do fármaco com constituintes do alimento, aumento da viscosidade do conteúdo intestinal, alteração do pH, aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico e interação com transportadores. A interação fármaco-alimento pode resultar em alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. O efeito do alimento é mais significativo nas fases de absorção e metabolismo do fármaco, podendo resultar em perda de eficácia ou toxicidade. As interações fármaco-alimento são influenciadas pela natureza do alimento, constituição e quantidade da refeição, tempo entre alimentação e medicação e pela formulação. A refeição altamente gordurosa tem maior potencial de alteração da fisiologia gastrintestinal, principalmente aumentando o tempo de esvaziamento gástrico, o fluxo sanguíneo e a secreção biliar. Esses efeitos podem afetar significativamente a absorção de fármacos, sendo especialmente críticos para as formulações de liberação modificada. O efeito total do alimento na farmacocinética é resultante da interação de múltiplos efeitos relacionados ao fármaco, à formulação, à fisiologia gastrintestinal e à refeição. Devido à variabilidade e difícil previsibilidade dos efeitos do alimento sobre a velocidade e extensão de absorção dos fármacos, devem ser conduzidos estudos de efeito do alimento para novos fármacos e novas formulações. A pesquisa resultou na compilação das diretrizes para avaliação do efeito do alimento na biodisponibilidade, incluindo-se os desenhos dos estudos. É apresentado um esquema para avaliação da necessidade dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, com base nas características do fármaco e nos tipos de formulações. As diretrizes para requerimento e condução dos estudos foram sistematizadas em uma proposta de guia para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação a ser empregado no caso de registro e alterações pós-registro para medicamentos novos, genéricos e similares no Brasil. / Bioavailability is defined by rate and extension parameters with which the drug reaches the systemic circulation from its dosage form, being not only a property of such drug, but also of the formulation, representing the in vivo quality of the medicine. In order to be interchangeable with its reference drug (usually the innovative drug registered after efficacy and safety proof), the generic drug must be considered as its therapeutic equivalent. Bioequivalence is the comparative study between drugs\' bioavailabilities, used for the proving of therapeutic equivalence, based on the principle that the similarity between blood concentration-time profiles generates similar efficacy and safety results. This work is a discussion about the food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies, aiming at systematizing the scientific fundaments and national and international regulatory criteria, necessity evaluation and elaboration of de guidelines for studies execution. Research was done on scientific literature on the subject, with emphasis on publications over the last ten years, and also on current regulatory guidelines. The effects of food on the gastrointestinal absorption of the drugs, the factors related to the food-drug interaction and the physical-chemical and physiological mechanisms involved were evaluated. Food may influence the drug absorption and cause drug absorption increase, delay or reduction due to different factors, for example: gastric emptying time increase, direct drug interaction with food constituents, intestinal content viscosity increase, pH alterations, spleen blood flow increase and transporter interaction. The food-drug interaction may cause pharmacokinectic and pharmacodynamics alterations. Food\'s effect is most significant during the absorption and metabolic phases of the drug and may result in efficacy loss or toxicity. The food-drug interaction is influenced by the nature of the food, meal constitution and quantity, feeding and medication interval time and formulation. A high-fat meal has greater gastrointestinal physiology alteration potential, especially increasing the gastric emptying time, the blood flow and bile secretion. These effects may significantly impact the drugs\' absorption being especially critical for the modified-release formulations. Toe total food effect on pharmacokinectic is the result of the interaction of multiple effects related to the drug, the formulation, the gastrointestinal physiology and the meal. Due to its variability and the difficulty to predict the effects of food on the rate and extension of drugs\' absorption effect studies must be carried out for new drugs and new formulations. The research resulted in the compilation of the guidelines for the evaluation of food effects on bioavailability, including the studies\' designs. A scheme is presented for the evaluation of the necessity of bioavailability and bioequivalence studies based on the drug\'s characteristics and the types of formulations. The guidelines for the requirement and conduction of the studies were systematized in a guide proposal for bioavailability and bioequivalence studies of medicines with feeding to be used in the case of registration, and post-registration changes for new, generic and similar drugs in Brazil.

A biodisponibilidade é definida pelos parâmetros de velocidade e extensão com que o fármaco atinge a circulação sistêmica a partir da forma farmacêutica, sendo uma propriedade não somente do fármaco, mas também da formulação, representando o desempenho in vivo da qualidade do medicamento. O medicamento genérico, para ser intercambiável com sua referência (geralmente o inovador registrado após comprovação de eficácia e segurança), deve ser considerado pelas autoridades regulatórias como seu equivalente terapêutico. A bioequivalência é o estudo comparativo das biodisponibilidades entre medicamentos, empregado para comprovação de equivalência terapêutica, baseada no princípio de que a similaridade dos perfis sanguíneos de concentração-tempo proporciona similares resultados quanto à eficácia e segurança. O presente trabalho compreendeu uma abordagem sobre os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação, com objetivo de sistematização dos fundamentos científicos e critérios normativos nacionais e internacionais, avaliação da necessidade e elaboração de diretrizes para condução destes estudos. Foi pesquisada a literatura científica sobre o tema, com ênfase nas publicações dos últimos dez anos, e também as diretrizes regulatórias nacionais e internacionais vigentes. Foram avaliados os efeitos do alimento na absorção gastrintestinal de fármacos, os fatores envolvidos na interação fármaco-alimento e os mecanismos físico-químicos e fisiológicos envolvidos. O alimento pode influenciar a absorção dos fármacos e promover aumento, retardo ou redução de absorção, devido a diferentes efeitos, por exemplo: prolongamento do tempo de esvaziamento gástrico, interação direta do fármaco com constituintes do alimento, aumento da viscosidade do conteúdo intestinal, alteração do pH, aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico e interação com transportadores. A interação fármaco-alimento pode resultar em alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. O efeito do alimento é mais significativo nas fases de absorção e metabolismo do fármaco, podendo resultar em perda de eficácia ou toxicidade. As interações fármaco-alimento são influenciadas pela natureza do alimento, constituição e quantidade da refeição, tempo entre alimentação e medicação e pela formulação. A refeição altamente gordurosa tem maior potencial de alteração da fisiologia gastrintestinal, principalmente aumentando o tempo de esvaziamento gástrico, o fluxo sanguíneo e a secreção biliar. Esses efeitos podem afetar significativamente a absorção de fármacos, sendo especialmente críticos para as formulações de liberação modificada. O efeito total do alimento na farmacocinética é resultante da interação de múltiplos efeitos relacionados ao fármaco, à formulação, à fisiologia gastrintestinal e à refeição. Devido à variabilidade e difícil previsibilidade dos efeitos do alimento sobre a velocidade e extensão de absorção dos fármacos, devem ser conduzidos estudos de efeito do alimento para novos fármacos e novas formulações. A pesquisa resultou na compilação das diretrizes para avaliação do efeito do alimento na biodisponibilidade, incluindo-se os desenhos dos estudos. É apresentado um esquema para avaliação da necessidade dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, com base nas características do fármaco e nos tipos de formulações. As diretrizes para requerimento e condução dos estudos foram sistematizadas em uma proposta de guia para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação a ser empregado no caso de registro e alterações pós-registro para medicamentos novos, genéricos e similares no Brasil. / Bioavailability is defined by rate and extension parameters with which the drug reaches the systemic circulation from its dosage form, being not only a property of such drug, but also of the formulation, representing the in vivo quality of the medicine. In order to be interchangeable with its reference drug (usually the innovative drug registered after efficacy and safety proof), the generic drug must be considered as its therapeutic equivalent. Bioequivalence is the comparative study between drugs\' bioavailabilities, used for the proving of therapeutic equivalence, based on the principle that the similarity between blood concentration-time profiles generates similar efficacy and safety results. This work is a discussion about the food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies, aiming at systematizing the scientific fundaments and national and international regulatory criteria, necessity evaluation and elaboration of de guidelines for studies execution. Research was done on scientific literature on the subject, with emphasis on publications over the last ten years, and also on current regulatory guidelines. The effects of food on the gastrointestinal absorption of the drugs, the factors related to the food-drug interaction and the physical-chemical and physiological mechanisms involved were evaluated. Food may influence the drug absorption and cause drug absorption increase, delay or reduction due to different factors, for example: gastric emptying time increase, direct drug interaction with food constituents, intestinal content viscosity increase, pH alterations, spleen blood flow increase and transporter interaction. The food-drug interaction may cause pharmacokinectic and pharmacodynamics alterations. Food\'s effect is most significant during the absorption and metabolic phases of the drug and may result in efficacy loss or toxicity. The food-drug interaction is influenced by the nature of the food, meal constitution and quantity, feeding and medication interval time and formulation. A high-fat meal has greater gastrointestinal physiology alteration potential, especially increasing the gastric emptying time, the blood flow and bile secretion. These effects may significantly impact the drugs\' absorption being especially critical for the modified-release formulations. Toe total food effect on pharmacokinectic is the result of the interaction of multiple effects related to the drug, the formulation, the gastrointestinal physiology and the meal. Due to its variability and the difficulty to predict the effects of food on the rate and extension of drugs\' absorption effect studies must be carried out for new drugs and new formulations. The research resulted in the compilation of the guidelines for the evaluation of food effects on bioavailability, including the studies\' designs. A scheme is presented for the evaluation of the necessity of bioavailability and bioequivalence studies based on the drug\'s characteristics and the types of formulations. The guidelines for the requirement and conduction of the studies were systematized in a guide proposal for bioavailability and bioequivalence studies of medicines with feeding to be used in the case of registration, and post-registration changes for new, generic and similar drugs in Brazil.

O acetato de ciproterona é um esteróide sexual sintético com atividade antiandrogênica, antigonadotrópica e progestagênica. O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência de duas marcas comerciais de comprimidos contendo 100 mg de acetato de ciproterona em voluntários sadios. O ensaio foi do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto, formando-se dois grupos de voluntários, A e B. Entre as fases houve um período de \"wash out\" de 27 dias, correspondente a, no mínimo, 10 vezes o valor de meia-vida de eliminação de acetato de ciproterona. Amostras de sangue foram coletadas em tubo heparinizado até 216 horas após a administração dos produtos. A bioequivalência dos produtos foi avaliada quantificando-se o fármaco em plasma, através de metodologia bioanalítica desenvolvida e previamente validada. As curvas médias de decaimento plasmático obtidas para os produtos teste (Androsteron® 100 mg - Bergamo, lote PI0004) e referência (Androcur® 100 mg Schering, lote 14616A) foram semelhantes, da mesma forma que as médias dos parâmetros farmacocinéticos Cmax (referência: 159,05 ng/mL; teste: 170,40 ng/mL), tmax (referência: 3,59 h; teste: 3,50 h) e ASC0-t (referência: 5563,03 ngxh/mL; teste: 5453,80 ngxh/mL) e ASC0-∞ (referência: 6266,22 ngxh/mL; teste: 6218,31 ngxh/mL). No presente estudo, a análise de variância (ANOVA) realizada para avaliação do efeito de produto, grupo e período em relação aos parâmetros farmacocinéticos avaliados demonstrou ausência destes efeitos em ASC0-t e ASC0-∞ para os valores calculados com todos os picos da curva plasmática. A ANOVA indicou ainda ausência de efeito de produto e período para Cmax, mas presença de efeito grupo para este parâmetro. Entretanto a constatação do efeito grupo não significa que as formulações avaliadas não sejam bioequivalentes, apenas que há uma diferença entre os grupos de indivíduos. Os valores do intervalo de confiança 90% para a razão de Cmax, (91,0 a 117,9%), ASC0-t (88,4 a 107,8%) e ASC0-∞. (90,6 a 107,8%) encontram-se entre 80 a 125 %, intervalo proposto pelo FDA e ANVISA. Desta forma, a avaliação dos resultados obtidos permite concluir que não houve diferença significativa entre as formulações teste e referência, ou seja, as duas formulações possuem biodisponibilidades estatisticamente equivalentes, em termos de velocidade e extensão da absorção. / Cyproterone acetate (6-chloro-1β,2βα-dihydro-17-hydroxy-3\'H-cyclopropa[1,2] pregna - 1,4,6-triene-3,20-dione acetate) (CPA) is a synthetic steroid with antiandrogenic and progestogenic properties. The aim of the present study was to evaluate the bioequivalence of two cyproterone acetate formulations. The bioequivalence of cyproterone acetate 100 mg tablets was determined in healthy volunteers after a single dose in a randomized crossover study, with a 27 days washout period between the doses. Reference (Androcur®) and test (Androsteron®) products were administered to twenty-four volunteers with 200 mL water after overnight fasting. Blood samples were taken up to 216 h post dose, the plasma was separated and the concentrations of cyproterone acetate were measured using a simple and rapid chromatographic method (HPLC). The pharmacokinetic parameters AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, tmax and t(1/2)el were calculated for both formulations from plasma concentration time profiles. The calculated pharmacokinetic parameters were compared statistically to evaluate bioequivalence between the two brands and no significant differences between the two studied formulations were found. The 90% geometric confidence intervals of the mean ratio of In-transformed Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ values were between 91,0 and 117,9% (Cmax), 88,4 and 107,8% (AUC0-t) ando 90,6 and 107,8% (AUC0-∞), and thus within the acceptance ranges, satisfying the bioequivalence criteria of the European Committee for Proprietary Medicinal Products and the US Food and Drug Administration Guidelines. In the Iight of the present study it can be concluded that the two evaluated cyproterone acetate formulations are bioequivalent in terms of the rate and extent of absorption.

No presente trabalho, foram desenvolvidos e avaliados comprimidos de liberação convencional de hidroclorotiazida 50mg: 6 por granulação úmida e 8 por compressão direta. Na etapa de pré-formulação, foram realizados estudos termoanalíticos (TG/DTG e DSC) para seleção de excipientes compatíveis com o fármaco e estudos micromeríticos para avaliação das propriedades de fluxo e compressibilidade das matérias-primas empregadas, dos granulados e das misturas para compressão direta obtidos. As formulações foram avaliadas quanto ao diâmetro, espessura, dureza, friabilidade, desintegração, dissolução, teor, uniformidade de conteúdo, perfil e eficiência de dissolução, empregando-se métodos analíticos devidamente validados. As melhores formulações obtidas por granulação úmida (formulação B1) e compressão direta (formulação J) foram comparadas com o produto referência para comprimidos de hidroclorotiazida, quanto à eficiência de dissolução e demonstraram ser estatisticamente semelhantes entre si e superiores ao produto referência, nas condições empregadas. / In this work, conventional liberation of hydrochlorothiazide 50 mg: 6 for wet granulation and 8 for direct compression - were developed and valuated. In the pre-formulation stage, thermoanalytical studies (TG/DTC and DSC) were realized to select compatible excipients with the drug; as well as micromeritical studies were realized to value the flow and compressibility properties of the used raw materials, granulates and obtained mixtures for direct compression. The prescriptions were valuated in relation to diameter, thickness, hardness, friability, disintegration, dissolution, assay, uniformity of contents, profile and efficiency of dissolution, using analytical methods property validated. The best formulations obtained by wet granulation (B1 formulation) and direct compression (J formulation) were compared with the reference product to tablet of hydrochlorothiazide, concerning to the efficiency of dissolution and they demonstrated to be statistically similar to each other and to be superior to the reference product, in the used conditions.

No presente trabalho, foram desenvolvidos e avaliados comprimidos de liberação convencional de hidroclorotiazida 50mg: 6 por granulação úmida e 8 por compressão direta. Na etapa de pré-formulação, foram realizados estudos termoanalíticos (TG/DTG e DSC) para seleção de excipientes compatíveis com o fármaco e estudos micromeríticos para avaliação das propriedades de fluxo e compressibilidade das matérias-primas empregadas, dos granulados e das misturas para compressão direta obtidos. As formulações foram avaliadas quanto ao diâmetro, espessura, dureza, friabilidade, desintegração, dissolução, teor, uniformidade de conteúdo, perfil e eficiência de dissolução, empregando-se métodos analíticos devidamente validados. As melhores formulações obtidas por granulação úmida (formulação B1) e compressão direta (formulação J) foram comparadas com o produto referência para comprimidos de hidroclorotiazida, quanto à eficiência de dissolução e demonstraram ser estatisticamente semelhantes entre si e superiores ao produto referência, nas condições empregadas. / In this work, conventional liberation of hydrochlorothiazide 50 mg: 6 for wet granulation and 8 for direct compression - were developed and valuated. In the pre-formulation stage, thermoanalytical studies (TG/DTC and DSC) were realized to select compatible excipients with the drug; as well as micromeritical studies were realized to value the flow and compressibility properties of the used raw materials, granulates and obtained mixtures for direct compression. The prescriptions were valuated in relation to diameter, thickness, hardness, friability, disintegration, dissolution, assay, uniformity of contents, profile and efficiency of dissolution, using analytical methods property validated. The best formulations obtained by wet granulation (B1 formulation) and direct compression (J formulation) were compared with the reference product to tablet of hydrochlorothiazide, concerning to the efficiency of dissolution and they demonstrated to be statistically similar to each other and to be superior to the reference product, in the used conditions.