Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:42Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Estudos em humanos e em animais indicam que o sistema dopaminergico esta envolvido com a cognicao, onde se incluem processos mnemonicos e atencionais como troca de foco de atencao, atencao executiva e particularmente, atencao seletiva. No entanto, pouco se estudou sobre a acao dopaminergica sobre a memoria emocional ou os seus efeitos sobre a producao de falsas memorias. Objetivos: avaliar o papel dos receptores dopaminergicos do subtipo D2, por meio da administracao aguda de farmacos seletivos para os mesmos, nas memorias verdadeiras e falsas. Metodo: este estudo foi duplo-cego, randomizado, em grupos paralelos de tratamento, controlados com placebo. Realizou-se com sujeitos jovens, saudaveis, do sexo masculino. Os tratamentos envolveram doses unicas e equipotentes em termos cognitivos do haloperidol (antagonista dopaminergico D2, 4 mg), bromocriptina (agonista dopaminergico D2, 2,5 mg) e sulpirida (antagonista dopaminergico D2, 200 mg e 400 mg) administrados via oral. A bateria de testes envolveu a avaliacao dos efeitos destes farmacos sobre o julgamento emocional do estimulo (SAM), a memoria verdadeira e falsa utilizando figuras do IAPS adaptadas para estudo de falsas memorias (DRM-IAPS) e listas de palavras associadas com conteudo neutro e emocional (procedimento DRM). Alem disso, foram aplicados testes de atencao, de humor, de memoria operacional, funcoes executivas e memoria logica. Resultados: Em geral, o maior indice de falsas memorias se deu nos blocos neutros e o menor indice nos blocos positivos em todos os grupos. As diferencas de grupos quanto ao efeito da manipulacao dopaminergica nas memorias verdadeiras e falsas, entretanto, foram encontradas para os estimulos que apresentavam carga emocional. A ativacao e o bloqueio dopaminergico causaram prejuizo no desempenho da memoria verdadeira e aumento do indice de falsas memorias, respectivamente / CNPq: 141383/2010-0 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-03-26T13:47:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 235255 bytes, checksum: e59ffc4b4d93eb2387e5b1f9aaefaf2a (MD5) Previous issue date: 2003-12-16 / With the goal of evaluating the efficacity of bromocriptine and dexametazone, 30 mongrel bitches, with more than 35 days of pregnancy confirmed by ultrasonography, clinicaly healthy, with weights varying between 10 and 30 kgs, were divided in three groups: Group 1 - Underwent treatment with bromocriptine for 6 days with a dosage of 0,03 mg/kg every 12 hours; Group 2 Underwent treatment with dexametasone for 10 days with a dosage of 0,2 mg/kg every 12 hours; Group 3 control. The results demonstrated that both the animals treated with bromocriptine as well as those treated with dexametasone had their pregnancies interrupted in 90% of the cases. In the conditions in which the present experiment was made, no serious endometrial alterations, with endangerment of uterine phisiology, were observed. It was verified that the abortion happens later in the group treated with dexametasone, where the phoetus expulsion may occur up to the 10th day after the treatment. / Objetivando avaliar o efeito abortivo de bromocriptina e da dexametasona, 30 cadelas sem raça definida, com mais de 35 dias de gestação, confirmada por ultrasonografia, clinicamente sadias, com peso variando entre 10 e 30 kg foram separadas em três grupos, a saber: Grupo 1 - Submetidas ao tratamento com bromocriptina durante 6 dias na dose de 0,01 mg/kg a cada 12 horas; Grupo 2 - Tratadas com dexametasona durante 10 dias na dose de 0,02 mg/kg a cada 12 horas; Grupo 3- Controle. Os resultados demonstraram que tanto os animais tratados com bromocriptina, como aqueles tratados com dexametasona tiveram suas gestações interrompidas em 90% dos casos. Na condição em que foi realizado o presente experimento, não foram observadas alterações endometriais graves, que pudessem comprometer a fisiologia uterina. Verificou-se que o abortamento é mais tardio no grupo tratado com dexametasona com a expulsão do feto pode ocorrer até o 10o dia após o início do tratamento.

Atualmente, é crescente o interesse em estudar o potencial do Sistema Nervoso Central (SNC) como alvo de medicamentos antidiabéticos, uma vez que ele possui receptores de insulina e desempenha papel crítico na regulação da homeostase glicêmica. Nesse sentido, o Cycloset® (mesilato de bromocriptina de liberação rápida), um medicamento de ação central aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do DMT2, atende a essa tendência atual. Trabalhos prévios mostram efeitos benéficos da bromocriptina (Bromo) sobre a hiperglicemia e hiperlipidemia em modelos de animais obesos tratados com essa droga. Por ser um agonista dopaminérgico, um dos possíveis mecanismos de ação dessa droga pode ser bloqueando a liberação e produção de prolactina (Prl). Níveis elevados de prolactina na circulação sanguínea, observados tanto em indivíduos com prolactinomas como em pessoas tratadas com medicamentos que causam hiperprolactinemia, geram anormalidades no metabolismo de carboidratos e lipídeos, o que pode levar a um quadro de síndrome metabólica. Na presente tese, testamos a hipótese de que ao menos parte dos efeitos antidiabéticos da Bromo seja mediada pela inibição da secreção de prolactina. Avaliamos os efeitos do tratamento com Bromo em camundongos machos e fêmeas geneticamente obesos e resistentes à insulina (ob/ob), bem como testamos se os efeitos benéficos do medicamento seriam revertidos com a reposição de Prl. Machos tratados com Bromo apresentaram maior sensibilidade à insulina, enquanto que a reposição de Prl manteve os animais menos sensíveis, tais como os animais do grupo controle. As fêmeas tratadas com Bromo apresentaram tendência à melhora de sensibilidade à insulina, bem como foram mais tolerantes à glicose, sendo que a reposição de Prl em animais tratados com Bromo também reverteu o efeito benéfico do medicamento. Dessa forma, demonstramos que ao menos parte dos efeitos antidiabéticos da Bromo é mediada pela inibição da secreção basal de Prl. Em um segundo conjunto de experimentos, testamos se a administração de antagonistas de prolactina (G129R-hPrlR) em machos ob/ob, por vias centrais ou periféricas, produziria efeito antidiabético. Observamos que tanto o tratamento periférico como o central diminui a curva glicêmica dos animais em testes de tolerância à glicose e melhoram a sensibilidade à insulina, embora ainda não tenhamos obtido valores significativos devido a nossa amostragem. Por fim, investigamos se a ação da Prl sobre o metabolismo ocorre por meio da interação com o receptor de estrógeno alfa (ERα). Verificamos que receptores de prolactina e de ERα são expressos em áreas comuns no SNC e que variações nos níveis circulantes de estrógeno causam mudanças na sensibilidade à prolactina. Portanto, no presente trabalho, identificamos o possível mecanismo pelo qual a Bromocriptina promove melhorias no controle glicêmico e, de forma inédita, produzimos evidências que o uso de antagonistas de prolactina pode ter potencial no tratamento do DMT2. / Type 2 Diabetes mellitus (T2DM) is a syndrome characterized by dysfunctions in the metabolism of glucose, amino acids and free fat acids. Although most of the drugs currently used to treat T2DM targets peripheral organs, a growing interest in studying the Central Nervous System (CNS) as a potential target of antidiabetic drugs is appearing. The CNS possesses insulin receptors and plays a critical role in regulating glucose homeostasis. In this sense, Cycloset® (quick release bromocriptine mesylate) a drug that acts on CNS, was recently approved in United States to treat T2DM. Previous studies have shown beneficial effects of bromocriptine (Bromo) on hyperglycemia and hyperlipidemia in obese animal models. As a dopaminergic agonist, a possible mechanism of action of this drug could be caused by a decreased prolactin (Prl) production and release. High serum prolactin levels, as observed in patients bearing prolactinomas or individuals using drugs that induce hyperprolactinemia, generate abnormalities in carbohydrate and lipid metabolism, which can lead to metabolic syndrome. In the current thesis, we tested the hypothesis that part of bromocriptine antidiabetic effects is due to an inhibition of prolactin secretion. We evaluated Bromo effects in genetically obese and insulin resistant male and female mouse (ob/ob), as well as we tested whether replacing Prl could reverse the beneficial effects of Bromo. Males treated with Bromo showed lower insulin resistence, whereas Prl replacement decreased insulin sensitivity. Females treated with Bromo showed tendency towards an improvement in their insulin sensitivity and glucose tolerance. Prl replacement also reversed the beneficial effects of Bromo in this group. Thus, we demonstrated that at least part of the antidiabetic effects of Bromo is due to inhibition of Prl secretion. In another set of experiments, we tested whether central or peripheral treatment with prolactin antagonists (G129R-hPrlR) causes antidiabetic effects in ob/ob male mice. Both peripheral and central treatment decreased the glycemic curve during glucose and insulin tolerance tests, although we still did not obtain statistically significant values with our sample size. Lastly, we investigated whether metabolic Prl action occurs due to a putative interaction with estrogen receptor alpha (ERα). We found a wide co-expression between Prl receptor and ERα in the CNS. Additionally, changes in estrogen levels decrease prolactin sensitivity. Therefore, in the present study we identified the possible mechanism by which bromocriptine promotes improvements in glycemic control, and for the first time, we obtained evidence that the use of prolactin antagonists can have a potential effect in the treatment of T2DM.

Atualmente, é crescente o interesse em estudar o potencial do Sistema Nervoso Central (SNC) como alvo de medicamentos antidiabéticos, uma vez que ele possui receptores de insulina e desempenha papel crítico na regulação da homeostase glicêmica. Nesse sentido, o Cycloset® (mesilato de bromocriptina de liberação rápida), um medicamento de ação central aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do DMT2, atende a essa tendência atual. Trabalhos prévios mostram efeitos benéficos da bromocriptina (Bromo) sobre a hiperglicemia e hiperlipidemia em modelos de animais obesos tratados com essa droga. Por ser um agonista dopaminérgico, um dos possíveis mecanismos de ação dessa droga pode ser bloqueando a liberação e produção de prolactina (Prl). Níveis elevados de prolactina na circulação sanguínea, observados tanto em indivíduos com prolactinomas como em pessoas tratadas com medicamentos que causam hiperprolactinemia, geram anormalidades no metabolismo de carboidratos e lipídeos, o que pode levar a um quadro de síndrome metabólica. Na presente tese, testamos a hipótese de que ao menos parte dos efeitos antidiabéticos da Bromo seja mediada pela inibição da secreção de prolactina. Avaliamos os efeitos do tratamento com Bromo em camundongos machos e fêmeas geneticamente obesos e resistentes à insulina (ob/ob), bem como testamos se os efeitos benéficos do medicamento seriam revertidos com a reposição de Prl. Machos tratados com Bromo apresentaram maior sensibilidade à insulina, enquanto que a reposição de Prl manteve os animais menos sensíveis, tais como os animais do grupo controle. As fêmeas tratadas com Bromo apresentaram tendência à melhora de sensibilidade à insulina, bem como foram mais tolerantes à glicose, sendo que a reposição de Prl em animais tratados com Bromo também reverteu o efeito benéfico do medicamento. Dessa forma, demonstramos que ao menos parte dos efeitos antidiabéticos da Bromo é mediada pela inibição da secreção basal de Prl. Em um segundo conjunto de experimentos, testamos se a administração de antagonistas de prolactina (G129R-hPrlR) em machos ob/ob, por vias centrais ou periféricas, produziria efeito antidiabético. Observamos que tanto o tratamento periférico como o central diminui a curva glicêmica dos animais em testes de tolerância à glicose e melhoram a sensibilidade à insulina, embora ainda não tenhamos obtido valores significativos devido a nossa amostragem. Por fim, investigamos se a ação da Prl sobre o metabolismo ocorre por meio da interação com o receptor de estrógeno alfa (ERα). Verificamos que receptores de prolactina e de ERα são expressos em áreas comuns no SNC e que variações nos níveis circulantes de estrógeno causam mudanças na sensibilidade à prolactina. Portanto, no presente trabalho, identificamos o possível mecanismo pelo qual a Bromocriptina promove melhorias no controle glicêmico e, de forma inédita, produzimos evidências que o uso de antagonistas de prolactina pode ter potencial no tratamento do DMT2. / Type 2 Diabetes mellitus (T2DM) is a syndrome characterized by dysfunctions in the metabolism of glucose, amino acids and free fat acids. Although most of the drugs currently used to treat T2DM targets peripheral organs, a growing interest in studying the Central Nervous System (CNS) as a potential target of antidiabetic drugs is appearing. The CNS possesses insulin receptors and plays a critical role in regulating glucose homeostasis. In this sense, Cycloset® (quick release bromocriptine mesylate) a drug that acts on CNS, was recently approved in United States to treat T2DM. Previous studies have shown beneficial effects of bromocriptine (Bromo) on hyperglycemia and hyperlipidemia in obese animal models. As a dopaminergic agonist, a possible mechanism of action of this drug could be caused by a decreased prolactin (Prl) production and release. High serum prolactin levels, as observed in patients bearing prolactinomas or individuals using drugs that induce hyperprolactinemia, generate abnormalities in carbohydrate and lipid metabolism, which can lead to metabolic syndrome. In the current thesis, we tested the hypothesis that part of bromocriptine antidiabetic effects is due to an inhibition of prolactin secretion. We evaluated Bromo effects in genetically obese and insulin resistant male and female mouse (ob/ob), as well as we tested whether replacing Prl could reverse the beneficial effects of Bromo. Males treated with Bromo showed lower insulin resistence, whereas Prl replacement decreased insulin sensitivity. Females treated with Bromo showed tendency towards an improvement in their insulin sensitivity and glucose tolerance. Prl replacement also reversed the beneficial effects of Bromo in this group. Thus, we demonstrated that at least part of the antidiabetic effects of Bromo is due to inhibition of Prl secretion. In another set of experiments, we tested whether central or peripheral treatment with prolactin antagonists (G129R-hPrlR) causes antidiabetic effects in ob/ob male mice. Both peripheral and central treatment decreased the glycemic curve during glucose and insulin tolerance tests, although we still did not obtain statistically significant values with our sample size. Lastly, we investigated whether metabolic Prl action occurs due to a putative interaction with estrogen receptor alpha (ERα). We found a wide co-expression between Prl receptor and ERα in the CNS. Additionally, changes in estrogen levels decrease prolactin sensitivity. Therefore, in the present study we identified the possible mechanism by which bromocriptine promotes improvements in glycemic control, and for the first time, we obtained evidence that the use of prolactin antagonists can have a potential effect in the treatment of T2DM.

Objetivo: Avaliar o uso da bromocriptina na prevenção da síndrome do hiperestímulo ovariano (SHO) precoce moderada ou grave em mulheres de alto risco submetidas a fertilização in vitro. Pacientes e Métodos: Estudo duplo-cego, prospectivo e randomizado, foi realizado entre fevereiro de 2006 e novembro de 2007 no Centro de Reprodução Humana da Divisão de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, na Huntington Centro de Medicina Reprodutiva e no Centro de Reprodução Humana do Hospital e Maternidade Santa Joana. Foram estudadas 28 mulheres entre 20 e 39 anos de alto risco para desenvolver a SHO (presença de 20 folículos ou mais ao ultrassom transvaginal no dia anterior à administração de gonadotrofina coriônica humana (hCG); níveis séricos de estradiol no dia da administração do hCG ou previamente a esta data iguais ou maiores que 3000 pg/ml e/ou aumento significativo ovariano bilateral). Foram divididas randomicamente, em dois grupos: A (n=17) e B (n=11), que receberam, respectivamente, um comprimido diário de ácido fólico (2,0 mg) e de bromocriptina (2,5 mg), por via oral, durante 14 dias, com início no dia da administração de hCG. As pacientes foram avaliadas no dia da administração do hCG (D1) e sete dias após (D2), quando foram realizados : ultrassom abdominal para verificar a presença de ascite; coleta de sangue para dosagens séricas de hemoglobina, hematócrito, leucócitos, plaquetas, uréia, creatinina, TGO, TGP e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e coleta de urina de 24 h para determinação de clearance de creatinina e concentração urinária de sódio. Resultados: Da série total (28 pacientes) que concluíram todo o estudo, 14 apresentaram ascite em D2, das quais 10 pertenciam ao grupo A (58,8%) e 4 (36,4%) ao grupo B (p=0,246). Destas 14 pacientes, 7 preencheram os critérios de gravidade, sendo que 6 pertenciam ao grupo A e, somente uma, ao grupo B. Observou-se aumento dos valores médios de VEGF no Grupo A (134,93 pg/ml) em D2, enquanto no Grupo B, houve diminuição (119,11pg/ml) (p=0,462).Conclusões: A bromocriptina não preveniu a SHO precoce moderada ou grave em pacientes de alto risco submetidas a fertilização in vitro, no entanto, houve diminuição da quantidade de líquido intraperitoneal e dos níveis séricos de VEGF. / Objective: To evaluate the effect of bromocriptine for the prevention of either early moderate or severe ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in high risk women submitted to in vitro fertilization. Patients and Methods: A double-blind, prospective, randomized study was carried out between February 2006 and November 2007 at the Human Reproduction Center, Department of Gynecology, Teaching Hospital of the School of Medicine, University of São Paulo, at the Huntington Center of Reproductive Medicine and at the Human Reproduction Center of Santa Joana Hospital and Maternity Home. Twenty-eight women between 20 and 39 years of age, considered high risk for the development of OHSS (presence of 20 follicles at transvaginal ultrasonography on the day prior to human chorionic gonadotrophin [hCG] administration; serum estradiol levels 3000 pg/ml prior to or on the day of hCG administration and/or a significant bilateral increase in ovarian diameter), were included. The participants were randomly allocated to one of two groups. Women in group A (n=17) took a 2.0 mg tablet of folic acid and women in group B (n=11) took a 2.5 mg tablet of bromocriptine. Both treatments were taken orally daily for 14 days beginning on the day of hCG administration. Patients were evaluated on the day of hCG administration (D1) and seven days later (D2) at which time the following tests were performed: abdominal ultrasonography to detect the presence of ascites; blood sampling for the assessment of hemoglobin, hematocrit, leukocytes, platelets, urea, creatinine, SGOT, SGPT and vascular endothelial growth factor (VEGF). In addition, a 24-hour urine sample was collected to determine creatinine clearance and urinary sodium concentration. Results: All patients concluded the study. Fourteen had ascites at D2, 10 in group A (58.8%) and 4 (36.4%) in group B (p=0.246). Of these 14 patients, 7 fulfilled the criteria for severe OHSS, 6 in group A and 1 in group B. An increase was identified in mean VEGF values in group A (134.93 pg/ml) at D2, while a reduction was found in group B (119.11 pg/ml) (p=0.462). Conclusions: Bromocriptine did neither prevent early moderate nor severe OHSS in high risk patients submitted to in vitro fertilization; however, a reduction occurred in the intraperitoneal fluid volume and in serum VEGF levels.

Objetivo: Avaliar o uso da bromocriptina na prevenção da síndrome do hiperestímulo ovariano (SHO) precoce moderada ou grave em mulheres de alto risco submetidas a fertilização in vitro. Pacientes e Métodos: Estudo duplo-cego, prospectivo e randomizado, foi realizado entre fevereiro de 2006 e novembro de 2007 no Centro de Reprodução Humana da Divisão de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, na Huntington Centro de Medicina Reprodutiva e no Centro de Reprodução Humana do Hospital e Maternidade Santa Joana. Foram estudadas 28 mulheres entre 20 e 39 anos de alto risco para desenvolver a SHO (presença de 20 folículos ou mais ao ultrassom transvaginal no dia anterior à administração de gonadotrofina coriônica humana (hCG); níveis séricos de estradiol no dia da administração do hCG ou previamente a esta data iguais ou maiores que 3000 pg/ml e/ou aumento significativo ovariano bilateral). Foram divididas randomicamente, em dois grupos: A (n=17) e B (n=11), que receberam, respectivamente, um comprimido diário de ácido fólico (2,0 mg) e de bromocriptina (2,5 mg), por via oral, durante 14 dias, com início no dia da administração de hCG. As pacientes foram avaliadas no dia da administração do hCG (D1) e sete dias após (D2), quando foram realizados : ultrassom abdominal para verificar a presença de ascite; coleta de sangue para dosagens séricas de hemoglobina, hematócrito, leucócitos, plaquetas, uréia, creatinina, TGO, TGP e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e coleta de urina de 24 h para determinação de clearance de creatinina e concentração urinária de sódio. Resultados: Da série total (28 pacientes) que concluíram todo o estudo, 14 apresentaram ascite em D2, das quais 10 pertenciam ao grupo A (58,8%) e 4 (36,4%) ao grupo B (p=0,246). Destas 14 pacientes, 7 preencheram os critérios de gravidade, sendo que 6 pertenciam ao grupo A e, somente uma, ao grupo B. Observou-se aumento dos valores médios de VEGF no Grupo A (134,93 pg/ml) em D2, enquanto no Grupo B, houve diminuição (119,11pg/ml) (p=0,462).Conclusões: A bromocriptina não preveniu a SHO precoce moderada ou grave em pacientes de alto risco submetidas a fertilização in vitro, no entanto, houve diminuição da quantidade de líquido intraperitoneal e dos níveis séricos de VEGF. / Objective: To evaluate the effect of bromocriptine for the prevention of either early moderate or severe ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in high risk women submitted to in vitro fertilization. Patients and Methods: A double-blind, prospective, randomized study was carried out between February 2006 and November 2007 at the Human Reproduction Center, Department of Gynecology, Teaching Hospital of the School of Medicine, University of São Paulo, at the Huntington Center of Reproductive Medicine and at the Human Reproduction Center of Santa Joana Hospital and Maternity Home. Twenty-eight women between 20 and 39 years of age, considered high risk for the development of OHSS (presence of 20 follicles at transvaginal ultrasonography on the day prior to human chorionic gonadotrophin [hCG] administration; serum estradiol levels 3000 pg/ml prior to or on the day of hCG administration and/or a significant bilateral increase in ovarian diameter), were included. The participants were randomly allocated to one of two groups. Women in group A (n=17) took a 2.0 mg tablet of folic acid and women in group B (n=11) took a 2.5 mg tablet of bromocriptine. Both treatments were taken orally daily for 14 days beginning on the day of hCG administration. Patients were evaluated on the day of hCG administration (D1) and seven days later (D2) at which time the following tests were performed: abdominal ultrasonography to detect the presence of ascites; blood sampling for the assessment of hemoglobin, hematocrit, leukocytes, platelets, urea, creatinine, SGOT, SGPT and vascular endothelial growth factor (VEGF). In addition, a 24-hour urine sample was collected to determine creatinine clearance and urinary sodium concentration. Results: All patients concluded the study. Fourteen had ascites at D2, 10 in group A (58.8%) and 4 (36.4%) in group B (p=0.246). Of these 14 patients, 7 fulfilled the criteria for severe OHSS, 6 in group A and 1 in group B. An increase was identified in mean VEGF values in group A (134.93 pg/ml) at D2, while a reduction was found in group B (119.11 pg/ml) (p=0.462). Conclusions: Bromocriptine did neither prevent early moderate nor severe OHSS in high risk patients submitted to in vitro fertilization; however, a reduction occurred in the intraperitoneal fluid volume and in serum VEGF levels.