Introdução: Os tumores carcinóides broncopulmonares típicos são proliferações malignas neuroendócrinas. Até bem pouco tempo eram consideradas como adenomas, isto é, tumores benignos. Porém com o avanço dos estudos anatomopatológicos, foi identificada a sua face maligna, pois apresenta as principais características das neoplasias malignas, quais sejam: metástase e invasão tecidual local. Além das metástases, estes tumores são capazes de produzir outra entidade ainda pouco estudada e conhecida que é a micrometástase. Estas correspondem a metástases menores que 2mm de diâmetro, que podem ou não se desenvolver, causando recidiva tumoral. Por sua vez as micrometástases são divididas em grupos de células tumorais, com diâmetro de 0,2 a 2mm e células tumorais isoladas, com diâmetro menor do que 0,2 mm. A literatura nos mostra que a incidência de micrometástase varia entre 10 a 90% dos pacientes em diversos tumores estudados. No caso dos carcinóides típicos temos pouca informação a respeito, sendo que a literatura nos mostra que a micrometástase em tumores carcinóides é considerada com fator de pior prognóstico. Porém não é o que observamos clinicamente, uma vez que temos o seguimento de inúmeros pacientes por mais de 10 anos, sem a recidiva tumoral em linfonodos mediastinais (seguimento clínicoradiológico). Objetivos: Verificar a presença de micrometástases em suas diversas formas, em pacientes portadores de carcinóide típico broncopulmonar, e verificar a possibilidade da predição do risco individual destas micrometástases em função de variáveis clínicas, anatomopatológicas e biomarcadores teciduais. Casuística e Métodos: Quarenta e nove pacientes portadores de carcinóide típico broncopulmonar com acompanhamento mínimo de 5 anos foram estudados. Todos foram submetidos a ressecção linfonodal por amostragem ou radical. As seguintes variáveis foram coletadas dos prontuários ou por entrevista: gênero, idade, localização do tumor em relação à carina (central ou periférico), diâmetro da lesão, comprometimento da margem cirúrgica, estadiamento TNM, ocorrência de metástases linfonodais, bem como quantidade de linfonodos acometidos por neoplasia em relação ao total dissecado, metástases à distância e tempo de sobrevivência. Os linfonodos foram analisados por coloração de hematoxilina-eosina e por imuno-histoquímica (Sinaptofisina e Cromogranina A) para pesquisa de micrometástase. Resultados: O grupo foi composto por 19 homens (38,8%) e 30 mulheres (61,2%). A idade média dos pacientes foi de 41,3 anos. Houve uma distribuição regular entre todos os lobos pulmonares acometidos. Em relação às vias aéreas, 78% dos tumores eram centrais e 22% eram periféricos. O diâmetro do maior eixo do tumor primário dos 49 pacientes variou de cinco a 80 milímetros, com mediana de 25 e intervalo interquartil 25 a 75% entre 16 e 35 milímetros. Em 54% dos casos foi realizada lobectomia pulmonar, 18% pneumonectomia, 12% bilobectomias e 16% procedimentos poupadores (segmentectomias, broncoplastias e nodulectomias). Em 12% dos casos houve comprometimento da margem cirúrgica. Em 42,8% dos casos houve imunomarcação por pelo menos um dos biomarcadores Sinaptofisina ou Cromogranina A para micrometástase. Em 18,4% dos casos foi diagnosticada macrometástase linfática, e em 1 caso ocorreu metástase hematogênica. Foram realizadas 4 baterias de testes avaliando os grupos sem e com metástases/micrometástases para se verificar a possibilidade de predição do risco individual de micrometástase. Conclusão: Foi possível encontrar micrometástases linfáticas utilizando imuno-histoquímica (Sinaptofisina e Cromogranina A). Não foi possível predizer o risco individual de micrometástases nos grupos estudados. Não houve diferença entre os grupos sem e com qualquer tipo de micrometástase. Não foi possível estabelecer correlação entre incidência de metástase e micrometástase nesta amostra populacional. / Introduction: The typical lung carcinoids are neuroendocrine tumors. Until short time ago they were considered adenomas, that is, benign tumors. Although, due to the anatomopathologic advances, it was identified its malignant behavior, once it presents the main characteristics of the malignant tumors: matastasis and local invasion. Beyond the metastasis, this tumor is able to produce another entity not yet well studied, the micrometastasis. This corresponds to metastasis shorter than 2mm in diameter that can or not develop and cause tumoral recurrence. The micrometastasis are divided in two groups: clusters, with diameter between 0,2 and 2mm, and isolated tumor cells, with diameter less than 0,2mm. The medical literature shows that the incidence of micrometastasis of different tumors has a wide variation, between 10 to 90%. In the case of the typical lung carcinoids few information is presented, and the presence of the micrometastasis worsen prognosis. On the other hand this is not what we usually see clinically, once the follow up of numerous patients of our casuistic for more than 10 years did not show the recurrence of the desease in the mediastinal lymphnodes. Objectives: Verify the presence of micrometastasis in its various forms in patients comited by lung carcinoid tumors and verify the possibility to predict the individual risk of micrometastasis from clinical and anatomopathological variables and tissue biomarkers. Casuistic and Methods: Forty nine patients with lung carcinoid tumors with follow up of at least 5 years were studied. All of them were submitted to mediastinal lymphnode dissection during the surgical procedure. The data collected was: age, gender, tumor location (central or peripherical), diameter, compromised surgical edge, TNM stage, lymphatic metastasis, hematogenic metastasis and survive. The lymphnodes were analised by Hematoxilin-Eosin and immunohistochemistry (Synaptophysin and Chromogranin A) in order to search for micrometastasis. Results: There were 19 men (38,8%) and 30 women (61,2%) with a mean age of 41,3 years. There was a regular distribution in all pulmonary lobes. There were 78% of central and 22% periferic tumors. The diameter varied between 0,5 to 80mm, with median in 25. In 54% of the cases was performed pulmonary lobectomy, in 18% pneumonectomy, in 12% bilobectomy and in 16% other procedures (bronchoplasty, wedge resection, nodulectomy). In 42,8% there was immunostaining with Synatophysin or Chromogranin A to micrometastasis. In 18,4% was diagnosed macrometastasis and in 1 case there was haematogenic metastasis. It was done 4 batteries of statistical tests to verify the possibility of prediction of the individual risk of micrometastasis. Conclusion: It was possible to find lymphatic micrometastasis using immunostaining with Synaptophysin and Chromogranin A. It was not possible to predict the individual risk of micrometastasis in the studied groups. There was no difference between the groups with or without micrometastasis. It was not possible to estabilish a correlation between the incidence of macro and micrometastasis in this population.

Introdução: Os tumores carcinóides broncopulmonares típicos são proliferações malignas neuroendócrinas. Até bem pouco tempo eram consideradas como adenomas, isto é, tumores benignos. Porém com o avanço dos estudos anatomopatológicos, foi identificada a sua face maligna, pois apresenta as principais características das neoplasias malignas, quais sejam: metástase e invasão tecidual local. Além das metástases, estes tumores são capazes de produzir outra entidade ainda pouco estudada e conhecida que é a micrometástase. Estas correspondem a metástases menores que 2mm de diâmetro, que podem ou não se desenvolver, causando recidiva tumoral. Por sua vez as micrometástases são divididas em grupos de células tumorais, com diâmetro de 0,2 a 2mm e células tumorais isoladas, com diâmetro menor do que 0,2 mm. A literatura nos mostra que a incidência de micrometástase varia entre 10 a 90% dos pacientes em diversos tumores estudados. No caso dos carcinóides típicos temos pouca informação a respeito, sendo que a literatura nos mostra que a micrometástase em tumores carcinóides é considerada com fator de pior prognóstico. Porém não é o que observamos clinicamente, uma vez que temos o seguimento de inúmeros pacientes por mais de 10 anos, sem a recidiva tumoral em linfonodos mediastinais (seguimento clínicoradiológico). Objetivos: Verificar a presença de micrometástases em suas diversas formas, em pacientes portadores de carcinóide típico broncopulmonar, e verificar a possibilidade da predição do risco individual destas micrometástases em função de variáveis clínicas, anatomopatológicas e biomarcadores teciduais. Casuística e Métodos: Quarenta e nove pacientes portadores de carcinóide típico broncopulmonar com acompanhamento mínimo de 5 anos foram estudados. Todos foram submetidos a ressecção linfonodal por amostragem ou radical. As seguintes variáveis foram coletadas dos prontuários ou por entrevista: gênero, idade, localização do tumor em relação à carina (central ou periférico), diâmetro da lesão, comprometimento da margem cirúrgica, estadiamento TNM, ocorrência de metástases linfonodais, bem como quantidade de linfonodos acometidos por neoplasia em relação ao total dissecado, metástases à distância e tempo de sobrevivência. Os linfonodos foram analisados por coloração de hematoxilina-eosina e por imuno-histoquímica (Sinaptofisina e Cromogranina A) para pesquisa de micrometástase. Resultados: O grupo foi composto por 19 homens (38,8%) e 30 mulheres (61,2%). A idade média dos pacientes foi de 41,3 anos. Houve uma distribuição regular entre todos os lobos pulmonares acometidos. Em relação às vias aéreas, 78% dos tumores eram centrais e 22% eram periféricos. O diâmetro do maior eixo do tumor primário dos 49 pacientes variou de cinco a 80 milímetros, com mediana de 25 e intervalo interquartil 25 a 75% entre 16 e 35 milímetros. Em 54% dos casos foi realizada lobectomia pulmonar, 18% pneumonectomia, 12% bilobectomias e 16% procedimentos poupadores (segmentectomias, broncoplastias e nodulectomias). Em 12% dos casos houve comprometimento da margem cirúrgica. Em 42,8% dos casos houve imunomarcação por pelo menos um dos biomarcadores Sinaptofisina ou Cromogranina A para micrometástase. Em 18,4% dos casos foi diagnosticada macrometástase linfática, e em 1 caso ocorreu metástase hematogênica. Foram realizadas 4 baterias de testes avaliando os grupos sem e com metástases/micrometástases para se verificar a possibilidade de predição do risco individual de micrometástase. Conclusão: Foi possível encontrar micrometástases linfáticas utilizando imuno-histoquímica (Sinaptofisina e Cromogranina A). Não foi possível predizer o risco individual de micrometástases nos grupos estudados. Não houve diferença entre os grupos sem e com qualquer tipo de micrometástase. Não foi possível estabelecer correlação entre incidência de metástase e micrometástase nesta amostra populacional. / Introduction: The typical lung carcinoids are neuroendocrine tumors. Until short time ago they were considered adenomas, that is, benign tumors. Although, due to the anatomopathologic advances, it was identified its malignant behavior, once it presents the main characteristics of the malignant tumors: matastasis and local invasion. Beyond the metastasis, this tumor is able to produce another entity not yet well studied, the micrometastasis. This corresponds to metastasis shorter than 2mm in diameter that can or not develop and cause tumoral recurrence. The micrometastasis are divided in two groups: clusters, with diameter between 0,2 and 2mm, and isolated tumor cells, with diameter less than 0,2mm. The medical literature shows that the incidence of micrometastasis of different tumors has a wide variation, between 10 to 90%. In the case of the typical lung carcinoids few information is presented, and the presence of the micrometastasis worsen prognosis. On the other hand this is not what we usually see clinically, once the follow up of numerous patients of our casuistic for more than 10 years did not show the recurrence of the desease in the mediastinal lymphnodes. Objectives: Verify the presence of micrometastasis in its various forms in patients comited by lung carcinoid tumors and verify the possibility to predict the individual risk of micrometastasis from clinical and anatomopathological variables and tissue biomarkers. Casuistic and Methods: Forty nine patients with lung carcinoid tumors with follow up of at least 5 years were studied. All of them were submitted to mediastinal lymphnode dissection during the surgical procedure. The data collected was: age, gender, tumor location (central or peripherical), diameter, compromised surgical edge, TNM stage, lymphatic metastasis, hematogenic metastasis and survive. The lymphnodes were analised by Hematoxilin-Eosin and immunohistochemistry (Synaptophysin and Chromogranin A) in order to search for micrometastasis. Results: There were 19 men (38,8%) and 30 women (61,2%) with a mean age of 41,3 years. There was a regular distribution in all pulmonary lobes. There were 78% of central and 22% periferic tumors. The diameter varied between 0,5 to 80mm, with median in 25. In 54% of the cases was performed pulmonary lobectomy, in 18% pneumonectomy, in 12% bilobectomy and in 16% other procedures (bronchoplasty, wedge resection, nodulectomy). In 42,8% there was immunostaining with Synatophysin or Chromogranin A to micrometastasis. In 18,4% was diagnosed macrometastasis and in 1 case there was haematogenic metastasis. It was done 4 batteries of statistical tests to verify the possibility of prediction of the individual risk of micrometastasis. Conclusion: It was possible to find lymphatic micrometastasis using immunostaining with Synaptophysin and Chromogranin A. It was not possible to predict the individual risk of micrometastasis in the studied groups. There was no difference between the groups with or without micrometastasis. It was not possible to estabilish a correlation between the incidence of macro and micrometastasis in this population.

Os tumores carcinoides típicos broncopulmonares (TCTB) são considerados neoplasias bem diferenciadas e as menos agressivas dentro do espectro dos tumores neuroendócrinos. Entretanto, metástases linfonodais e hematogênicas tem sido encontradas em número considerável de casos e não existem, até o momento, estudos relacionados aos mecanismos de escape imune tumoral em TCTB. Alguns trabalhos tem relacionado a expressão da enzima indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO) em células neoplásicas como fator responsável pela aquisição de tolerância tumoral. Além disso, os níveis de infiltração linfocitária intratumoral parecem estar associados com prognóstico e sobrevida nesses tumores. O principal objetivo deste estudo foi determinar os níveis de expressão intratumorais da IDO e sua possível aplicação como marcador biológico de metástases em TCTB. Além disso, também foi estabelecido o padrão de infiltração linfocitária intratumoral e analisada sua provável correlação com os níveis de expressão da IDO. Portanto, realizou-se uma coorte retrospectiva multicêntrica no qual 64 pacientes submetidos à cirurgia de ressecção de TCTB entre 1981 e 2003 foram selecionados. O período de seguimento pós-operatório foi de 5 anos e a ocorrência de metástases linfonodais (hilar ou mediastinal) e hematogênicas foi avaliada através de tomografia computadorizada. Os níveis da expressão da IDO e de infiltração linfocitária intratumoral foram avaliados através de estudo imunohistoquímico. Os resultados obtidos mostraram que dos 64 pacientes selecionados, 17 (26.5%) apresentaram qualquer tipo de metátases durante o estudo: linfonodal, hematogênica ou ambas. A expressão da IDO foi encontrada em níveis diferentes de intensidade em mais de 80% das células dos TBCT. Entretanto, a análise univariada não mostrou nenhuma diferença significante na expressão da IDO entre grupos com e sem metástase (p=0,9 e p=0,3 pela análise semi-quantitativa e quantitativa, respectivamente). A quantificação dos linfócitos em todos os grupos estudados demonstrou predominância de linfócitos T CD8+, quando comparado aos linfócitos T CD4+(p< 0.01). Nenhuma diferença na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ foi encontrada entre grupos com e sem metástase (p=0,98). Entretanto, a quantificação de linfócitos T CD4+ foi nula nos grupos com qualquer tipo de metástase (p=0,01), e nos casos com metástase linfonodal (p=0,02). Nenhuma correlação entre os níveis da expressão da IDO e da infiltração linfocitária intratumoral foi identificada nos grupos analisados (r= -0.2 e p=0,1 para ambos os grupos). Conclui-se que, a expressão intratumoral da IDO não apresenta correlação com a ocorrência de metástase nos TBCT. Apesar de nenhuma diferença ter sido identificada na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ nos grupos com e sem metástase, a ausência de infiltração de linfócitos T CD4+ está associado à ocorrência do evento estudado. Estes linfócitos parecem conferir um efeito protetor evitando o escape tumoral / Typical bronchopulmonary carcinoid tumors (TBCT) are considered the less aggressive neoplasm within the spectrum of neuroendocrine tumors. However, regional nodes and haematogenic metastasis occur in a considerable rate and no data regarding immune escape mechanisms in these tumors are available. Some studies have implicated indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) expression in malignant cells as the responsible for tumor tolerance. Also, levels of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) seem to be related with prognosis and survival. Our aim in this study was to determine intratumoral IDO expression levels and the value of this variable as a predictive marker of TBCT metastasis. Thus, TILs pattern was determined and correlation with intratumoral IDO expression analyzed. For this purpose, a multicenter retrospective cohort study was performed and 64 patients operated on for TBCT between 1981 and 2003 were enrolled. Follow-up period was 5 years and regional or haematogenic metastasis was assessed by computerized tomography (CT) scan. Levels of IDO expression and TILs were assessed by immunohistochemical study. The results obtained showed that of all 64 patients, 17 (26,5%) presented with any metastasis during the study: regional nodes, haematogenic or both. IDO expression was found in different intensity levels in over 80% of TBCT cells. However, univariate analysis showed no significant difference in IDO expression between groups with and without metastasis (p=0,9 and p=0,3 for semi-quantitative and quantitative analysis respectively). TILs quantification in all studied groups demonstrated predominance of CD8+ TILs when compared to CD4+ TILs (p<0,01). No difference in CD8+ TILs was found between groups with and without metastasis (p=0,98). However CD4+ TILs quantification was null in the groups with any metastasis (p=0,01), and regional nodes metastasis (p=0,02). No correlation between IDO expression levels and TILs was identified in all analyzed groups(r= -0,2 and p=0,1 for both groups). In conclusion, these data shows that intratumoral IDO expression do not correlate with TBCT metastasis. Even though no difference in CD8+ TILs between groups with and without metastasis was found, absence of CD4+ TILs is associated with the studied event. These cells seem to confer a protective effect against tumoral immune escape

Os tumores carcinoides típicos broncopulmonares (TCTB) são considerados neoplasias bem diferenciadas e as menos agressivas dentro do espectro dos tumores neuroendócrinos. Entretanto, metástases linfonodais e hematogênicas tem sido encontradas em número considerável de casos e não existem, até o momento, estudos relacionados aos mecanismos de escape imune tumoral em TCTB. Alguns trabalhos tem relacionado a expressão da enzima indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO) em células neoplásicas como fator responsável pela aquisição de tolerância tumoral. Além disso, os níveis de infiltração linfocitária intratumoral parecem estar associados com prognóstico e sobrevida nesses tumores. O principal objetivo deste estudo foi determinar os níveis de expressão intratumorais da IDO e sua possível aplicação como marcador biológico de metástases em TCTB. Além disso, também foi estabelecido o padrão de infiltração linfocitária intratumoral e analisada sua provável correlação com os níveis de expressão da IDO. Portanto, realizou-se uma coorte retrospectiva multicêntrica no qual 64 pacientes submetidos à cirurgia de ressecção de TCTB entre 1981 e 2003 foram selecionados. O período de seguimento pós-operatório foi de 5 anos e a ocorrência de metástases linfonodais (hilar ou mediastinal) e hematogênicas foi avaliada através de tomografia computadorizada. Os níveis da expressão da IDO e de infiltração linfocitária intratumoral foram avaliados através de estudo imunohistoquímico. Os resultados obtidos mostraram que dos 64 pacientes selecionados, 17 (26.5%) apresentaram qualquer tipo de metátases durante o estudo: linfonodal, hematogênica ou ambas. A expressão da IDO foi encontrada em níveis diferentes de intensidade em mais de 80% das células dos TBCT. Entretanto, a análise univariada não mostrou nenhuma diferença significante na expressão da IDO entre grupos com e sem metástase (p=0,9 e p=0,3 pela análise semi-quantitativa e quantitativa, respectivamente). A quantificação dos linfócitos em todos os grupos estudados demonstrou predominância de linfócitos T CD8+, quando comparado aos linfócitos T CD4+(p< 0.01). Nenhuma diferença na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ foi encontrada entre grupos com e sem metástase (p=0,98). Entretanto, a quantificação de linfócitos T CD4+ foi nula nos grupos com qualquer tipo de metástase (p=0,01), e nos casos com metástase linfonodal (p=0,02). Nenhuma correlação entre os níveis da expressão da IDO e da infiltração linfocitária intratumoral foi identificada nos grupos analisados (r= -0.2 e p=0,1 para ambos os grupos). Conclui-se que, a expressão intratumoral da IDO não apresenta correlação com a ocorrência de metástase nos TBCT. Apesar de nenhuma diferença ter sido identificada na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ nos grupos com e sem metástase, a ausência de infiltração de linfócitos T CD4+ está associado à ocorrência do evento estudado. Estes linfócitos parecem conferir um efeito protetor evitando o escape tumoral / Typical bronchopulmonary carcinoid tumors (TBCT) are considered the less aggressive neoplasm within the spectrum of neuroendocrine tumors. However, regional nodes and haematogenic metastasis occur in a considerable rate and no data regarding immune escape mechanisms in these tumors are available. Some studies have implicated indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) expression in malignant cells as the responsible for tumor tolerance. Also, levels of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) seem to be related with prognosis and survival. Our aim in this study was to determine intratumoral IDO expression levels and the value of this variable as a predictive marker of TBCT metastasis. Thus, TILs pattern was determined and correlation with intratumoral IDO expression analyzed. For this purpose, a multicenter retrospective cohort study was performed and 64 patients operated on for TBCT between 1981 and 2003 were enrolled. Follow-up period was 5 years and regional or haematogenic metastasis was assessed by computerized tomography (CT) scan. Levels of IDO expression and TILs were assessed by immunohistochemical study. The results obtained showed that of all 64 patients, 17 (26,5%) presented with any metastasis during the study: regional nodes, haematogenic or both. IDO expression was found in different intensity levels in over 80% of TBCT cells. However, univariate analysis showed no significant difference in IDO expression between groups with and without metastasis (p=0,9 and p=0,3 for semi-quantitative and quantitative analysis respectively). TILs quantification in all studied groups demonstrated predominance of CD8+ TILs when compared to CD4+ TILs (p<0,01). No difference in CD8+ TILs was found between groups with and without metastasis (p=0,98). However CD4+ TILs quantification was null in the groups with any metastasis (p=0,01), and regional nodes metastasis (p=0,02). No correlation between IDO expression levels and TILs was identified in all analyzed groups(r= -0,2 and p=0,1 for both groups). In conclusion, these data shows that intratumoral IDO expression do not correlate with TBCT metastasis. Even though no difference in CD8+ TILs between groups with and without metastasis was found, absence of CD4+ TILs is associated with the studied event. These cells seem to confer a protective effect against tumoral immune escape

Os tumores carcinóides broncopulmonares típicos (CT) são proliferações de células neuroendócrinas. Foram consideradas como adenomas e acreditava-se que não tinham potencial para disseminação hematogênica e linfática. Porém, a ocorrência de metástase linfática e hematogênica acontece em um quinto dos indivíduos acometidos por essa patologia. A variação no comportamento clínico dos carcinóides broncopulmonares torna imperativa a realização de pesquisas que visem à melhor compreensão dessa doença. É fundamental determinar a agressividade e o risco individual da ocorrência de metástase linfática e hematogênica para que se possa oferecer um tratamento individualizado para cada binômio doente-doença. A classificação atual divide os tumores carcinóides, conforme o grau histológico de malignidade em típico e atípico, agrupando as neoplasias de acordo com o índice mitótico, relação volumétrica núcleo/citoplasma, presença ou ausência de necrose, pleomorfismo nuclear e invasão vascular. Receptores celulares na superfície externa da membrana plasmática podem ser ubiquamente expressos em diversos tipos celulares ou específicos para determinada população celular. Os receptores de somatostatina são específicos de células neuroendócrinas e também são expressos nas neoplasias desta natureza. Existem 5 tipos de receptores de somatostatina (SSTR). A interação da somatostatina (SST) com seu receptor específico provoca as inibições do ciclo celular e da angiogêsese, bem como estimula a apoptose. A meia-vida plasmática da SST é breve. Análogos com menor metabolização eram necessários. Foram desenvolvidos os análogos como octreotide e lanreotide. Estes análogos foram acoplados à radionuclídeos, possibilitando aplicação em diagnóstico, estadiamento e tratamento dos tumores neuroendócrinos. O SSTR do tipo 2 possui maior afinidade pela somatostatina. A expressão imunohistoquímica de SSTR-2 em carcinóide típicos ofereceria métodos adicionais de diagnóstico e tratamento para esta doença. Com o objetivo de demonstrar a expressão de SSTR-2 em carcinóides broncopulmonares típicos, bem como verificar se existia relação entre a expressão e ocorrência de metástase linfática 62 pacientes tiveram suas amostras de tumor submetidas ao método imunohistoquímico. Verificou-se, ademais, se a expressão de SSTR-2 e o índice de expressão imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. A relação entre expressão de SSTR-2 e variáveis clínicas pré-operatórias também foi analisada. 36 pacientes tinham tumores que expressavam SSTR-2 (58,1%), enquanto 26 doentes tinham tumores que não expressavam SSTR-2 (41,9%). Não existiu diferença estatística significante entre a expressão de SSTR-2 e a ocorrência de metástase linfática (teste exato de Fisher, p=0,529). Também não existiram diferenças estatísticas significantes nas análises multivariadas que testaram se tanto o SSTR-2 quanto o índice de imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. Neste estudo, os CT expressaram SSTR-2. Além disso, não existiu relação entre a ocorrência de metástase linfática e a expressão de SSTR-2. Por fim, o SSTR-2 e o índice imunohistoquímico não foram variáveis independentes do risco de metástase linfática / Typical pulmonary carcinoids are neuroendocrine cells proliferations and they were former considered lung adenomas with no hematogenic or lymphatic metastatic potential. However, it is known that up to 20% of patients develop metastatic disease. It is mandatory that new studies be developed due to the variation in clinical presentation of these patients. It is also required that the individual risk of lymphatic and hematogenic metastasis be determined in order to individualize the patients treatment. Pulmonary carcinoids are classified according to hystologic grade. The current classification includes hystologic grade, presence or absence of necrosis, nuclear pleomorphism, and vascular invasion. Somatostatin receptors (SSTR) are neuroendocrine cell specific receptors and can be detected in neuroendocrine tumors as well. There are 5 SSTRs subtypes. Somatostatin is a peptide that inhibits the cell cycle and angiogenesis as well as increases the apoptosis by binding to SSTR. The use of long-acting form of octreotide (a SST analogue) has been associated with treatment (radiolabeled somatostatin analogs) and diagnosis (OctreoScan®). Encouraging results have been obtained with the use of radiolabeled somatostain analogs yttrium-90 and Lu-177 to treat patients with neuroendocrine tumors. This study was designed to evaluate if typical bronchopulmonary carcinoid expressed Somatostatin receptor type 2 using the the immunohistochemical technique to identify Somatostatin receptor type 2. This study verified if there was relation between Somatostatin receptor type 2 expression and lymphatic metastasis. Futhermore, we verified if Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score would be independent preditive markers to lymphatic metastasis. 62 patients were evaluated. 36 (58,1%) patients expressed Somatostatin receptor type 2 in their tumor samples whereas 26 (41,9%) patients did not express Somatostatin receptor type 2. This study did not verify significant statistical difference between SSTR-2 expression and lymphatic metastasis. Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis. There were no significant statistical differences on multivariate analyses. In conclusion this study verified that there was Somatostatin receptor type 2 expression on tumor samples studied but there was no relation between Somatostatin receptor type 2 and lymphatic metastasis. Futhermore, Somatostatin receptor type 2 and its imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis

Os tumores carcinóides broncopulmonares típicos (CT) são proliferações de células neuroendócrinas. Foram consideradas como adenomas e acreditava-se que não tinham potencial para disseminação hematogênica e linfática. Porém, a ocorrência de metástase linfática e hematogênica acontece em um quinto dos indivíduos acometidos por essa patologia. A variação no comportamento clínico dos carcinóides broncopulmonares torna imperativa a realização de pesquisas que visem à melhor compreensão dessa doença. É fundamental determinar a agressividade e o risco individual da ocorrência de metástase linfática e hematogênica para que se possa oferecer um tratamento individualizado para cada binômio doente-doença. A classificação atual divide os tumores carcinóides, conforme o grau histológico de malignidade em típico e atípico, agrupando as neoplasias de acordo com o índice mitótico, relação volumétrica núcleo/citoplasma, presença ou ausência de necrose, pleomorfismo nuclear e invasão vascular. Receptores celulares na superfície externa da membrana plasmática podem ser ubiquamente expressos em diversos tipos celulares ou específicos para determinada população celular. Os receptores de somatostatina são específicos de células neuroendócrinas e também são expressos nas neoplasias desta natureza. Existem 5 tipos de receptores de somatostatina (SSTR). A interação da somatostatina (SST) com seu receptor específico provoca as inibições do ciclo celular e da angiogêsese, bem como estimula a apoptose. A meia-vida plasmática da SST é breve. Análogos com menor metabolização eram necessários. Foram desenvolvidos os análogos como octreotide e lanreotide. Estes análogos foram acoplados à radionuclídeos, possibilitando aplicação em diagnóstico, estadiamento e tratamento dos tumores neuroendócrinos. O SSTR do tipo 2 possui maior afinidade pela somatostatina. A expressão imunohistoquímica de SSTR-2 em carcinóide típicos ofereceria métodos adicionais de diagnóstico e tratamento para esta doença. Com o objetivo de demonstrar a expressão de SSTR-2 em carcinóides broncopulmonares típicos, bem como verificar se existia relação entre a expressão e ocorrência de metástase linfática 62 pacientes tiveram suas amostras de tumor submetidas ao método imunohistoquímico. Verificou-se, ademais, se a expressão de SSTR-2 e o índice de expressão imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. A relação entre expressão de SSTR-2 e variáveis clínicas pré-operatórias também foi analisada. 36 pacientes tinham tumores que expressavam SSTR-2 (58,1%), enquanto 26 doentes tinham tumores que não expressavam SSTR-2 (41,9%). Não existiu diferença estatística significante entre a expressão de SSTR-2 e a ocorrência de metástase linfática (teste exato de Fisher, p=0,529). Também não existiram diferenças estatísticas significantes nas análises multivariadas que testaram se tanto o SSTR-2 quanto o índice de imunohistoquímica eram variáveis independentes preditivas do risco de metástase linfática. Neste estudo, os CT expressaram SSTR-2. Além disso, não existiu relação entre a ocorrência de metástase linfática e a expressão de SSTR-2. Por fim, o SSTR-2 e o índice imunohistoquímico não foram variáveis independentes do risco de metástase linfática / Typical pulmonary carcinoids are neuroendocrine cells proliferations and they were former considered lung adenomas with no hematogenic or lymphatic metastatic potential. However, it is known that up to 20% of patients develop metastatic disease. It is mandatory that new studies be developed due to the variation in clinical presentation of these patients. It is also required that the individual risk of lymphatic and hematogenic metastasis be determined in order to individualize the patients treatment. Pulmonary carcinoids are classified according to hystologic grade. The current classification includes hystologic grade, presence or absence of necrosis, nuclear pleomorphism, and vascular invasion. Somatostatin receptors (SSTR) are neuroendocrine cell specific receptors and can be detected in neuroendocrine tumors as well. There are 5 SSTRs subtypes. Somatostatin is a peptide that inhibits the cell cycle and angiogenesis as well as increases the apoptosis by binding to SSTR. The use of long-acting form of octreotide (a SST analogue) has been associated with treatment (radiolabeled somatostatin analogs) and diagnosis (OctreoScan®). Encouraging results have been obtained with the use of radiolabeled somatostain analogs yttrium-90 and Lu-177 to treat patients with neuroendocrine tumors. This study was designed to evaluate if typical bronchopulmonary carcinoid expressed Somatostatin receptor type 2 using the the immunohistochemical technique to identify Somatostatin receptor type 2. This study verified if there was relation between Somatostatin receptor type 2 expression and lymphatic metastasis. Futhermore, we verified if Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score would be independent preditive markers to lymphatic metastasis. 62 patients were evaluated. 36 (58,1%) patients expressed Somatostatin receptor type 2 in their tumor samples whereas 26 (41,9%) patients did not express Somatostatin receptor type 2. This study did not verify significant statistical difference between SSTR-2 expression and lymphatic metastasis. Somatostatin receptor type 2 and imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis. There were no significant statistical differences on multivariate analyses. In conclusion this study verified that there was Somatostatin receptor type 2 expression on tumor samples studied but there was no relation between Somatostatin receptor type 2 and lymphatic metastasis. Futhermore, Somatostatin receptor type 2 and its imunnohistochemistry score were not independent preditive markers to lymphatic metastasis

Carcinóides típicos são proliferações de células neuroendócrinas. Discute-se se são carcinomas ou adenomas, devido ao seu comportamento ambíguo. É imperativo conhecer seu potencial maligno para que se estabeleça o tratamento adequado. Os relatos de metástase exigem uma definição de quais são os critérios que podem ser utilizados para prever o fenômeno. Atualmente é utilizada a classificação proposta por Travis que estratifica os carcinóides em típicos e atípicos. Porém, todos os pacientes acometidos por carcinóide típico, pela classificação, são considerados como sendo de baixo risco para a ocorrência de metástase, o que torna a proposta insuficiente para se definir conduta terapêutica. O gênero, a idade, a localização central ou periférica, o diâmetro tumoral, e o estadiamento TNM, também já foram descritos como tendo correlação com malignidade em carcinóides. Busca-se descobrir outros critérios que possam ser utilizados para auxiliar na determinação do prognóstico, como os biomarcadores celulares e estromais. O estudo do comportamento celular através de marcadores correlacionados com o fenótipo maligno pode ser realizado utilizando-se a técnica de imunohistoquímica, assim como pelo estudo da matriz extracelular. A análise, para cada paciente, da interação destes fenômenos, permite melhor definição do verdadeiro risco de ocorrência de metástase. A exemplo de outras doenças, permite mesmo a confecção de índices de risco, ponderando-se a contribuição de cada um dos marcadores para a estratificação prognóstica. Com o objetivo de estudar a correlação entre variáveis clínicas (gênero, idade, dimensões e localização do tumor - central ou periférico -, margem de ressecção comprometida e estadiamento TNM) e biomarcadores teciduais, e o potencial metastático dos carcinóides típicos, procedeu-se à quantificação do nível de expressão imunohistoquímica das proteínas p53, Ki-67 e Bcl-2, mensurou-se as fibras colágenas e elásticas e a densidade de microvasos no estroma tumoral, e coletaram-se dados dos prontuários. Metástases linfonodais ocorreram em 9 dos 55 pacientes, e à distância em 6 (2 para o fígado, 1 para osso, 1 para pulmão, 1 para tireóide e 1 para gordura mediastinal). Dois doentes tiveram metástase linfonodal e hematogênica concomitantes. À análise estatística univariada, os 5 biomarcadores (p53, Ki-67 e densidade de microvasos elevados, Bcl-2 e densidade de fibras estromais reduzidos) e o gênero masculino foram relacionados à maior ocorrência de metástase. A faixa etária elevada apresentou tendência a relacionar-se com o fenômeno. À análise multivariada por regressão logística, a densidade de microvasos foi o único fator independentemente relacionado ao fenômeno. O aumento da população estudada poderia, talvez, implicar os outros marcadores como variáveis associadas ao fenômeno, mesmo à análise multivariada por regressão logística. Estabelecendo-se as correlações, à análise univariada, entre cada marcador, faixa etária e gênero com o fenômeno metastático, foi composto um painel utilizando-se a razão de riscos. Ponderou-se o odds ratio e propôs-se um modelo de índice com valores numéricos diretamente proporcionais ao risco de ocorrência de metástase, que apesar de não ter validade externa ao estudo, pode ser desenvolvido por meio do aumento da população estudada e pela adição de novos marcadores. A aplicação de um índice na prática clínica auxilia a determinação do prognóstico de um dado indivíduo. Conclui-se que há correlação entre os níveis de expressão dos 5 marcadores e do gênero com o potencial metastático. E que é possível o desenvolvimento de um índice numérico que se relacione com o risco de ocorrer metástase. / Typical carcinoid tumors are neuroendocrine cell\'s proliferations. If they are carcinomas or adenomas is still under discussion, due to their ambiguous behavior. It is imperative to define their malignant potential, intending to establish the adequate treatment. Metastasis reports demand a definition of which are the criteria that can be used to foresee the phenomenon. Nowadays it is used the classification proposed by Travis who stratifies the carcinoid tumors in typical and atypical. However, all typical carcinoid tumors, by this classification, are considered as being of low risk for metastatic spread, what turns insufficient this proposal to define therapeutic approach for all patients. Gender, age, the central or peripheral location, tumoral diameter and TNM stage, also have already been described as predictors of malignancy in carcinoid tumors. It looks for discovering other criteria that can be used to assist in the determination of the prognosis, like cellular and stromal biomarkers. The study of the cellular behavior based on biomarkers related to the malignant phenotype can be carried out using the immunohistochemical technique, as well as by the study of the extra cellular matrix. The analysis, for each patient, of the interaction between these phenomena, allows better definition of real metastasis risk. Like in otherillness, it allows an index risk construction, pondering the contribution of each biomarker for the prognostic bedding. In spite to study the correlation between clinical features (gender, age, diameter and tumor localization - central or peripheral -, residual neoplasm in operative margins and TNM stage), iomarkers and the malignant potential of typical carcinoids, it was proceeded to the quantification of the immunohistochemical expression level of the proteins p53, ki-67 and Bcl-2, it was also measured the collagens fibers and elastic and microvessels density in tumoral stoma, and it was collected data from the medical charters. Nodal metastasis has been diagnosed in 9 of 55 patients, and haematogenic in 6 (liver: 2, bone:1, lung: 1, thyroid: 1, pericardial fat: 1). In 2 patients it was diagnosed both nodal and haematogenic metastasis. Univariate statistical analysis showed that all the 5 biomarkers (over expression of p53, Ki-67 and microvessels density and under expression of Bcl-2 and matrix fibers) and male gender are related to increased risk for metastasis. Age (older patients) was borderline only related to metastatic increased risk. Under multivariate analysis by multiple steps logistic regression, only microvessel density was independently related to metastasis. Perhaps, if it has been studied in a larger group of patients, other biomarkers could be implied in multivariate analysis in the equation for increased risk for metastatic disease. Based on univariate analysis for defining correlation between each biomarker, age group and gender with the metastatic phenomenon, it was composed a panel using the odds ratio for each factor. It was proposed a practical model (to be developed by future research) for a numeric risk index directly proportional to the metastatic risk. The application of an index in the clinical practice assists the determination of the prognosis for each patient. It was concluded that there is a correlation between the expression levels of the 5 studied biomarkers and gender with the metastatic potential, and that is possible the development of a practical numeric risk index related to the metastatic risk.

Os tumores carcinóides típicos broncopulmonares são proliferações de células neuroendócrinas. Foram consideradas como adenomas e acreditava-se que não tinham potencial para disseminação hematogênica e linfática. Porém, a ocorrência de metástase linfática e hematogênica acontece em um quinto dos indivíduos acometidos por essa patologia. A variação no comportamento clínico dos carcinóides broncopulmonares torna imperativa a realização de pesquisas que visem à melhor compreensão dessa doença. É fundamental determinar a agressividade e o risco individual da ocorrência de metástase linfática e hematogênica para que se possa oferecer um tratamento individualizado para cada binômio doente-doença. A classificação atual divide os tumores carcinóides, conforme o grau histológico de malignidade em típico e atípico, agrupando as neoplasias de acordo com o índice mitótico, relação volumétrica núcleo/citoplasma, presença ou ausência de necrose, pleomorfismo nuclear e invasão vascular. Esta análise, porém, é realizada em espécimes histológicos corados pela hematoxilina-eosina, técnica tradicional consagrada, mas que não permite avaliar processos biomoleculares relacionados ao potencial maligno das células que já podem estar presentes e não serem detectados pelo método. Em tumores carcinóides vários estudos já foram realizados na tentativa de identificar o potencial proliferativo de células que ainda não apresentam figuras de mitose, como PCNA, p53, Ki-67, o processo apoptótico (Bcl-2, Bax e Bak), fibras do sistema colágeno e elástico e angiogênese. Entretanto, a linfangiogênese nunca foi estudada. Na última década várias moléculas funcionais e constitucionais que são expressas especificamente nas células do endotélio ou nos podócitos dos vasos linfáticos foram identificadas, como o VEGF-C, VEGFR-3 e o LYVE-1, possibilitando a melhor compreensão da linfangiogênese. Estudamos a imunomarcação dessas estruturas no carcinóide típico. Pela primeira vez no Brasil, a quantificação de vasos linfáticos foi realizada usando o LYVE1 como marcador. Apesar do uso de vários bloqueios de sítios inespecíficos não foi possível quantificar a expressão do VEGF-C e VEGFR-3 em carcinóides típicos, pois não encontramos controle interno negativo. Houve diferença significante entre as médias da idade em relação ao gênero. Não houve diferença significante entre as médias do diâmetro e número de linfonodos acometidos em relação ao gênero. Em relação ao grupo com e sem metástase encontramos difenca significante em relação ao diâmetro e ao comprometimento da margem. Não houve diferença da mediana do número de vasos linfáticos corados por mil células entre os grupos sem e com metástase linfática. Por regressão logística identificamos o diâmetro do tumor primário como uma variável independente preditiva do risco de metástase hematogênica e o diâmetro do tumor primário e a localização central ou periférica como variáveis independentes preditivas do risco de qualquer metástase (linfática ou hematogênica). O número de vasos linfáticos corados por mil células não foi identificado pelo modelo de regressão logistica como uma variável independente preditiva do risco individual de metástase linfática. Conclui-se que há correlação do diâmetro do tumor com o potencial de metástase hematogênica e há correlação entre diâmetro e localização do tumor primário e a ocorrência de metástase linfática ou hematogênica. A quantificação da imunoexpressão do LYVE-1 não demonstrou correlação. Outras técnicas devem ser estudadas e empregadas para identificar a importância da linfangiogênese no carcinóide típico. / Typical pulmonary carcinoids are neuroendocrine cells proliferations and they were former considered lung adenomas with no hematogenic or lymphatic metastatic potential. However, it is known that up to 20% of patients develop metastatic disease. It is mandatory that new studies be developed due to the variation in clinical presentation of these patients. It is also required that the individual risk of lymphatic and hematogenic metastasis be determined in order to individualize the patients treatment. Pulmonary carcinoids are classified according to hystologic grade. The current classification includes hystologic grade, presence or absence of necrosis, nuclear pleomorphism, and vascular invasion. This classification is based on Hematoxylin and Eosin stain and this technique can not assess biomolecular processes related to malignant potential. Trying to identify the malignant potential of the carcinoid tumors some studies have already been designed to identify some proteins as PCNA, p53, Ki-67, apoptosis proteins (Bcl-2, Bax and Bak), collagen and elastic fibers as well as angiogenic process. However, the lymphangiogenic mechanism has never been evaluated in typical pulmonary carcinoid tumors. Recently some molecules (VEGF-C, VEGFR-3 and LYVE-1) that are specifically expressed in the endothelium of the lymphatic vessels have been identified. These findings have improved the lymphangiogenic mechanism comprehension. This study used the immunohistochemical technique to identify VEGF-C, VEGFR-3 and LYVE-1 in 182 patients submitted to surgical procedures to treat Typical pulmonary carcinoid tumors. Lymphatic metastasis were diagnosed in 23 of 182 patients and 17 of 182 patients were identified with hematogenic metastasis. Futhermore, this study was the first reported one which has tried to quantify the lymphatic vessels using the LYVE-1 as an immunohistochemical marker. This study could not assess VEGF-C and VEGFR-e expression in Typical pulmonary carcinoids since an internal negative control could not be determined. There was a statistical difference between the median age and gender. There was no statistical difference between the median diameter and the number of positive lymph nodes related to the gender. This study demonstrated a statistical difference between the diameter and positive margins related to the group of patients that have developed metastatic disease and the group of patients with no metatastatic disease. There was no difference between the group of patients that have developed metastatic disease and the group of patients with no metatastatic disease according to the median number of lymphatic vessels stained. Based on logistic regression this study demonstrated that there is a predictive risk of developing hematogenic metastasis related to the diameter of the tumor. The predictive risk of the lymphatic metastasis was not improved by the number of the immunohistochemical stained lymphatic vessels, according to the logistic regression model. The immunohistochemical expression of LYVE-1 has not demonstrated statistical correlation between the parameters studied. Other than immnuhistochemical techniques are required to improve the comprehension of the lymphangiogenic mechanism involved in the Typical pulmonary carcinoid tumor

Carcinóides típicos são proliferações de células neuroendócrinas. Discute-se se são carcinomas ou adenomas, devido ao seu comportamento ambíguo. É imperativo conhecer seu potencial maligno para que se estabeleça o tratamento adequado. Os relatos de metástase exigem uma definição de quais são os critérios que podem ser utilizados para prever o fenômeno. Atualmente é utilizada a classificação proposta por Travis que estratifica os carcinóides em típicos e atípicos. Porém, todos os pacientes acometidos por carcinóide típico, pela classificação, são considerados como sendo de baixo risco para a ocorrência de metástase, o que torna a proposta insuficiente para se definir conduta terapêutica. O gênero, a idade, a localização central ou periférica, o diâmetro tumoral, e o estadiamento TNM, também já foram descritos como tendo correlação com malignidade em carcinóides. Busca-se descobrir outros critérios que possam ser utilizados para auxiliar na determinação do prognóstico, como os biomarcadores celulares e estromais. O estudo do comportamento celular através de marcadores correlacionados com o fenótipo maligno pode ser realizado utilizando-se a técnica de imunohistoquímica, assim como pelo estudo da matriz extracelular. A análise, para cada paciente, da interação destes fenômenos, permite melhor definição do verdadeiro risco de ocorrência de metástase. A exemplo de outras doenças, permite mesmo a confecção de índices de risco, ponderando-se a contribuição de cada um dos marcadores para a estratificação prognóstica. Com o objetivo de estudar a correlação entre variáveis clínicas (gênero, idade, dimensões e localização do tumor - central ou periférico -, margem de ressecção comprometida e estadiamento TNM) e biomarcadores teciduais, e o potencial metastático dos carcinóides típicos, procedeu-se à quantificação do nível de expressão imunohistoquímica das proteínas p53, Ki-67 e Bcl-2, mensurou-se as fibras colágenas e elásticas e a densidade de microvasos no estroma tumoral, e coletaram-se dados dos prontuários. Metástases linfonodais ocorreram em 9 dos 55 pacientes, e à distância em 6 (2 para o fígado, 1 para osso, 1 para pulmão, 1 para tireóide e 1 para gordura mediastinal). Dois doentes tiveram metástase linfonodal e hematogênica concomitantes. À análise estatística univariada, os 5 biomarcadores (p53, Ki-67 e densidade de microvasos elevados, Bcl-2 e densidade de fibras estromais reduzidos) e o gênero masculino foram relacionados à maior ocorrência de metástase. A faixa etária elevada apresentou tendência a relacionar-se com o fenômeno. À análise multivariada por regressão logística, a densidade de microvasos foi o único fator independentemente relacionado ao fenômeno. O aumento da população estudada poderia, talvez, implicar os outros marcadores como variáveis associadas ao fenômeno, mesmo à análise multivariada por regressão logística. Estabelecendo-se as correlações, à análise univariada, entre cada marcador, faixa etária e gênero com o fenômeno metastático, foi composto um painel utilizando-se a razão de riscos. Ponderou-se o odds ratio e propôs-se um modelo de índice com valores numéricos diretamente proporcionais ao risco de ocorrência de metástase, que apesar de não ter validade externa ao estudo, pode ser desenvolvido por meio do aumento da população estudada e pela adição de novos marcadores. A aplicação de um índice na prática clínica auxilia a determinação do prognóstico de um dado indivíduo. Conclui-se que há correlação entre os níveis de expressão dos 5 marcadores e do gênero com o potencial metastático. E que é possível o desenvolvimento de um índice numérico que se relacione com o risco de ocorrer metástase. / Typical carcinoid tumors are neuroendocrine cell\'s proliferations. If they are carcinomas or adenomas is still under discussion, due to their ambiguous behavior. It is imperative to define their malignant potential, intending to establish the adequate treatment. Metastasis reports demand a definition of which are the criteria that can be used to foresee the phenomenon. Nowadays it is used the classification proposed by Travis who stratifies the carcinoid tumors in typical and atypical. However, all typical carcinoid tumors, by this classification, are considered as being of low risk for metastatic spread, what turns insufficient this proposal to define therapeutic approach for all patients. Gender, age, the central or peripheral location, tumoral diameter and TNM stage, also have already been described as predictors of malignancy in carcinoid tumors. It looks for discovering other criteria that can be used to assist in the determination of the prognosis, like cellular and stromal biomarkers. The study of the cellular behavior based on biomarkers related to the malignant phenotype can be carried out using the immunohistochemical technique, as well as by the study of the extra cellular matrix. The analysis, for each patient, of the interaction between these phenomena, allows better definition of real metastasis risk. Like in otherillness, it allows an index risk construction, pondering the contribution of each biomarker for the prognostic bedding. In spite to study the correlation between clinical features (gender, age, diameter and tumor localization - central or peripheral -, residual neoplasm in operative margins and TNM stage), iomarkers and the malignant potential of typical carcinoids, it was proceeded to the quantification of the immunohistochemical expression level of the proteins p53, ki-67 and Bcl-2, it was also measured the collagens fibers and elastic and microvessels density in tumoral stoma, and it was collected data from the medical charters. Nodal metastasis has been diagnosed in 9 of 55 patients, and haematogenic in 6 (liver: 2, bone:1, lung: 1, thyroid: 1, pericardial fat: 1). In 2 patients it was diagnosed both nodal and haematogenic metastasis. Univariate statistical analysis showed that all the 5 biomarkers (over expression of p53, Ki-67 and microvessels density and under expression of Bcl-2 and matrix fibers) and male gender are related to increased risk for metastasis. Age (older patients) was borderline only related to metastatic increased risk. Under multivariate analysis by multiple steps logistic regression, only microvessel density was independently related to metastasis. Perhaps, if it has been studied in a larger group of patients, other biomarkers could be implied in multivariate analysis in the equation for increased risk for metastatic disease. Based on univariate analysis for defining correlation between each biomarker, age group and gender with the metastatic phenomenon, it was composed a panel using the odds ratio for each factor. It was proposed a practical model (to be developed by future research) for a numeric risk index directly proportional to the metastatic risk. The application of an index in the clinical practice assists the determination of the prognosis for each patient. It was concluded that there is a correlation between the expression levels of the 5 studied biomarkers and gender with the metastatic potential, and that is possible the development of a practical numeric risk index related to the metastatic risk.

Os tumores carcinóides típicos broncopulmonares são proliferações de células neuroendócrinas. Foram consideradas como adenomas e acreditava-se que não tinham potencial para disseminação hematogênica e linfática. Porém, a ocorrência de metástase linfática e hematogênica acontece em um quinto dos indivíduos acometidos por essa patologia. A variação no comportamento clínico dos carcinóides broncopulmonares torna imperativa a realização de pesquisas que visem à melhor compreensão dessa doença. É fundamental determinar a agressividade e o risco individual da ocorrência de metástase linfática e hematogênica para que se possa oferecer um tratamento individualizado para cada binômio doente-doença. A classificação atual divide os tumores carcinóides, conforme o grau histológico de malignidade em típico e atípico, agrupando as neoplasias de acordo com o índice mitótico, relação volumétrica núcleo/citoplasma, presença ou ausência de necrose, pleomorfismo nuclear e invasão vascular. Esta análise, porém, é realizada em espécimes histológicos corados pela hematoxilina-eosina, técnica tradicional consagrada, mas que não permite avaliar processos biomoleculares relacionados ao potencial maligno das células que já podem estar presentes e não serem detectados pelo método. Em tumores carcinóides vários estudos já foram realizados na tentativa de identificar o potencial proliferativo de células que ainda não apresentam figuras de mitose, como PCNA, p53, Ki-67, o processo apoptótico (Bcl-2, Bax e Bak), fibras do sistema colágeno e elástico e angiogênese. Entretanto, a linfangiogênese nunca foi estudada. Na última década várias moléculas funcionais e constitucionais que são expressas especificamente nas células do endotélio ou nos podócitos dos vasos linfáticos foram identificadas, como o VEGF-C, VEGFR-3 e o LYVE-1, possibilitando a melhor compreensão da linfangiogênese. Estudamos a imunomarcação dessas estruturas no carcinóide típico. Pela primeira vez no Brasil, a quantificação de vasos linfáticos foi realizada usando o LYVE1 como marcador. Apesar do uso de vários bloqueios de sítios inespecíficos não foi possível quantificar a expressão do VEGF-C e VEGFR-3 em carcinóides típicos, pois não encontramos controle interno negativo. Houve diferença significante entre as médias da idade em relação ao gênero. Não houve diferença significante entre as médias do diâmetro e número de linfonodos acometidos em relação ao gênero. Em relação ao grupo com e sem metástase encontramos difenca significante em relação ao diâmetro e ao comprometimento da margem. Não houve diferença da mediana do número de vasos linfáticos corados por mil células entre os grupos sem e com metástase linfática. Por regressão logística identificamos o diâmetro do tumor primário como uma variável independente preditiva do risco de metástase hematogênica e o diâmetro do tumor primário e a localização central ou periférica como variáveis independentes preditivas do risco de qualquer metástase (linfática ou hematogênica). O número de vasos linfáticos corados por mil células não foi identificado pelo modelo de regressão logistica como uma variável independente preditiva do risco individual de metástase linfática. Conclui-se que há correlação do diâmetro do tumor com o potencial de metástase hematogênica e há correlação entre diâmetro e localização do tumor primário e a ocorrência de metástase linfática ou hematogênica. A quantificação da imunoexpressão do LYVE-1 não demonstrou correlação. Outras técnicas devem ser estudadas e empregadas para identificar a importância da linfangiogênese no carcinóide típico. / Typical pulmonary carcinoids are neuroendocrine cells proliferations and they were former considered lung adenomas with no hematogenic or lymphatic metastatic potential. However, it is known that up to 20% of patients develop metastatic disease. It is mandatory that new studies be developed due to the variation in clinical presentation of these patients. It is also required that the individual risk of lymphatic and hematogenic metastasis be determined in order to individualize the patients treatment. Pulmonary carcinoids are classified according to hystologic grade. The current classification includes hystologic grade, presence or absence of necrosis, nuclear pleomorphism, and vascular invasion. This classification is based on Hematoxylin and Eosin stain and this technique can not assess biomolecular processes related to malignant potential. Trying to identify the malignant potential of the carcinoid tumors some studies have already been designed to identify some proteins as PCNA, p53, Ki-67, apoptosis proteins (Bcl-2, Bax and Bak), collagen and elastic fibers as well as angiogenic process. However, the lymphangiogenic mechanism has never been evaluated in typical pulmonary carcinoid tumors. Recently some molecules (VEGF-C, VEGFR-3 and LYVE-1) that are specifically expressed in the endothelium of the lymphatic vessels have been identified. These findings have improved the lymphangiogenic mechanism comprehension. This study used the immunohistochemical technique to identify VEGF-C, VEGFR-3 and LYVE-1 in 182 patients submitted to surgical procedures to treat Typical pulmonary carcinoid tumors. Lymphatic metastasis were diagnosed in 23 of 182 patients and 17 of 182 patients were identified with hematogenic metastasis. Futhermore, this study was the first reported one which has tried to quantify the lymphatic vessels using the LYVE-1 as an immunohistochemical marker. This study could not assess VEGF-C and VEGFR-e expression in Typical pulmonary carcinoids since an internal negative control could not be determined. There was a statistical difference between the median age and gender. There was no statistical difference between the median diameter and the number of positive lymph nodes related to the gender. This study demonstrated a statistical difference between the diameter and positive margins related to the group of patients that have developed metastatic disease and the group of patients with no metatastatic disease. There was no difference between the group of patients that have developed metastatic disease and the group of patients with no metatastatic disease according to the median number of lymphatic vessels stained. Based on logistic regression this study demonstrated that there is a predictive risk of developing hematogenic metastasis related to the diameter of the tumor. The predictive risk of the lymphatic metastasis was not improved by the number of the immunohistochemical stained lymphatic vessels, according to the logistic regression model. The immunohistochemical expression of LYVE-1 has not demonstrated statistical correlation between the parameters studied. Other than immnuhistochemical techniques are required to improve the comprehension of the lymphangiogenic mechanism involved in the Typical pulmonary carcinoid tumor