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La E-sélectine, un récepteur d'adhérence spécifique des cellules endothéliales interagit avec le Death Receptor 3 (DR3), exprimé par les cellules du cancer du côlon. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés plus particulièrement aux mécanismes par lesquels les voies activées en aval de DR3 confèrent des avantages de survie aux cellules cancéreuses du côlon. Dans un premier temps, nous avons montré que DR3 est exprimé par les cellules HT29 sous une version potentiellement sécrétée et sous une forme membranaire toutes deux tronquées. Ces versions dépourvues de Death Domain n’induisent pas l'apoptose. Secondairement, nous avons constaté que la E-sélectine déclenche la phosphorylation sur tyrosine du récepteur via un membre de la famille des Src kinases. Nous avons finalement obtenu des preuves indiquant que la E-sélectine comme le TL1A activent l’axe de survie PI3K/Akt/ NFB. / E-selectin, a specific endothelial adhesion receptor, interacts with Death Receptor 3 (DR3) expressed by colon cancer cells. In this study, we investigated further the mechanisms by which the E-selectin-activated pathways downstream of DR3 confer a survival advantage to colon cancer cells. We found that DR3 exists under both transmembrane and secreted versions in HT29 cells. These Death Domain deleted isoforms hamper apoptosis. Additionally, we found that E-selectin could trigger the tyrosine phosphorylation Tyr285 of DR3 in a Src family member-dependent manner. We also obtained evidence indicating that E-selectin and TL1A induce the PI3K/Akt/NFκB p65 survival axis.

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Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) est un facteur de transcription hétérodimérique ubiquitaire responsable de l’activation de nombreux gènes essentiels à l’adaptation des cellules suite à une diminution de la disponibilité en oxygène. En raison de l’induction du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), une puissante molécule pro-angiogénique, HIF-1 joue un rôle particulièrement important au niveau des cellules vasculaires et dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Dernièrement, plusieurs études ont clairement démontré que la sphingosine-1-phosphate (S1P) est également un facteur pro-angiogénique majeur. Relâché dans le sérum principalement par les plaquettes activées, ce phospholipide bioactif vital lie et stimule des récepteurs spécifiques des cellules endothéliales (ECs) et musculaires lisses vasculaires (VSMCs), engendrant ainsi une variété de réponses cellulaires cruciales et essentielles dans la régulation du système vasculaire dont la prolifération, la migration et la survie. D’autres études ont clairement démontré que des stimuli non-hypoxiques peuvent aussi mener à l’activation de HIF-1 en conditions normales d’oxygénation. Puisque HIF-1 et S1P jouent un rôle central au niveau de l’angiogenèse et de la biologie des cellules vasculaires et qu’ils sont tout deux impliqués dans la pathogénèse de maladies comme l’athérosclérose et le cancer, cette thèse visait à déterminer le rôle potentiel de la S1P dans l’induction et l’activation de HIF-1 au niveau vasculaire et à identifier les mécanismes moléculaires conduisant à cette activation. Brièvement, nous montrons que le traitement des ECs et des VSMCs avec la S1P induit fortement l’expression de la protéine HIF-1αla sous-unité active de HIF-1. Le complexe nucléaire ainsi formé est actif transcriptionnellement et se lie spécifiquement à la séquence promotrice de ses gènes cibles. Nous démontrons également que la stabilisation protéique, indépendante de pVHL (protéine von Hippel-Lindau), est le mécanisme principal à l’origine de cette induction et ce, suite à l’activation spécifique du récepteur S1P2. Finalement, l’expression de gènes dépendants de HIF-1, apportée par la S1P, est fortement diminuée suite à l’utilisation d’ARN interférants ciblant la protéine HIF-1α. Nous croyons que les résultats de ces travaux, qui identifient S1P comme étant un nouvel et puissant activateur de HIF-1, auront un impact certain sur différents aspects de la biologie vasculaire. / Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a ubiquitous heterodimeric transcription factor responsible for the activation of many genes essential for adaptation to low oxygen conditions. Among these genes, HIF-1 strongly induces vascular endothelial growth factor (VEGF), a potent angiogenic molecule. Therefore, HIF-1 plays a crucial role in vascular cell biology and the formation of new blood vessels. Recent studies have clearly shown that sphingosine-1-phosphate (S1P) is also a key player in the angiogenic process. Released into circulation mainly upon platelet activation, this bioactive phospholipid binds to and activates specific receptors located on vascular endothelial (ECs) and smooth muscle cells (VSMCs). This leads to the stimulation of a wide range of essential vascular cell responses like proliferation, migration and survival, which are crucial in the regulation of the vascular system. Other studies have shown that non-hypoxic stimuli can also activate HIF-1 in oxygenated conditions. Since S1P and HIF-1 are both important regulators of vascular cell biology and especially angiogenesis and that they are also both implicated in the pathogenesis of different diseases like atherosclerosis and cancer, the goal of the present thesis was to determine whether S1P can modulate the vascular induction and activation of HIF-1 and to identify the molecular mechanisms underlying this activation. Briefly, we show that treatment of ECs and VSMCs leads to a strong induction of HIF-1α protein levels through the specific activation of the S1P type-2 receptor in a time and dose-dependant manner. We also demonstrate that the S1P-dependant HIF-1 nuclear complex formation, achieved through pVHL-independent (protein von Hippel-Lindau) stabilization of HIF-1α, is transcriptionally active and specifically binds to hypoxia-responsive elements. Moreover, S1P activates the expression of genes known to be closely regulated by HIF-1 and this induction could be blocked by the use of RNA interference oligonucleotides targeting HIF-1α protein. Thus, this work identifies S1P as a novel and potent non-hypoxic activator of HIF-1. We believe that understanding the role played by HIF-1 in S1P gene regulation will have a strong impact on different aspects of vascular biology.

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