Os tumores carcinóides broncopulmonares típicos (CT) são proliferações de células neuroendócrinas. Foram consideradas como adenomas e acreditava-se que não tinham potencial para disseminação hematogênica e linfática. Porém, a ocorrência de metástase linfática e hematogênica acontece em um quinto dos indivíduos acometidos por essa patologia. A variação no comportamento clínico dos carcinóides broncopulmonares torna imperativa a realização de pesquisas que visem à melhor compreensão dessa doença. É fundamental determinar a agressividade e o risco individual da ocorrência de metástase linfática e hematogênica para que se possa oferecer um tratamento individualizado para cada binômio doente-doença. A classificação atual divide os tumores carcinóides, conforme o grau histológico de malignidade em típico e atípico, agrupando as neoplasias de acordo com o índice mitótico, relação volumétrica núcleo/citoplasma, presença ou ausência de necrose, pleomorfismo nuclear e invasão vascular. Receptores celulares na superfície externa da membrana plasmática podem ser ubiquamente expressos em diversos tipos celulares ou específicos para determinada população celular. Os receptores de somatostatina são específicos de células neuroendócrinas e também são expressos nas neoplasias desta natureza. Existem 5 tipos de receptores de somatostatina (SSTR). A interação da somatostatina (SST) com seu receptor específico provoca as inibições do ciclo celular e da angiogêsese, bem como estimula a apoptose. A meia-vida plasmática da SST é breve. Análogos com menor metabolização eram necessários. Foram desenvolvidos os análogos como octreotide e lanreotide. Estes análogos foram acoplados à radionuclídeos, possibilitando aplicação em diagnóstico, estadiamento e tratamento dos tumores neuroendócrinos. O SSTR do tipo 2 possui maior afinidade pela somatostatina. A expressão imunohistoquímica de SSTR-2 em carcinóide típicos ofereceria métodos adicionais de diagnóstico e tratamento para esta doença. Com o objetivo de demonstrar a expressão de SSTR-2 em carcinóides broncopulmonares típicos, bem como verificar se existia relação entre a expressão e ocorrência de metástase linfática 62 pacientes tiveram suas amostras de tumor submetidas ao método imunohistoquímico. Verificou-se, ademais, se a expressão de SSTR-2 e o índice de expressão imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. A relação entre expressão de SSTR-2 e variáveis clínicas pré-operatórias também foi analisada. 36 pacientes tinham tumores que expressavam SSTR-2 (58,1%), enquanto 26 doentes tinham tumores que não expressavam SSTR-2 (41,9%). Não existiu diferença estatística significante entre a expressão de SSTR-2 e a ocorrência de metástase linfática (teste exato de Fisher, p=0,529). Também não existiram diferenças estatísticas significantes nas análises multivariadas que testaram se tanto o SSTR-2 quanto o índice de imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. Neste estudo, os CT expressaram SSTR-2. Além disso, não existiu relação entre a ocorrência de metástase linfática e a expressão de SSTR-2. Por fim, o SSTR-2 e o índice imunohistoquímico não foram variáveis independentes do risco de metástase linfática / Typical pulmonary carcinoids are neuroendocrine cells proliferations and they were former considered lung adenomas with no hematogenic or lymphatic metastatic potential. However, it is known that up to 20% of patients develop metastatic disease. It is mandatory that new studies be developed due to the variation in clinical presentation of these patients. It is also required that the individual risk of lymphatic and hematogenic metastasis be determined in order to individualize the patients treatment. Pulmonary carcinoids are classified according to hystologic grade. The current classification includes hystologic grade, presence or absence of necrosis, nuclear pleomorphism, and vascular invasion. Somatostatin receptors (SSTR) are neuroendocrine cell specific receptors and can be detected in neuroendocrine tumors as well. There are 5 SSTRs subtypes. Somatostatin is a peptide that inhibits the cell cycle and angiogenesis as well as increases the apoptosis by binding to SSTR. The use of long-acting form of octreotide (a SST analogue) has been associated with treatment (radiolabeled somatostatin analogs) and diagnosis (OctreoScan®). Encouraging results have been obtained with the use of radiolabeled somatostain analogs yttrium-90 and Lu-177 to treat patients with neuroendocrine tumors. This study was designed to evaluate if typical bronchopulmonary carcinoid expressed Somatostatin receptor type 2 using the the immunohistochemical technique to identify Somatostatin receptor type 2. This study verified if there was relation between Somatostatin receptor type 2 expression and lymphatic metastasis. Futhermore, we verified if Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score would be independent preditive markers to lymphatic metastasis. 62 patients were evaluated. 36 (58,1%) patients expressed Somatostatin receptor type 2 in their tumor samples whereas 26 (41,9%) patients did not express Somatostatin receptor type 2. This study did not verify significant statistical difference between SSTR-2 expression and lymphatic metastasis. Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis. There were no significant statistical differences on multivariate analyses. In conclusion this study verified that there was Somatostatin receptor type 2 expression on tumor samples studied but there was no relation between Somatostatin receptor type 2 and lymphatic metastasis. Futhermore, Somatostatin receptor type 2 and its imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis

Os tumores carcinóides broncopulmonares típicos (CT) são proliferações de células neuroendócrinas. Foram consideradas como adenomas e acreditava-se que não tinham potencial para disseminação hematogênica e linfática. Porém, a ocorrência de metástase linfática e hematogênica acontece em um quinto dos indivíduos acometidos por essa patologia. A variação no comportamento clínico dos carcinóides broncopulmonares torna imperativa a realização de pesquisas que visem à melhor compreensão dessa doença. É fundamental determinar a agressividade e o risco individual da ocorrência de metástase linfática e hematogênica para que se possa oferecer um tratamento individualizado para cada binômio doente-doença. A classificação atual divide os tumores carcinóides, conforme o grau histológico de malignidade em típico e atípico, agrupando as neoplasias de acordo com o índice mitótico, relação volumétrica núcleo/citoplasma, presença ou ausência de necrose, pleomorfismo nuclear e invasão vascular. Receptores celulares na superfície externa da membrana plasmática podem ser ubiquamente expressos em diversos tipos celulares ou específicos para determinada população celular. Os receptores de somatostatina são específicos de células neuroendócrinas e também são expressos nas neoplasias desta natureza. Existem 5 tipos de receptores de somatostatina (SSTR). A interação da somatostatina (SST) com seu receptor específico provoca as inibições do ciclo celular e da angiogêsese, bem como estimula a apoptose. A meia-vida plasmática da SST é breve. Análogos com menor metabolização eram necessários. Foram desenvolvidos os análogos como octreotide e lanreotide. Estes análogos foram acoplados à radionuclídeos, possibilitando aplicação em diagnóstico, estadiamento e tratamento dos tumores neuroendócrinos. O SSTR do tipo 2 possui maior afinidade pela somatostatina. A expressão imunohistoquímica de SSTR-2 em carcinóide típicos ofereceria métodos adicionais de diagnóstico e tratamento para esta doença. Com o objetivo de demonstrar a expressão de SSTR-2 em carcinóides broncopulmonares típicos, bem como verificar se existia relação entre a expressão e ocorrência de metástase linfática 62 pacientes tiveram suas amostras de tumor submetidas ao método imunohistoquímico. Verificou-se, ademais, se a expressão de SSTR-2 e o índice de expressão imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. A relação entre expressão de SSTR-2 e variáveis clínicas pré-operatórias também foi analisada. 36 pacientes tinham tumores que expressavam SSTR-2 (58,1%), enquanto 26 doentes tinham tumores que não expressavam SSTR-2 (41,9%). Não existiu diferença estatística significante entre a expressão de SSTR-2 e a ocorrência de metástase linfática (teste exato de Fisher, p=0,529). Também não existiram diferenças estatísticas significantes nas análises multivariadas que testaram se tanto o SSTR-2 quanto o índice de imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. Neste estudo, os CT expressaram SSTR-2. Além disso, não existiu relação entre a ocorrência de metástase linfática e a expressão de SSTR-2. Por fim, o SSTR-2 e o índice imunohistoquímico não foram variáveis independentes do risco de metástase linfática / Typical pulmonary carcinoids are neuroendocrine cells proliferations and they were former considered lung adenomas with no hematogenic or lymphatic metastatic potential. However, it is known that up to 20% of patients develop metastatic disease. It is mandatory that new studies be developed due to the variation in clinical presentation of these patients. It is also required that the individual risk of lymphatic and hematogenic metastasis be determined in order to individualize the patients treatment. Pulmonary carcinoids are classified according to hystologic grade. The current classification includes hystologic grade, presence or absence of necrosis, nuclear pleomorphism, and vascular invasion. Somatostatin receptors (SSTR) are neuroendocrine cell specific receptors and can be detected in neuroendocrine tumors as well. There are 5 SSTRs subtypes. Somatostatin is a peptide that inhibits the cell cycle and angiogenesis as well as increases the apoptosis by binding to SSTR. The use of long-acting form of octreotide (a SST analogue) has been associated with treatment (radiolabeled somatostatin analogs) and diagnosis (OctreoScan®). Encouraging results have been obtained with the use of radiolabeled somatostain analogs yttrium-90 and Lu-177 to treat patients with neuroendocrine tumors. This study was designed to evaluate if typical bronchopulmonary carcinoid expressed Somatostatin receptor type 2 using the the immunohistochemical technique to identify Somatostatin receptor type 2. This study verified if there was relation between Somatostatin receptor type 2 expression and lymphatic metastasis. Futhermore, we verified if Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score would be independent preditive markers to lymphatic metastasis. 62 patients were evaluated. 36 (58,1%) patients expressed Somatostatin receptor type 2 in their tumor samples whereas 26 (41,9%) patients did not express Somatostatin receptor type 2. This study did not verify significant statistical difference between SSTR-2 expression and lymphatic metastasis. Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis. There were no significant statistical differences on multivariate analyses. In conclusion this study verified that there was Somatostatin receptor type 2 expression on tumor samples studied but there was no relation between Somatostatin receptor type 2 and lymphatic metastasis. Futhermore, Somatostatin receptor type 2 and its imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis

Carcinóides típicos são proliferações de células neuroendócrinas. Discute-se se são carcinomas ou adenomas, devido ao seu comportamento ambíguo. É imperativo conhecer seu potencial maligno para que se estabeleça o tratamento adequado. Os relatos de metástase exigem uma definição de quais são os critérios que podem ser utilizados para prever o fenômeno. Atualmente é utilizada a classificação proposta por Travis que estratifica os carcinóides em típicos e atípicos. Porém, todos os pacientes acometidos por carcinóide típico, pela classificação, são considerados como sendo de baixo risco para a ocorrência de metástase, o que torna a proposta insuficiente para se definir conduta terapêutica. O gênero, a idade, a localização central ou periférica, o diâmetro tumoral, e o estadiamento TNM, também já foram descritos como tendo correlação com malignidade em carcinóides. Busca-se descobrir outros critérios que possam ser utilizados para auxiliar na determinação do prognóstico, como os biomarcadores celulares e estromais. O estudo do comportamento celular através de marcadores correlacionados com o fenótipo maligno pode ser realizado utilizando-se a técnica de imunohistoquímica, assim como pelo estudo da matriz extracelular. A análise, para cada paciente, da interação destes fenômenos, permite melhor definição do verdadeiro risco de ocorrência de metástase. A exemplo de outras doenças, permite mesmo a confecção de índices de risco, ponderando-se a contribuição de cada um dos marcadores para a estratificação prognóstica. Com o objetivo de estudar a correlação entre variáveis clínicas (gênero, idade, dimensões e localização do tumor - central ou periférico -, margem de ressecção comprometida e estadiamento TNM) e biomarcadores teciduais, e o potencial metastático dos carcinóides típicos, procedeu-se à quantificação do nível de expressão imunohistoquímica das proteínas p53, Ki-67 e Bcl-2, mensurou-se as fibras colágenas e elásticas e a densidade de microvasos no estroma tumoral, e coletaram-se dados dos prontuários. Metástases linfonodais ocorreram em 9 dos 55 pacientes, e à distância em 6 (2 para o fígado, 1 para osso, 1 para pulmão, 1 para tireóide e 1 para gordura mediastinal). Dois doentes tiveram metástase linfonodal e hematogênica concomitantes. À análise estatística univariada, os 5 biomarcadores (p53, Ki-67 e densidade de microvasos elevados, Bcl-2 e densidade de fibras estromais reduzidos) e o gênero masculino foram relacionados à maior ocorrência de metástase. A faixa etária elevada apresentou tendência a relacionar-se com o fenômeno. À análise multivariada por regressão logística, a densidade de microvasos foi o único fator independentemente relacionado ao fenômeno. O aumento da população estudada poderia, talvez, implicar os outros marcadores como variáveis associadas ao fenômeno, mesmo à análise multivariada por regressão logística. Estabelecendo-se as correlações, à análise univariada, entre cada marcador, faixa etária e gênero com o fenômeno metastático, foi composto um painel utilizando-se a razão de riscos. Ponderou-se o odds ratio e propôs-se um modelo de índice com valores numéricos diretamente proporcionais ao risco de ocorrência de metástase, que apesar de não ter validade externa ao estudo, pode ser desenvolvido por meio do aumento da população estudada e pela adição de novos marcadores. A aplicação de um índice na prática clínica auxilia a determinação do prognóstico de um dado indivíduo. Conclui-se que há correlação entre os níveis de expressão dos 5 marcadores e do gênero com o potencial metastático. E que é possível o desenvolvimento de um índice numérico que se relacione com o risco de ocorrer metástase. / Typical carcinoid tumors are neuroendocrine cell\'s proliferations. If they are carcinomas or adenomas is still under discussion, due to their ambiguous behavior. It is imperative to define their malignant potential, intending to establish the adequate treatment. Metastasis reports demand a definition of which are the criteria that can be used to foresee the phenomenon. Nowadays it is used the classification proposed by Travis who stratifies the carcinoid tumors in typical and atypical. However, all typical carcinoid tumors, by this classification, are considered as being of low risk for metastatic spread, what turns insufficient this proposal to define therapeutic approach for all patients. Gender, age, the central or peripheral location, tumoral diameter and TNM stage, also have already been described as predictors of malignancy in carcinoid tumors. It looks for discovering other criteria that can be used to assist in the determination of the prognosis, like cellular and stromal biomarkers. The study of the cellular behavior based on biomarkers related to the malignant phenotype can be carried out using the immunohistochemical technique, as well as by the study of the extra cellular matrix. The analysis, for each patient, of the interaction between these phenomena, allows better definition of real metastasis risk. Like in otherillness, it allows an index risk construction, pondering the contribution of each biomarker for the prognostic bedding. In spite to study the correlation between clinical features (gender, age, diameter and tumor localization - central or peripheral -, residual neoplasm in operative margins and TNM stage), iomarkers and the malignant potential of typical carcinoids, it was proceeded to the quantification of the immunohistochemical expression level of the proteins p53, ki-67 and Bcl-2, it was also measured the collagens fibers and elastic and microvessels density in tumoral stoma, and it was collected data from the medical charters. Nodal metastasis has been diagnosed in 9 of 55 patients, and haematogenic in 6 (liver: 2, bone:1, lung: 1, thyroid: 1, pericardial fat: 1). In 2 patients it was diagnosed both nodal and haematogenic metastasis. Univariate statistical analysis showed that all the 5 biomarkers (over expression of p53, Ki-67 and microvessels density and under expression of Bcl-2 and matrix fibers) and male gender are related to increased risk for metastasis. Age (older patients) was borderline only related to metastatic increased risk. Under multivariate analysis by multiple steps logistic regression, only microvessel density was independently related to metastasis. Perhaps, if it has been studied in a larger group of patients, other biomarkers could be implied in multivariate analysis in the equation for increased risk for metastatic disease. Based on univariate analysis for defining correlation between each biomarker, age group and gender with the metastatic phenomenon, it was composed a panel using the odds ratio for each factor. It was proposed a practical model (to be developed by future research) for a numeric risk index directly proportional to the metastatic risk. The application of an index in the clinical practice assists the determination of the prognosis for each patient. It was concluded that there is a correlation between the expression levels of the 5 studied biomarkers and gender with the metastatic potential, and that is possible the development of a practical numeric risk index related to the metastatic risk.

Carcinóides típicos são proliferações de células neuroendócrinas. Discute-se se são carcinomas ou adenomas, devido ao seu comportamento ambíguo. É imperativo conhecer seu potencial maligno para que se estabeleça o tratamento adequado. Os relatos de metástase exigem uma definição de quais são os critérios que podem ser utilizados para prever o fenômeno. Atualmente é utilizada a classificação proposta por Travis que estratifica os carcinóides em típicos e atípicos. Porém, todos os pacientes acometidos por carcinóide típico, pela classificação, são considerados como sendo de baixo risco para a ocorrência de metástase, o que torna a proposta insuficiente para se definir conduta terapêutica. O gênero, a idade, a localização central ou periférica, o diâmetro tumoral, e o estadiamento TNM, também já foram descritos como tendo correlação com malignidade em carcinóides. Busca-se descobrir outros critérios que possam ser utilizados para auxiliar na determinação do prognóstico, como os biomarcadores celulares e estromais. O estudo do comportamento celular através de marcadores correlacionados com o fenótipo maligno pode ser realizado utilizando-se a técnica de imunohistoquímica, assim como pelo estudo da matriz extracelular. A análise, para cada paciente, da interação destes fenômenos, permite melhor definição do verdadeiro risco de ocorrência de metástase. A exemplo de outras doenças, permite mesmo a confecção de índices de risco, ponderando-se a contribuição de cada um dos marcadores para a estratificação prognóstica. Com o objetivo de estudar a correlação entre variáveis clínicas (gênero, idade, dimensões e localização do tumor - central ou periférico -, margem de ressecção comprometida e estadiamento TNM) e biomarcadores teciduais, e o potencial metastático dos carcinóides típicos, procedeu-se à quantificação do nível de expressão imunohistoquímica das proteínas p53, Ki-67 e Bcl-2, mensurou-se as fibras colágenas e elásticas e a densidade de microvasos no estroma tumoral, e coletaram-se dados dos prontuários. Metástases linfonodais ocorreram em 9 dos 55 pacientes, e à distância em 6 (2 para o fígado, 1 para osso, 1 para pulmão, 1 para tireóide e 1 para gordura mediastinal). Dois doentes tiveram metástase linfonodal e hematogênica concomitantes. À análise estatística univariada, os 5 biomarcadores (p53, Ki-67 e densidade de microvasos elevados, Bcl-2 e densidade de fibras estromais reduzidos) e o gênero masculino foram relacionados à maior ocorrência de metástase. A faixa etária elevada apresentou tendência a relacionar-se com o fenômeno. À análise multivariada por regressão logística, a densidade de microvasos foi o único fator independentemente relacionado ao fenômeno. O aumento da população estudada poderia, talvez, implicar os outros marcadores como variáveis associadas ao fenômeno, mesmo à análise multivariada por regressão logística. Estabelecendo-se as correlações, à análise univariada, entre cada marcador, faixa etária e gênero com o fenômeno metastático, foi composto um painel utilizando-se a razão de riscos. Ponderou-se o odds ratio e propôs-se um modelo de índice com valores numéricos diretamente proporcionais ao risco de ocorrência de metástase, que apesar de não ter validade externa ao estudo, pode ser desenvolvido por meio do aumento da população estudada e pela adição de novos marcadores. A aplicação de um índice na prática clínica auxilia a determinação do prognóstico de um dado indivíduo. Conclui-se que há correlação entre os níveis de expressão dos 5 marcadores e do gênero com o potencial metastático. E que é possível o desenvolvimento de um índice numérico que se relacione com o risco de ocorrer metástase. / Typical carcinoid tumors are neuroendocrine cell\'s proliferations. If they are carcinomas or adenomas is still under discussion, due to their ambiguous behavior. It is imperative to define their malignant potential, intending to establish the adequate treatment. Metastasis reports demand a definition of which are the criteria that can be used to foresee the phenomenon. Nowadays it is used the classification proposed by Travis who stratifies the carcinoid tumors in typical and atypical. However, all typical carcinoid tumors, by this classification, are considered as being of low risk for metastatic spread, what turns insufficient this proposal to define therapeutic approach for all patients. Gender, age, the central or peripheral location, tumoral diameter and TNM stage, also have already been described as predictors of malignancy in carcinoid tumors. It looks for discovering other criteria that can be used to assist in the determination of the prognosis, like cellular and stromal biomarkers. The study of the cellular behavior based on biomarkers related to the malignant phenotype can be carried out using the immunohistochemical technique, as well as by the study of the extra cellular matrix. The analysis, for each patient, of the interaction between these phenomena, allows better definition of real metastasis risk. Like in otherillness, it allows an index risk construction, pondering the contribution of each biomarker for the prognostic bedding. In spite to study the correlation between clinical features (gender, age, diameter and tumor localization - central or peripheral -, residual neoplasm in operative margins and TNM stage), iomarkers and the malignant potential of typical carcinoids, it was proceeded to the quantification of the immunohistochemical expression level of the proteins p53, ki-67 and Bcl-2, it was also measured the collagens fibers and elastic and microvessels density in tumoral stoma, and it was collected data from the medical charters. Nodal metastasis has been diagnosed in 9 of 55 patients, and haematogenic in 6 (liver: 2, bone:1, lung: 1, thyroid: 1, pericardial fat: 1). In 2 patients it was diagnosed both nodal and haematogenic metastasis. Univariate statistical analysis showed that all the 5 biomarkers (over expression of p53, Ki-67 and microvessels density and under expression of Bcl-2 and matrix fibers) and male gender are related to increased risk for metastasis. Age (older patients) was borderline only related to metastatic increased risk. Under multivariate analysis by multiple steps logistic regression, only microvessel density was independently related to metastasis. Perhaps, if it has been studied in a larger group of patients, other biomarkers could be implied in multivariate analysis in the equation for increased risk for metastatic disease. Based on univariate analysis for defining correlation between each biomarker, age group and gender with the metastatic phenomenon, it was composed a panel using the odds ratio for each factor. It was proposed a practical model (to be developed by future research) for a numeric risk index directly proportional to the metastatic risk. The application of an index in the clinical practice assists the determination of the prognosis for each patient. It was concluded that there is a correlation between the expression levels of the 5 studied biomarkers and gender with the metastatic potential, and that is possible the development of a practical numeric risk index related to the metastatic risk.