La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un dysfonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif (DSM-V). Il s'agit d'un handicap fréquent qui concerne près de 3% de la population générale. L'identification de l'étiologie d'une DI est une question primordiale car elle permet d'optimiser la prise en charge des patients sans risque de passer à côté d'une cause curable, et d'évaluer le risque de récidive dans la famille afin d'offrir un conseil génétique pour les grossesses à venir. Malgré les récents progrès, l'étiologie de la maladie reste inconnue dans près de 40% des cas. Le démembrement des causes génétiques et la compréhension des bases physiopathologiques des DI constituent donc un grand défi scientifique et médical. Par ailleurs, l'identification des gènes impliqués dans les DI et le décryptage des processus cellulaires sous-jacents à ces phénotypes sont une approche de choix pour étudier le développement et la plasticité cérébrale chez l'homme d'une part et entrevoir le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques d'autre part. Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit s'inscrit dans cette thématique de recherche et a porté sur l'analyse, par la méthode de Whole Exome Sequencing (WES), de cinq familles indépendantes dans lesquelles ségrège une forme syndromique de DI. La première partie détaille les résultats obtenus pour l'analyse de trois familles consanguines dans lesquelles ségrège une DI autosomique récessive. La seconde partie présente l'étude de deux familles indépendantes dont les enfants atteints présentent une clinique très semblable. Au total, ce mémoire décrit l'identification de i) deux gènes précédemment associés à la DI (WDR62 et AP4M1), ii) deux gènes candidats (RAD54B et HERC2), potentiels modificateurs des symptômes observés, puis iii) la définition d'un nouveau mode d'hérédité, et enfin iv) la caractérisation de deux nouveaux gènes impliqués dans la DI (TTI2 et NONO) suivie des études fonctionnelles des efiets des mutations sur les cellules de patients et l'analyse d'un modèle murin Nonogt. / Intellectual deficiency (ID) is characterized by a broad range of deficits in higher brain functions that result in significant limitations in adaptive and cognitive capacities required for competence in daily living, communication, social interaction and integration, self-direction, and work (DSM-V). ID affects approximately 3% of the population. Identifying ID causes is essential to improve patients' care services with no risk to miss a curable cause, but also to provide genetic counselling to the family for future pregnancies. Little is known about the biological bases of these conditions. Indeed, despite recent advances in cytogenetic and molecular genetics, the cause of the mental handicap remains unexplained in 40% of the cases. Understanding the molecular bases of these disorders is therefore an important medical challenge for the next years. Also, ID genes identification and analysis of the cellular mechanisms underlying these conditions should provide significant insight into the molecular and cellular pathways involved in cognition and may lead to new therapeutic trials aiming at improving the daily living of these patients and their families. The PhD work presented here report on the analysis, using Whole Exome Sequencing (WES), of five different families presenting with syndromic ID. The first part develops results from the analysis of three consanguineous families with an autosomal recessive form of ID. The second part presents the study of 2 unrelated male ID patients who presented the same clinical features. Overall, this work allowed the identification of i) two genes previously associated with ID (WDR62 and AP4M1), ii) two candidate genes (RAD54B and HERC2), potential modifiers of the phenotype, then iii) the definition of a novel hereditary mode, and finally iv) the characterization of two new genes of ID (TTI2 and NONO) followed by the functional analysis of mutations effects in patients' cells and the Nonogt mouse model.

Basische Helix-Loop-Helix (bHLH)-Proteine bilden eine diverse Gruppe evolutionär gut konservierter Transkriptionsfaktoren. Viele transaktivierende bHLH-Proteine werden zelltyp- oder gewebespezifisch exprimiert und fungieren als wichtige Schlüsselregulatoren zellulärer Determinations- und Differenzierungsprozesse. Die eng verwandten neuronalen bHLH-Gene Neurod1, Neurod2 und Neurod6 werden in differenzierenden Pyramidenneuronen des sich entwickelnden zerebralen Kortex exprimiert und stehen schon lange im Verdacht, deren Reifung zu steuern. In der Vergangenheit wurde jedes der drei Gene in Mäusen inaktiviert. Untersuchungen an den einfach-defizienten Tieren konnten jedoch keine wichtigen Funktionen in embryonalen Pyramidenneuronen identifizieren. Da die Aminosäuresequenzen und die Expressionsmuster der Faktoren sehr ähnlich sind, wurde angenommen, dass sie sich redundante Funktionalität teilen. Um dies zu überprüfen, habe ich Neurod2/6-doppel-defiziente Tiere gezüchtet und unter besonderer Berücksichtigung der Differenzierung von Pyramidenneuronen und der Konnektivität des zerebralen Kortex analysiert: Die Experimente zeigen, dass Neurod2 und Neurod6 tatsächlich mehrere bisher unbekannte gemeinsame Funktionen haben, wobei jeder Faktor für den Verlust des jeweils anderen kompensieren kann. Zumindest eines der beiden Gene ist notwendig für (1) die Kontrolle der radialen Migration eines Teils der Pyramidenneurone, (2) die frühe Regionalisierung des zerebralen Kortex und (3) die Bildung kortikaler Projektionen vom Neokortex zum Striatum, zum Thalamus und zur kontralateralen Hemisphäre. Callosale Axone bilden in Neurod2/6-doppel-defizienten Mäusen Faserbündel die tangential in den medialen Kortex einwachsen, aber noch vor Erreichen des ipsilateralen Cingulums und vor dem Kontakt mit der Mittellinie stoppen und defaszikulieren. Es resultiert eine neue Variante der callosalen Agenesie, die nahelegt, dass es bisher nicht identifizierte Wachstumssignale im medialen Kortex gibt. Die Expression von Neurod1, welche sich normalerweise auf die Subventrikularzone beschränkt, persistiert in radial migrierenden Pyramidenneuronen der Intermediärzone und der Kortikalplatte von Neurod2/6-doppel-defizienten Mäusen. Diese ektopische Neurod1-Expression kann dort den Verlust von Neurod2 und Neurod6 kompensieren. In einem weiteren Schritt habe ich konditionale Neurod1/2/6-tripel-defiziente Mäuse gezüchtet. In diesen Tieren wird das Neurod1-Gen durch selektive genetische Rekombination in all jenen Zellen, die über Neurod6-Promoteraktivität verfügen, irreversibel entfernt: Wie erwartet, teilt sich Neurod1 weitere gemeinsame Funktionen mit Neurod2 und Neurod6. Zumindest eines der drei Gene ist notwendig für die Differenzierung hippokampaler Pyramidenzellen und die Hemmung des programmierten Zelltods der unreifen Neuronen des Cornu Ammonis. Während die gemeinsame Inaktivierung von Neurod1/2/6 zur Aplasie des Hippocampus führt, überlebt ein Großteil der neokortikalen Pyramidenzellen. Die terminale neuronale Differenzierung ist jedoch auch im Neokortex gestört und die neokortikale Konnektivität sehr stark reduziert. Diese Arbeit zeigt, dass die Transkriptionsfaktoren der NeuroD-Familie gemeinsam die Differenzierung, das Überleben, die Migration und das axonale Wachstum von pyramidalen Neuronen des sich entwickelnden zerebralen Kortex steuern. Während der Embryonalentwicklung ergeben sich folgende, teils überschneidende Funktionen der NeuroD-Gene: Die Differenzierung und das Überleben von hippocampalen Körnerzellen ist abhängig von Neurod1. Die frühen Schritte der Differenzierung von hippocampalen Pyramidenneuronen und deren Überleben sind eine Funktion von wahlweise Neurod1, Neurod2 oder Neurod6. Spätere neuronale Differenzierungsschritte, die Regionalisierung des Neokortex und das gezielte Wachstum wichtiger neokortikaler Faserzüge basieren auf Funktionen von Neurod2 oder Neurod6, aber nicht von Neurod1. Der postnatale Umbau des somatosensorischen Kortex und die funktionale Integration thalamischer Afferenzen wurden bereits als strikt Neurod2-abhängig beschrieben.

L’objectif de cette thèse était d’étudier l’impact du traumatisme psychique sur la mémoire de façon transdisciplinaire pour mieux appréhender les liens qui associent mémoire, émotion et perception de soi. Premièrement, l’analyse textométrique des témoignages recueillis entre 1 semaine et 10 ans après les attentats du 11 septembre 2001 aux États-Unis, nous a permis de préciser les modifications du contenu des souvenirs émotionnels dans le temps. De plus, nos résultats suggèrent que le contenu des souvenirs et leur évolution temporelle sont modulés par l’intensité du ressenti émotionnel au moment de l’événement. Deuxièmement, nous avons développé et utilisé un nouvel outil de méta-analyse semi-automatique, LinkDisorder, associant analyse lexicale et neuroimagerie pour explorer les corrélats neuropsychologiques du trouble de stress post-traumatique (TSPT) chez l’adulte. Les résultats révèlent que, bien que les altérations du cortex préfrontal, de l’amygdale et de l’hippocampe, qui sous-tendent les déficits mnésiques et émotionnels soient au centre de la pathologie, les altérations du processus de récompense et du striatum pourraient expliquer l’anhédonie des patients. Troisièmement, l’approche en neuropsychologie et neuroimagerie de la perception de soi dans le TSPT pédiatrique nous a permis d’explorer les modifications cérébrales fonctionnelles associées à un stress traumatique survenant à une période essentielle au développement identitaire, l’adolescence. Notre étude suggère que le TSPT pédiatrique serait associé à des anomalies fonctionnelles précoces dans les régions impliquées dans la régulation émotionnelle et la mémoire lors du processus de référence à soi. / The main aim of this thesis was to study the impact of trauma on memory in a transdisciplinary way to better understand the relationships between memory, emotion and Self. Firstly, we used textometry to explore memories from 1 week to 10 years after the 9/11 attacks, and showed the progressive changes of the content of emotional memories over time. In addition, our results revealed that the intensity of the emotional response at the time of the event could modulate the content of memories and their change over time. Secondly, we developed and used a new method of automated meta-analysis, LinkDisorder, which combines lexical analyses and neuroimaging to explore neurocognitive correlates of adult posttraumatic stress disorder (PTSD). Our meta-analysis highlights that while PTSD is characterized by functional alterations in prefrontal, amygdala and hippocampal regions underlying memory and emotional deficits, dysfunction in reward processing and of the striatum may subtend anhedonia in patients. Thirdly, using neuropsychology and neuroimaging examinations of self-perception in pediatric PTSD, we explored brain changes occurring after a traumatic stress in adolescence, a core period of life for the development of identity. Our study suggests that pediatric PTSD is associated with early functional abnormalities in the regions involved in emotion regulation and memory during self-reference processing.

Language skills increase as the brain matures and language specialization is linked to the left hemisphere. Among distinct language domains, sentence comprehension is particularly vital in language acquisition and, by comparison, requires a much longer time-span before full mastery in children. Although accumulating studies have revealed the neural mechanism underlying sentence comprehension acquisition, the development of the brain’s gray matter and its relation to sentence comprehension had not been fully understood. This thesis employs structural magnetic resonance imaging and diffusion-weighted imaging data to investigate the neural correlates of sentence comprehension in preschoolers both cross-sectionally and longitudinally. The first study examines how cortical thick- ness covariance is relevant for syntax in preschoolers and changes across development. Results suggest that the cortical thickness covariance of brain regions relevant for syntax increases from preschoolers to adults, whilst preschoolers with superior language abilities show a more adult-like covariance pattern. Reconstructing the white matter fiber tract connecting the left inferior frontal and superior temporal cortices using diffusion-weighted imaging data, the second study suggests that the reduced cortical thickness covariance in the left frontotemporal regions is likely due to immature white matter connectivity during preschool. The third study then investigated the cortical thickness asymmetry and its relation to sentence comprehension abilities. Results show that longitudinal cortical thick- ness asymmetry in the inferior frontal cortex was associated with improvements in sentence comprehension, further suggesting the crucial role of the inferior frontal cortex for sentence comprehension acquisition. Taken together, evidence from gray and white matter data provides new insights into the neuroscientific model of language acquisition and the emergence of syntactic processing during language development.

On estime que 5 % de la population dans le monde souffre d’une perte auditive handicapante, dont 34 millions d’enfants. Ce déficit perceptif, lorsqu’il survient dès la naissance ou lors des premières années de vie, a de multiples répercussions sur le développement cérébral et neurocognitif. La réorganisation cérébrale ayant cours dans le cerveau des individus privés de l’audition précocement constitue un sujet d’étude très prisé par la communauté scientifique, mais pour laquelle de nombreuses questions restent en suspens. Ainsi, les articles qui composent cette thèse ont pour objectif principal d’améliorer nos connaissances portant sur les mécanismes de réorganisation cérébrale, tant au niveau fonctionnel que structurel afin de mieux comprendre leur implication comportementale chez les individus sourds. Pour ce faire, nous avons souhaité investiguer, par le biais de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, quel était le lien entre les activations cérébrales et les performances comportementales lors d’une tâche portant sur les mouvements biologiques chez des adultes sourds congénitaux, en comparaison à des pairs neurotypiques. L’article 1 révèle que les individus sourds présentent une sensibilité accrue à la reconnaissance du mouvement biologique, et notamment des emblèmes, en comparaison à des individus neurotypique. De plus, cette spécificité comportementale observée uniquement chez les individus sourds, s’accompagne d’un recrutement extensif des régions comprises dans le gyrus temporal supérieur, et tout particulièrement le cortex auditif primaire ainsi que le planum temporale. Nos résultats supportent la présence d’une réorganisation intermodale qui s’exprime par le recrutement cérébral des régions auditives lors de stimulations visuelles complexes, entraînant une amélioration de la reconnaissance des mouvements biologiques chez les adultes sourds. Par la suite, nous avons souhaité préciser les mécanismes de réorganisation cérébrale de type structurel. En raison de l’hétérogénéité des résultats rapportés précédemment dans la littérature à propos des changements de matière grise et de matière blanche chez les enfants, les adolescents et les adultes sourds privés de l’audition précocement, la réalisation d’une revue systématique a permis de répertorier l’ensemble des changements structurels obtenus par le biais de diverses techniques d’analyse en imagerie par résonance magnétique. L’article 2 de la présente thèse offre une généralisation des altérations structurelles et intègre une visée clinique à la compréhension de ces changements anatomiques et notamment leur impact sur le développement langagier et neurocognitif. Mis ensemble, ces résultats contribuent à une meilleure appréciation des changements cérébraux à la suite d’une privation précoce de l’audition. En outre, ils offrent une perspective développementale à ces changements par la description de comportements adaptatifs à la situation de handicap auditif, ainsi que du profil neurocognitif de ces individus, dans le but d’apporter de nouvelles pistes aux stratégies de restauration de l’audition et du langage. / It is estimated that 5% of the world’s population suffers from a disabling hearing loss, including 34 million children. This sensory deficit, when it occurs at birth or in the first years of life, has multiple repercussions on the brain and neurocognitive development. The brain reorganization taking place in the brain of early-deaf individuals is an area of research highly valued by the scientific community but for which many questions remain unanswered. Thus, the main objective of the articles in this thesis is to improve our knowledge of brain reorganization mechanisms, both at the functional and structural levels, in deaf individuals. This will allow a better understanding of their impact on the behavioural adaptations of deaf individuals. To do this, we investigated, through functional magnetic resonance imaging, the relationship between brain activation and behavioural performance in a task involving biological motions in early-deaf adults, compared to hearing peers. Article 1 reveals that deaf individuals are more sensitive to the recognition of biological motion, including emblems, than hearing individuals. In addition, this behavioural specificity, observed only in deaf individuals, is accompanied by extensive recruitment of the regions included in the superior temporal gyrus, such as the primary auditory cortex but more particularly, the planum temporale. Our results support the presence of intermodal reorganization, which is expressed by brain recruitment of auditory regions during complex visual stimuli, leading to improved recognition of the biological motion in early deaf adults. On the other hand, we wanted to specify the mechanisms of structural brain reorganization. Due to the heterogeneity of the results previously reported in the literature on changes in grey matter and white matter in early-deaf children, adolescents, and adults, the completion of a systematic review identified all the structural changes obtained through various magnetic resonance imaging analysis techniques. The second article of this thesis offers a generalization of structural alterations. It also integrates a clinical frame to the understanding of these anatomical changes to optimize the language and neurocognitive development of these individuals. Together, these results contribute to a better appreciation of brain changes following an early hearing loss at both the functional and structural levels. Besides, they offer a developmental perspective to these changes by describing adaptive behaviours and the neurocognitive profile of these individuals, with providing new insights into hearing and language restoration strategies.

Early-life stress, consisting of several stressors appears to be associated with several impacts on the brain. The impacts of stress seem to be more vulnerable to the developing brain as it undergoes important changes during childhood. This thesis aims to present the association between childhood maltreatment, which is a form of early-life stress, and affected brain regions such as the hippocampus, prefrontal cortex, corpus callosum, and the amygdala. The findings in this thesis demonstrated the left hippocampus to be more vulnerable to the effects of maltreatment, corpus callosum appeared to be gender and maltreatment specific, indicating that the corpus callosum were more vulnerable to neglect in boys whereas in females the structure was more vulnerable to sexual abuse. The prefrontal cortex demonstrated a marked reduction in gray matter, and the amygdala showed increased activation in response to emotional facial expressions. Cognitive deficits as a result of earlylife stress were also discussed, showing that worse intellectual ability and the academic performance had been noted in children with exposure to early-life stress.

During adolescence, the brain undergoes significant reorganization due to myelination and synaptic pruning. These changes are associated with risk-taking behaviors and the development of social relationships. Recent advancements in adolescent brain development can potentially enhance strategies for preventing and treating mental health disorders. This systematic review focuses on structural changes in the adolescent brain, specifically emphasizing a decrease in gray matter and an increase in white matter changes. Four longitudinal MRI studies were included in this systematic review to identify changes in brain volume among healthy adolescents with an age range of 10 to 19 years. The results revealed observable changes in gray and white matter volume in various brain regions during this period. A decrease in gray matter was observed in the frontal, temporal, and parietal cortex, and several subcortical regions. Contrary to our expectations, the amygdala displayed an increase in gray matter in early adolescence. We expected this findings to occur in late childhood. The results also indicated that males undergo more significant changes in the brain during this period than females. Considering the Social Process Network (SIPN) and triadic model, changes occurring in the frontal cortex and the amygdala could be linked to social behavior. While the changes in the thalamus, hippocampus, and amygdala may be linked to heightened risk-taking and mental health disorders. Further research is necessary to clarify the relationship between mental health disorders, behaviors, and developmental processes during adolescence.

Medfödda hjärtfel är globalt en av de vanligaste defekterna vid födsel, trots det är den underliggande mekanismen och dess sjukdomsförlopp fortfarande inte välkända. Flera hundra sjukdomsgener har identifierats vilket gör sjukdomen inte bara komplex, men också heterogen. För att kunna avancera i förebyggande syfte, i patient-diagnostik och behandling behövs en djupare förståelse av dess etiologi. Noterbart är att många patienter med medfödda hjärtfel också upplever samsjuklighet som utvecklingsneurologiska störningar, neurodegenerativa sjukdomar samt psykiska hälsoproblem. I den här studien undersöktes tre potentiella sjukdomsgener: ANK3, COPZ1 och DCTN1 för deras roll i både hjärtat och hjärnans utveckling i zebrafisk som experimentell modell. Detta gjordes genom att göra gen-knockouts på generna individuellt med hjälp av F0 Crispant CRISPR/Cas9 tekniken i följd av in-situ hybridisering, för att undersöka potentiella laterala defekter i hjärtat samt bildanalys för att mäta storleken på hjärnan. Alla tre gener verkade orsaka en signifikant ökning av hjärtfel genom att laterala defekter observerades, där två av generna också visade en signifikant minskad hjärtfrekvens. Angående hjärnan så verkade två av generna orsaka en mindre hjärna medan en av generna orsakade en förstorad hjärna. Dessa resultat ger en preliminär inblick i deras medverkan i hjärtat och hjärnans utveckling, dock behövs vidare studier inte bara för att stärka resultaten men också för att kunna grundligt säkerställa korrelationen till samsjukligheten med utvecklingsneurologiska störningar, neurodegenerativa sjukdomar samt psykiska hälsoproblem. / Congenital heart defects (CHD) are amongst the most common birth defects globally, yet the underlying mechanism and the disease trajectory of it is still poorly understood. Several hundred disease genes have been discovered, making it not only complex but also heterogeneous. In order to advance in prevention, patient diagnosis and treatment, a deeper understanding of its etiology is needed. Notably, many patients with CHD experience comorbidities such as neurodevelopmental- and neurodegenerative disorders as well as mental health issues. In this project, three candidate disease genes: ANK3, COPZ1 and DCTN1 were chosen to further investigate their role in both heart- and brain development in zebrafish as the experimental model. This was done by knocking out the genes individually using the F0 Crispant CRISPR/Cas9 method followed by whole mount in situ hybridization (WISH), to assess potential defective lateral phenotypes of the heart and image analysis to measure the size of the brain. All three genes seemed to cause a significant increase in overall heart defects by showing laterality defects whereas two of them also showed significantly slower heart rate. As for the brain, two of the genes seemed to cause a smaller brain, whereas one gene seemed to cause an enlarged brain. These findings give a preliminary insight into their involvement in the heart- and brain development, however, further research is necessary to not only strengthen the findings but to also more thoroughly establish the correlation to the comorbidity of the neurodevelopmental, neurodegenerative disorders and mental health issues.

I have sought to discover genetic causes of neuroanatomical defects by conducting N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis and transgenic knock out screens in mice. The rationale behind this is that mutations causal to structural defects will be informative about developmental neurobiology and the biological basis of behaviour. Direct screening for behavioural abnormalities in mice has historically been arduous and yielded few findings due to small effect sizes and limited statistical power. My approach sought to bypass these problems by screening for highly penetrant morphological phenotypes. This thesis details my screens and the histological, genetic and behavioural characterisation of lines of interest. These include models of hydrocephalous, pyramidal cell layer ectopia, abnormal neurogenesis, corpus callosum agenesis, hippocampal enlargement, elevated cell death and hypomyelination. Whilst N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis screening has been conducted since the twilight of the 20^th century, systematic transgenic knock out screening is currently in its infancy. By discovering gene-phenotype associations through both approaches, I have been able to compare the relative yields, strengths and weaknesses of the two screening methods. Additionally, I have discussed the significant of the gene-phenotype associations produced from both screens.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.