Myokardhypertrophie stellt einen Adaptationsmechanismus des Herzens an erhöhte Belastungen wie chronische arterielle Hypertonie, Myokardinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokarditis und Kardiomyopathien dar. Sowohl biomechanische als auch neurohumorale Stimuli führen auf einer Reihe von Signalwegen zur Myokardhypertrophie, die als Größenzunahme postmitotischer Kardiomyozyten definiert ist. Zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat ist ein ubiquitärer intrazellulärer Signalträger, der im kardiovaskulären System auf mindestens drei bekannten Wegen aus Guanosintriphosphat durch Abspaltung von Pyrophosphat synthetisiert wird. Die Synthese erfolgt unter anderem durch Aktivierung der partikulären, membranständigen Guanylylzyklase A durch Atriales Natriuretisches Peptid oder „B-Typ“ Natriuretisches Peptid und der Guanylyzyklase B, durch „C-Typ“ Natriuretisches Peptid. Des Weiteren wird über neuronale, endotheliale, oder induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase Stickstoffmonoxid synthetisiert, welches die lösliche, vorwiegend zytosolisch lokalisierte Guanylyzyklase aktiviert, die wiederum aus Guanosintriphosphat zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat synthetisiert. Das intrazelluläre zyklische 3´5´-Guanosinmonophosphat lässt sich durch Behandlung mit Sildenafilcitrat, einem unter dem Markennamen Viagra® zur Therapie der Erektilen Dysfunktion und Revatio® zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassenem Pharmakon, erhöhen. Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase 5A, ein unter anderem in Lunge, Kardiomyozyten, Kleinhirn und glatter Muskulatur vorkommendes Isoenzym. In der vorliegenden Dissertation wurden die kardialen Effekte des Phosphodiesterase 5-Inhibitors Sildenafil an zwei Mausmodellen mit funktionell gut kompensierter Herzhypertrophie getestet. Die mittlere Tagesdosis betrug 150 (Studie 1) bzw. 240 (Studie 2) mg/kg Körpergewicht Sildenafil, in Anlehnung an publizierte Studien mit Nagern (Takimoto et al., 2005b). Diese Dosis wurde oral über vier (Studie 1) bzw. neun Wochen (Studie 2) zugeführt. Die mittlere Plasmakonzentration von Sildenafil lag mit 60 nM weit über dessen IC 50 (3,5 nM) zur Hemmung der PDE 5 in vitro. Studie 1 In der ersten Studie wurde die Nachlast des Herzens mittels operativer transverser Aortenkonstriktion um ca. 25 - 35 mmHg über vier Wochen erhöht. Vergleichbare Anstiege des systolischen Blutdrucks werden in Patienten mit ausgeprägter essenzieller arterieller Hypertonie gemessen. Nekropsie, echokardiographische, histologische und morphometrische Untersuchungen zeigten übereinstimmend die Entwicklung einer konzentrischen Herzhypertrophie ohne interstitielle Fibrose. Echokardiographische Bestimmungen der linksventrikulären Funktion zeigten einen leichten Anstieg der Ejektionsfraktion bei unveränderter fraktioneller Verkürzung der Wand des linken Ventrikels. Proteinchemische Analysen an linksventrikulären Gewebeproben zeigen die Aktivierung von Signalwegen der Herzypertrophie, insbesondere der Mitogen-Aktivierten Protein Kinase ERK 1 / 2. Zusammengenommen belegen diese morphologischen, funktionellen und biochemischen Analysen, dass durch die moderate operative Aortenstenose die Entwicklung einer ausgeprägten, aber funktionell gut kompensierten Linksherzhypertrophie induziert wurde. Die Entwicklung dieser Herzhypertrophie wurde durch Sildenafil nicht verhindert. Im Gegenteil, es zeigte sich unter der Gabe des Pharmakons sogar eine leichte Tendenz zur funktionellen Verschlechterung des linken Ventrikels, mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion und gesteigertem Lungenfeuchtgewicht. Auch die kardiale Aktivierung des Hypertrophiesignalweges MAPK / ERK wurde durch Sildenafil nicht beeinflusst. Studie 2 In der zweiten Studie wurden die Effekte von Sildenafil an einem monogenetischen Mausmodell mit globaler Deletion der Guanylylzyklase-A (GC-A -/-), dem Rezeptor für Atriales natriuretisches Peptid, getestet. Wie zuvor in publizierten Studien gezeigt wurde, haben GC-A -/- Mäuse eine chronische arterielle Hypertonie, mit Anstiegen des systolischen Blutdrucks um 20 - 25 mmHg. Nekropsie, Echokardiographie, Histologie und Morphometrie ergaben übereinstimmend, dass diese arterielle Hypertonie von einer ausgeprägten globalen, funktionell gut kompensierten Herzhypertrophie mit leichter interstitieller Fibrose begleitet wurde. Unter der neunwöchigen Behandlung mit Sildenafil kam es zu einem signifikanten aber inkomplettem Rückgang der systemischen arteriellen Hypertonie (um ca 8 - 10 mmHg). Trotz dieser hypotensiven Effekte wurden die Rechts- und Linksherzhypertrophie und die kardiale Fibrose der GC-A -/- Tiere durch Sildenafil nicht beeinflusst. Dagegen zeigte sich auch hier mittels Echokardiographie eine leichte Verschlechterung der linksventrikulären Funktion unter Sildenafil, mit Abnahmen der Ejektionsfraktion und der fraktionellen Verkürzung des linken Ventrikels sowie einer Zunahme des endsystolischen Kammerdurchmessers. Zusammenfassend wurden die in der Literatur beschriebenen protektiven, kardialen antihypertrophen Effekte von Sildenafil in der vorliegenden experimentellen Dissertation nicht bestätigt. / Synthesis of cGMP in cardiomyocytes is stimulated by natriuretic peptides via GC-A signalling as well as nitric oxide (NO) via soluble guanylyl cyclase (sGC). Different studies in vitro / in vivo have demonstrated that cGMP can inhibit myocardial hypertrophic responses. In particular, genetic ablation of the ANP/GC-A or NO/sGC systems in mice led to exacerbated cardiac hypertrophy in response to pressure overload. Conversely, inhibition of cGMP catabolism with the PDE5 inhibitor sildenafil prevented and even reversed pathological cardiac hypertrophy after aortic banding [1]. The present ongoing study was originally designed to elucidate whether the antihypertrophic effects of PDE5 inhibition are linked to the formation of cGMP by either the NP/GC-A or the NO/sGC system. We subjected male C57Bl/6 mice (8 weeks of age, Charles River) to constriction of the transverse aorta (TAC) for 4 weeks. They were concurrently treated with the PDE5 inhibitor sildenafil (100 mg/kg/d) or vehicle mixed in solid food (n=7 per group).Furthermore, mice with genetic ablation of the GC-A receptor were treated with Sildenafil or Placebo. The studies demonstrate that Sildenafil does not exhibit direct antihypertrophic effects, but does exhibit indirect effects on left ventricular myocardium. Furthermore, Sildenafil is supposed to amplify the cGMP that is generated via ANP/GC-A system.

Mit dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass ANP über die Aktivierung der endothelialen Guanylyl Cyklase A (GC-A) akut die Permeabilität für Albumin an postkapillären Venolen stimuliert. Durch diesen Mechanismus ist ANP neben der chronischen auch an der akuten Reduktion des Plasmavolumens und des systolischen arteriellen Blutdrucks beteiligt. Aufgrund der wichtigen extrarenalen endothelialen Effekte stellt ANP das einzige hypovolämische Hormon im Organismus dar und ist somit ein bedeutender physiologischer Regulator der transvaskulären Volumenhomöostase. Jedoch sind diese Effekte deutlich von denen der vasoaktiven Substanzen, wie z. B. Histamin oder Thrombin und anderer diuretisch wirkender Substanzen, wie z. B. Schleifendiuretika, abzugrenzen. Vermutlich wird der permeabilitätssteigernde Effekt von ANP durch die beobachtete gesteigerte PKG- und PKA-abhängige Phosphorylierung von VASP vermittelt, wodurch möglicherweise die parazelluläre Permeabilität selektiv für Albumin gesteigert wird. Den gegenregulatorischen Mechanismus zur endothelialen GC-A stellt der NPR-C dar. Durch diesen erfolgt eine verminderte PKA- und PKG-abhängige Phosphorylierung von VASP, was durch die ANP-Infusion an EC GC-A KO Mäusen beobachtet wurde und zu einer Reduktion der physiologischen Permeabilität für Albumin an den postkapillären Venolen führen könnte. Somit wird wahrscheinlich durch diesen Mechanismus das Plasmavolumen, aber nicht der systolische arterielle Blutdruck in vivo gesteigert und eine übersteigerte Reaktion der GC-A verhindert. Aufgrund der enormen Bedeutung des ANP/GC-A Systems für die Modulation der endothelialen Permeabilität und die akuten sowie chronischen Regulation des Plasmavolumens und arteriellen Blutdrucks besitzt es bei Dysfunktion eine bedeutende klinische Relevanz. Denn durch eine verminderte Sekretion von ANP oder der Dysfunktion des endothelialen GC-A-Rezeptors, durch verschiedene Single Nucleotid Polymorphismen (SNPs) oder Desensitisierung, kann dieses System an der Entstehung der essentiellen Hypertonie oder der Hypervolämie bzw. Hypernatriämie bei herzinsuffizienten Patienten beteiligt sein. / Atrial natriuretic peptide (ANP) regulates arterial blood pressure and volume. Its guanylyl cyclase-A (GC-A) receptor is expressed in vascular endothelium and mediates increases in cGMP, but the functional relevance is controversial. Notably, mice with endothelial-restricted GC-A deletion [EC GC-A knockout (KO) mice] exhibit significant chronic hypervolemic hypertension. The present study aimed to characterize the endothelial effects of ANP and their relevance for the acute regulation of intravascular fluid volume. We studied the effect of ANP on microvascular permeability to fluorescein isothiocyanate-labeled albumin (BSA) using intravital microscopy on mouse dorsal skinfold chambers. Local superfusion of ANP (100 nM) increased microvascular fluorescein isothiocyanate-BSA extravasation in control but notECGC-AKO mice. Intravenous infusion of synthetic ANP (500 ng/kg min) caused immediate increases in hematocrit in control mice, indicating intravascular volume contraction. In EC GC-A KO mice, the hematocrit responses were not only abolished but even reversed. Furthermore, acute vascular volume expansion, which caused release of endogenous cardiac ANP, did not affect resting central venous pressure of control mice but rapidly and significantly increased central venous pressure of EC GC-A KO mice. In cultured lung endothelial cells, ANP provoked cGMP-dependent protein kinase I-mediated phosphorylation of vasodilator-stimulated phosphoprotein. We conclude that ANP, via GC-A, enhances microvascular endothelial macromolecule permeability in vivo. This effect might be mediated by cGMP-dependent protein kinase I-dependent phosphorylation of vasodilator-stimulated phosphoprotein. Modulation of transcapillary protein and fluid transport may represent one of the most important hypovolemic actions of ANP. (Endocrinology 149: 4193–4199, 2008)

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Interaktion von ANP und Ang II im Bereich der blutdruckbestimmenden Widerstandsgefäße zu untersuchen. Ein besonderer Augenmerk wurde hierbei auch auf die Bedeutung von RGS2 gerichtet. Durch das Zusammenspiel der beiden funktionellen Antagonisten ANP und Ang II wird der Blutdruck reguliert. ANP und Ang II üben hierbei jeweils gegenteilige Effekte aus. Ang II hat vasokonstriktorische Effekte auf die Blutgefäße, vermindert die Natriurese und Diurese und erhöht den Sympathikustonus. ANP hingegen besitzt blutdruckmindernde Effekte, hervorgerufen durch Vasodilatation, gesteigerte Diurese, die Erhöhung der endothelialen Durchlässigkeit und der Hemmung des Sympathikustonus. Da nichts über die Interaktion dieser beiden Hormone in der Mikrozirkulation bekannt ist, wurden im Rahmen der Dissertation intravitalmikroskopische Studien der Mikrozirkulation des Musculus cremaster der Maus, in Anlehnung an der von Baez (1973) publizierten Methode, durchgeführt. Darüber hinaus wurden auch die Effekte von Ang II und ANP auf den Blutdruck durch invasive Blutdruckmessung untersucht. Der Durchmesser von präkapillären Arteriolen des M. cremaster wurde vor und während lokaler Superfusion von Ang II oder ANP gemessen. Ang II löste eine konzentrationsabhängige stabile Konstriktion aus. Bei der ausschließlichen Superfusion von ANP in verschiedenen Konzentrationen hingegen, zeigte sich kein Effekt auf den basalen Vasotonus. ANP war jedoch in der Lage, an Ang II vorkontrahierten Arteriolen, den konstriktorischen Effekt von Ang II aufzuheben und sogar darüber hinaus eine ausgeprägte Vasodilatation zu bewirken. Dieser Effekt konnte auch bei der invasiven Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks nachgewiesen werden. Der durch Ang II ausgelöste Blutdruckanstieg wurde durch die zusätzliche Infusion von ANP gemindert. Ang II aktiviert die Kontraktion von glatten Gefäßmuskelzellen durch den Gαq-gekoppelten AT1-Rezeptor. RGS2 hingegen ist ein negativer Regulator von Gαq. Da von RGS2 bekannt ist, dass er von cGKI phosphoryliert und stimuliert wird (Osei-Owusu et al., 2007), stellte sich die Frage, ob ANP über RGS2 dem vasokonstriktiven Effekt von Ang II entgegenwirkt. Bei den Versuchen an RGS2-KO Mäusen zeigt sich hierbei, dass ANP nicht mehr in der Lage ist, den vasokonstriktiven Effekt von Ang II aufzuheben. Daraus ist nun der Schluss zu ziehen, dass RGS2 eine bedeutende Rolle für die Wechselwirkung zwischen ANP und Ang II in der Mikrozirkulation spielt und somit eine wichtige Aufgabe bei der Regulation des peripheren Widerstands und des Blutdrucks hat. / The aim of this dissertation was the investigation of the interactions between ANP and Ang II in the regulation of the tone of resistance vessels, with special focus on the role of RGS2. Arterial blood pressure is regulated by the interactions of ANP and Ang II, hormones which act as functional counterparts. Ang II leads to vasoconstriction, reduces natriuresis and diuresis, and enhances sympathetic tone. ANP on the contrary has hypotensive effects, mediated by vasodilatation, diuresis, increased endothelial permeability, and inhibition of sympathetic tone. Because nothing is known about the interaction of both hormones in resistance vessels, we performed intravital microscopy studies of the mouse cremaster microcirculation. The cremaster muscle was prepared as described by Baez (1973). Furthermore the effects of ANP and Ang II on arterial blood pressure were investigated by invasive blood pressure measurements. Arteriolar diameters were measured before and during local superfusion of Ang II or ANP. Ang II induced concentration dependent stable arteriolar constrictions. ANP did not affect diameters of unstimulated arterioles. However the peptide completely reversed the vasoconstrictory effect of Ang II. Moreover, in Ang II-preconstricted arterioles, ANP provoked a prominent dilatation. The interaction between ANP and Ang II was collaborated by invasive arterial blood pressure measurements. The hypertensive effect of Ang II was partly reversed by ANP. Ang II activates smooth muscle contraction through the the Gαq-coupled AT1 -receptor. The regulator of G protein signalling RGS2 is a negative regulator of Gαq. Because RGS2 is known to be phosphorylated and thereby stabilized by cGMP-dependent protein kinase (cGKI) (Osei-Owusu et al., 2007), we hypothesized that ANP counteracts the vasoconstrictory actions of Ang II by activation of RGS2. Indeed in RGS2-KO mice ANP failed to reverse the vasoconstrictory actions of Ang II. We conclude that RGS2 mediates the interplay between ANP and Ang II, which is critically involved in the regulation of peripheral resistance and arterial blood pressure.

Eine Methode zur kontaktlosen Blutdruckbestimmung mittels video-basierter Extraktion von Photoplethysmographie-Kurven aus dem Gesicht von Patienten sollte evaluiert werden. Mittels Machine-Learning-Verfahren wurden anhand der extrahierten Kurve Blutdruckwerte geschätzt. Dafür kamen verschiedene neuronale Netzwerke zum Einsatz, der Fokus lag dabei auf dem ResNet, ein besonders tiefes faltendes neuronales Netzwerk. Die Netzwerkstrukturen wurden mit photoplethysmographischen Daten der MIMIC-III-Datenbank vortrainiert, bevor ihnen die videobasierten Daten zugeführt wurden. Die Datenerhebung der Videoaufnahmen erfolgte im Rahmen der klinischen Studie auf der Intensivstation des Universitätsklinikums Leipzig bei insgesamt 50 Patienten, von denen jeweils circa zweistündige Videoaufnahmen des Gesichts angefertigt wurden. Die Validierung der Methode erfolgte durch den Vergleich der geschätzten Blutdruckwerte mit den simultan über einen intraarteriellen Katheter gemessenen tatsächlichen Blutdruck-werten. Zusätzlich wurde der Einfluss von Personalisierung auf die Performance der Methode untersucht. Es konnte keine verlässliche Blutdruckschätzung erreicht werden, die geforderte Standards an Blutdruckmessgeräte erfüllt. Personalisierung führte jedoch zu einer signifikanten Verbesserung des mittleren absoluten Fehlers in der Vorhersagegenauigkeit des Algorithmus und stellt einen vielversprechenden Ansatz für zukünftige Methoden dar.:1 EINLEITUNG - 1 - 1.1 Entdeckung des Blutdrucks - 1 - 1.2 Anfänge instrumentalisierter Blutdruckmessung - 2 - 1.3 Weg zur Moderne - 3 - 1.3.1 Einführung der Armmanschette - 3 - 1.3.2 Oszillometrische Methode - 5 - 1.3.3 Invasive Blutdruckmessung - 5 - 1.4 Vitalparameter-Extraktion aus Videodaten - 7 - 1.4.1 Messprinzip - 7 - 1.4.2 Kontaktlose Photoplethysmographie - 8 - 1.4.3 Bildregionen zur Signalextraktion - 9 - 1.4.4 Aktuelle Ansätze - 10 - 2 ALLGEMEINE GRUNDLAGEN - 13 - 2.1 Haut - 13 - 2.2 Vitalparameter - 16 - 2.3 Herzaktion und Windkessel - 17 - 2.4 Strom- und Druckpuls - 18 - 2.5 Widerstandsgefäße und Ohm’sches Gesetz - 20 - 2.6 Kapillaren und Stoffaustausch - 21 - 2.7 Steuerung der kapillären Durchblutung - 22 - 2.8 Kurzfristige Regulation des Blutdrucks - 23 - 2.9 Langfristige Regulation des Blutdrucks - 24 - 2.10 Störungen des Blutdrucks - 26 - 2.10.1 Hypertension - 26 - 2.10.2 Hypotension und Schock - 28 - 2.10.2.1 Anaphylaktischer Schock - 29 - 2.10.2.2 Kardiogener Schock - 29 - 2.10.2.3 Hypovolämischer Schock - 30 - 2.10.2.4 Septischer Schock - 31 - 2.11 Künstliche neuronale Netzwerke - 32 - 2.11.1 Multilayer Perceptron - 32 - 2.11.2 Convolutional Neural networks - 33 - 2.11.3 Mathematische Funktionsweise - 35 - 2.12 Maschinelles Lernen - 36 - 2.12.1 Anwendungsbereiche - 38 - 3 MATERIALIEN UND METHODEN - 40 - 3.1 Studiendesign - 40 - 3.1.1 Patientenrekrutierung - 40 - 3.2 Daten-Akquisition - 41 - 3.2.1 Erhebung der Videodaten - 41 - 3.2.2 Arterielle Blutdruckmessung - 43 - 3.3 Datenverarbeitung - 44 - 3.3.1 Prozessierung der Videodaten - 44 - 3.3.2 Extraktion des rPPG-Signals - 47 - 3.3.3 Aufbereitung des rPPG-Signals - 47 - 3.4 Neuronale Netzwerkstrukturen - 48 - 3.4.1 PPG-basiertes Training - 49 - 3.4.2 Personalisierung - 51 - 3.4.3 Transfer learning - 52 - 3.5 Statistik - 52 - 4 ERGEBNISSE - 53 - 4.1 Patientenpopulation - 53 - 4.2 Blutdruckvorhersage - 55 - 5 DISKUSSION - 60 - 5.1 Patientenpopulation - 60 - 5.2 Trainingsdaten - 60 - 5.3 Klinisches Setting - 63 - 5.4 Datenvorbehandlung - 66 - 5.5 Ergebnisse - 67 - 5.6 Personalisierung - 71 - 6 SCHLUSSFOLGERUNG - 74 - 7 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT - 76 - 8 ABBILDUNGSVERZEICHNIS - 80 - 9 LITERATURVERZEICHNIS - 82 -

Hintergrund und Ziel der Arbeit Flavanolreiche dunkle Schokolade hat möglicherweise eine blutdrucksenkende Wirkung. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Beantwortung der Fragestellung, ob bei der postulierten antihypertensiven Wirkung flavanolreicher dunkler Schokolade eine Dosisabhängigkeit besteht. Hierfür wurden 2 Dosen flavanolreicher dunkler Schokolade miteinander verglichen. Methoden Es wurden 102 Patienten mit vorbestehendem hochnormalen Blutdruck oder Hypertonie Grad 1 sowie kardiovaskulären Endorganschäden und/ oder einem Diabetes mellitus im Verhältnis 1:1 in 2 Gruppen randomisiert. Die Teilnehmer erhielten über einen Zeitraum von 3 Monaten entweder 6 g/Tag oder 25 g/Tag flavanolreiche dunkle Schokolade. Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung des mittleren Blutdrucks über 24 Stunden zwischen den beiden Behandlungsgruppen definiert. Ergebnisse In beiden Studienarmen zeigte sich ein signifikanter Abfall des arteriellen Mitteldrucks zwischen Ausgangswerten und Follow-up nach 3 Monaten (6 g/Tag: 2.3 mmHg, 95% Konfidenzintervall -4.1 bis -0.4; 25 g/Tag: -1.9 mmHg, 95% Konfidenzintervall -3.6 bis -0.2). Zwischen den beiden Behandlungsarmen konnte jedoch kein signifikanter Unterschied gezeigt werden. In der Gruppe mit der höheren Dosierung (25 g/Tag) war ein leichter Anstieg des Körpergewichts zu verzeichnen (0.8 kg, 95% Konfidenzintervall 0.06 bis 1.6). Schlussfolgerung Die Einnahme flavanolreicher dunkler Schokolade ist möglicherweise mit einem blutdrucksenkenden Effekt assoziiert. Als Limitation muss auf die fehlende Kontrollgruppe hingewiesen werden, so dass auch andere Faktoren zu dem beobachteten Blutdruckabfall geführt haben könnten.:EINLEITUNG ....................................................................................................... 6 2 METHODEN ...................................................................................................... 15 2.1 Überblick über das Studiendesign .............................................................. 15 2.2 Einschlusskriterien ..................................................................................... 15 2.3 Ausschlusskriterien .................................................................................... 16 2.4 Screening und Randomisation ................................................................... 16 2.5 Praktische Aspekte des Studienablaufs ..................................................... 18 2.5.1 Prüfschokolade, Ernährungsempfehlungen ........................................ 18 2.5.2 Blutdruckmessungen ........................................................................... 19 2.5.3 Messungen des Körpergewichts ......................................................... 22 2.5.4 Verblindung ......................................................................................... 22 2.5.5 Blutproben ........................................................................................... 22 2.5.6 Dokumentation der erhobenen Daten ................................................. 23 2.6 Statistik ....................................................................................................... 23 2.6.1 Endpunkte ........................................................................................... 23 2.6.2 Fallzahlplanung ................................................................................... 23 2.6.3 Analyse der Daten ............................................................................... 24 3 ERGEBNISSE ................................................................................................... 25 3.1 Patienten .................................................................................................... 25 3.2 Blutdruckveränderungen ............................................................................ 29 3.3 Verträglichkeit, Sicherheit und Serummarker ............................................. 33 4 DISKUSSION .................................................................................................... 34 5 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT .............................................................. 37 5 6 LITERATUR ...................................................................................................... 39 7 ANHANG ........................................................................................................... 43 7.1 Votum der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig................................................................................................................... 43 8 DANKSAGUNG ................................................................................................. 45 9 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT ...... 46 10 WISSENSCHAFTLICHER WERDEGANG .................................................... 47

Wenig ist bekannt über die gesundheitsrelevanten Effekte von Spielraumgestaltungen im Kindergarten. Deshalb sollten in dieser Studie die Auswirkungen der Neugestaltung des Außengeländes eines Kindergartens untersucht werden. Dazu wurde eine historisch-kontrollierte Studie konzipiert, an der 66 Kinder des Interventionskindergarten St. Jakobus in Versbach / Würzburg teilnahmen. Die Daten von 336 Kindern aus 20 Kontrollkindergärten der PAKT-Studie standen als Kontrollen zur Verfügung. Die Intervention bestand in der vollständigen Neugestaltung des Außen¬geländes des Kindergartens und der Aufstellung eines großen Klettergerätes (Playmobil-Aktivschiff). Die Messungen erfolgten 3 Monate vor und 5-7 Wochen nach der Eröffnung des neuen Außengeländes. Gemessen wurde der zeitliche Anteil an „moderate-and-vigorous physical activity“ (MVPA) mittels Bewegungsmonitoren (GT1M) an 7 Tagen, sowie folgende motorische Tests: Einbeinstand (EIN), Seitliches Hin- und Herspringen (SHH) und Standweitsprung (SW) aus dem Karlsruher Motorik-Screening, Balancieren rückwärts (RB) und Zielwurf auf eine Scheibe aus dem Motoriktest für 4-6 Jährige und das dynamische Balancieren rückwärts (DBR) aus dem Körperkoordinationstest für Kinder. Der DBR wurde nur im Interventionskindergarten durchgeführt. Aus den Z-Werten der Ergebnisse im EIN, SHH, SW wurde ein Motorikgesamtscore als Maß der allgemeinen körperlichen Leistungsfähigkeit gebildet. Größe, Gewicht, Hautfaltendicke an vier Körperstellen (über dem Bizeps und dem Trizeps, sowie subskapulär und suprailiakal) und der Blutdruck wurde gemessen (Dinamap 8100, Critikon). Aus Daten des Deutschen Wetterdienstes wurde die mittlere Tagestemperatur am Tag der zweiten Untersuchung bestimmt und bei den Analysen des Blutdrucks berücksichtigt. In zwei Fragebögen wurden Informationen zu familiären, gesundheitlichen und sozioökonomischen Gegebenheiten ermittelt sowie sportliche Aktivitäten in der Freizeit abgefragt. Die Änderungen im MVPA-Anteil an Vormittagen von Werktagen und die Änderungen im Motorikgesamtscore der motorischen Leistungsfähigkeit wurden als primäre Ergebnisvariablen definiert. Für die statistischen Berechnungen wurde PASW Statistics 18 genutzt. Um Gruppenunterschiede zu T1 zu analysieren wurde die Varianzanalyse (ANOVA) verwendet. Für die Längsschnitt¬unter-suchung bei intervallskalierten Variablen wurde die univariate Varianzanalyse genutzt (allgemeines lineares Modell) und Alter, sowie Geschlecht als feste Faktoren, das Ergebnis der Eingangsuntersuchung als Kovariate ins Modell eingeschlossen. Zur Eingangsuntersuchung bestanden folgende signifikante Unterschiede zwischen der Kontroll- und Interventionsgruppe: die Interventionsgruppe waren am Vormittag von Werktagen weniger körperlich aktiv und schnitten schlechter im SHH ab. Im Längsschnitt zeigten sich für die Interventionsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe signifikante Verbesserungen in den beiden primären Ergebnisvariablen MVPA-Anteil am Vormittag von Werktagen (p=0,002), sowie im Motorikgesamtscore der motorischen Leistungsfähigkeit (p=0,012). Weitere positive Ergebnisse ergaben sichfür den systolischen Blutdruck (p=0,037 unter Einschluss der mittleren Tagestemperatur als Kovariate). Hingegen stiegen Gewicht (p=0,009), BMI-Perzentile (p= 0,003) und Trizeps-Hautfaltendicke (p<0,001) im Vergleich zur Kontrollgruppe an. Die attraktive Neugestaltung des Außengeländes eines Kindergartens zeigte sich also erfolgreich, das Bewegungsverhalten und die motorischen Fähigkeiten der Kinder zu fördern. Es konnte auch nachgewiesen werden, dass die mittlere Außentemperatur einen hoch signifikanten Einfluss auf den systolischen Blutdruck hat, weshalb dies in entsprechenden zukünftigen Studien berücksichtigt werden sollte. Trotz Intervention ergab sich im Beobachtungszeitraum eine Zunahme von Gewicht, BMI und subkutanem Fettgewebe. Als Ursache dafür kommen die kurze Beobachtungszeit, sowie die Einschränkungen während der Umbauphase des Außengeländes in Frage. Zukünftige Studien sollten unbedingt auch langfristige Messungen des Gewichts, BMIs und subkutanen Fettgewebes beinhalten, um hier weiter Klarheit zu schaffen. Nach den Ergebnissen dieser Studie stellt die Neugestaltung des Außengeländes in Kindergärten eine effektive Möglichkeit zur Förderung der Gesundheit von Kindern dar. / Background: Low level of physical activity in preschool children, decrease in motor skills und increase in overweight. Aim: study the effects of a preschool playground intervention on physical activity and motor skills Methods: historic control trial, complete renewing of the outdoor playarea and new activity-friendly designed fixed play equipment ("pirate ship"). Tests before and 5-7 weeks after renewing of the playarea. Accelerometry during 7 days, six motor tests, weight, height, BMI, skinfold thickness at 4 locations, blood pressure and pulse. Results: data of 66 children of the intervention group, and 336 children of the "PAKT" control group. Intervention showed significant increase in physical activity and motorskill-score, but aswell significant increse in BMI und skinfold thickness. Systolic blood pressure decreased and the outside temperature showed a significant influence on blood pressure changes. Conclusion: Playground intervention increased physical activity and motor skills after 5-7 weeks. The long time of closure of the playarea, due to the construction work, could explain an increase in BMI and skinfold thickness. Longterm effects on BMI needs further investigation. Studies on blood pressure changes should take the outside temperature into account.

Developement of a procedure to calculate intracranial pressure by means of arterial blood pressure and blood flow velocity in a big cerebral artery. Methods of systems theory are used. / Entwicklung eines Verfahrens zur Berechnung des Hirndrucks aus dem Bludrucksignal und der Blutströmungsgeschwindigkeit in einer großen Hirnarterie. Es werden Methoden der Systemtheorie verwendet.

Heidelberg, Univ., Diss., 2005.

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Der Verlauf von Schwangerschaft und Menstruationszyklus ist geprägt von physiologischen und psychologischen Veränderungen, beispielsweise durch einen starken Anstieg der Estrogenkonzentration im Körper. Tierstudien zeigten, dass Estrogenschwankungen einen Einfluss auf das Dopaminsystem im Gehirn haben. Dieses ist in Verbindung mit dem mesolimbischen System nach derzeitigem Wissensstand essentiell bei Erfahrungen mit angenehmen Empfindungen (positiver Valenz), welche beispielsweise durch Musik ausgelöst werden. Die Fragestellung dieser Studie war einerseits, ob die Schwangerschaft bzw. der Menstruationszyklus Wahrnehmung und Blutdruck beim Musikhören beeinflussen, und andererseits ob dies mit Schwankungen der Estrogenkonzentration in Zusammenhang steht. Dafür wurden insgesamt 17 schwangere und 16 nicht-schwangere Probandinnen zu ihrer Musikwahrnehmung untersucht. Ein Teil der Studie bestand aus dem Ausfüllen eines Fragebogens der andere Teil aus einem Experiment, in dem die Probandinnen akustische Stimuli unterschiedlicher Valenz (angenehm/unangenehm) durch einen Schieberegler bewerten mussten. Während des Experimentes fand eine kontinuierliche Blutdruckmessung statt. Im Vergleich mit den nicht-schwangeren Probandinnen empfanden die schwangeren Frauen die präsentierten Stimuli als unangenehmer und reagierten insbesondere auf dissonante Musik mit einem stärkeren Abfall des arteriellen Blutdruckes. Eine direkte positive bzw. negative Korrelation von Musikempfinden und Estrogenkonzentration war nicht nachweisbar. In der Arbeit wird argumentiert, dass die gemessene erhöhte Sensitivität bei Schwangeren auf unangenehme akustische Reize entweder dem Schutz des ungeborenen Kindes dienen könnte und/oder dessen akustischer (musikalischer) Konditionierung auf emotional bedeutsame Reize.:1 Einleitung 1 1.1 Einfluss von Estrogenen in Schwangerschaft und Menstruationszyklus 1 1.2 Musik - Emotion - Reaktion 4 1.2.1 Musik als Stimulus von Emotionen 4 1.2.2 Die Emotions-Dimension Valenz 5 1.2.3 Physiologische Auswirkungen durch Musik 6 1.2.4 Physiologische Auswirkungen durch Musik bei Frauen 7 1.3 Musikempfinden, das Dopaminsystem und der Einfluss von Estrogenen 9 1.3.1 Das Dopaminsystem 9 1.3.2 Einfluss von Estrogenen auf das Dopaminsystem bei Tieren 10 1.3.3 Einfluss von Estrogenen auf das Dopaminsystem beim Menschen 11 1.4 Akustische Stimulierung des ungeborenen Kindes 12 2 Fragestellung 13 3 Methoden 15 3.1 Studiendesign 15 3.2 Probanden 16 3.2.1 Schwangere Probandengruppe 16 3.2.2 Nicht-schwangere Probandengruppe 16 3.3 Stimuli 18 3.4 Messverfahren 20 3.4.1 Schnittstelle Schieberegler 20 3.4.2 Kontinuierliche nichtinvasive Blutdruckmessung 20 3.4.3 Hormonanalysen 21 3.4.4 Fragebogen 22 3.5 Ablauf des Experimentes 23 3.6 Statistische Verfahren 24 3.7 Genehmigung durch die Ethikkommission 25 4 Ergebnisse 26 4.1 Vergleich der Probandengruppen 26 4.2 Hormonanalysen 27 4.3 Analyse des Fragebogens 27 4.3.1 Einfluss des Estrogenspiegels auf die Musikwahrnehmung 27 4.3.2 Häufigkeit des Musikhörens 28 4.3.3 Persönlicher Musikgeschmack 28 4.3.4 Phasen häufigeren Musikkonsums 28 4.3.5 Befindlichkeit in Schwangerschaft und Nicht-Schwangerschaft 29 4.3.6 Allgemeines Befinden und Bewertung der Stimuli im Gesamten 30 4.4 Stimulibewertungen (Valenz) über den Schieberegler 30 4.4.1 Vergleich der Probandengruppen 32 4.5 Blutdruck 34 4.5.1 Absolutwerte nicht-schwangere vs. schwangere Probandengruppe 34 4.5.2 Relativwerte Einnahme vs. Nicht-Einnahme Kontrazeptivum 35 4.5.3 Relativwerte nicht-schwangere vs. schwangere Probandengruppe 36 4.6 Korrelationen 44 4.6.1 Valenz und Alter 44 4.6.2 Valenz und persönlicher Musikgeschmack 44 4.6.3 Valenz und Gesamtbewertung der Stimuli über Fragebogen 44 4.6.4 Valenz und Schwangerschaftswoche 45 4.6.5 Valenz und Blutdruck 45 4.6.6 Blutdruck und Alter 45 4.6.7 Blutdruck und Schwangerschaftswoche 45 4.6.8 Estrogenkonzentration im Speichel und Schwangerschaftswoche 46 5 Diskussion 47 5.1 Musikwahrnehmung in der Schwangerschaft 47 5.2 Musikwahrnehmung im Menstruationszyklus 49 5.3 Blutdruckverhalten beim Musikhören 50 5.3.1 Blutdruckverhalten bei schwangeren und nicht-schwangeren Frauen 52 5.4 Kritische Anmerkungen und Ausblick 54 6 Zusammenfassung 57 7 Literaturverzeichnis 61 8 Anlagen 70 8.1 Fragebogen schwangere Probandinnen 70 8.2 Fragebogen nicht-schwangere Probandinnen Testzeitpunkt T1 71 8.3 Fragebogen nicht-schwangere Probandinnen Testzeitpunkt T2 72