El avance logrado en los últimos años en el conocimiento de la biología del cáncer ha permitido el desarrollo de diversas terapias oncológicas. Sin embargo, dada la complejidad de esta patología y la variabilidad de respuestas halladas en los pacientes, es necesario continuar la búsqueda y el desarrollo de terapias dirigidas con el fin de mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes. El calcitriol, la forma activa de la vitamina D3, actúa como una hormona reguladora de la homeostasis fosfocálcica y las investigaciones desarrolladas en las últimas tres décadas avalan su potencial uso como agente antineoplásico en la prevención y tratamiento de varios tipos de cáncer. Si bien algunos ensayos clínicos realizados a la fecha han aportado resultados alentadores, en la mayoría de los casos se han evidenciado efectos colaterales, como hipercalcemia, a las dosis necesarias para lograr una respuesta antitumoral efectiva. Tales razones han llevado al diseño y síntesis de análogos del calcitriol con el objeto de hallar compuestos que conserven o superen su actividad antitumoral y carezcan de los efectos hipercalcemiantes. En este trabajo de tesis nos propusimos evaluar las propiedades antitumorales y calcemiantes de un nuevo análogo del calcitriol de tipo gemini que hemos diseñado y sintetizado en colaboración con un laboratorio de Química Orgánica. Demostramos que el nuevo análogo, denominado UVB1, posee efectos antineoplásicos en varias líneas celulares de cáncer. Específicamente, el UVB1 redujo la viabilidad celular mediante un mecanismo de acción que es dependiente del tipo tumoral en cuestión, es decir, el análogo ejerció acciones anti-proliferativas en células de carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello y pro-apoptóticas en células de carcinoma colorrectal (CCR). Además, el análogo exhibió propiedades anti-metastásicas, al disminuir la capacidad migratoria e invasiva de líneas tumorales modulando la actividad de metaloproteasas implicadas en estos procesos celulares. También, el UVB1 presentó características pro-diferenciantes al aumentar la expresión de E-cadherina en células tumorales mamarias y de CCR. En relación a estos efectos antitumorales, comenzamos a evaluar los mecanismos moleculares implicados. Posteriormente, realizamos ensayos in vivo en distintos modelos animales de cáncer, lográndose reproducir los efectos antitumorales del UVB1 obtenidos en células de CCR en el modelo animal correspondiente. La importante inhibición del crecimiento tumoral en los animales tratados con el análogo fue resultado de la inducción de apoptosis, aumento de la expresión de E-cadherina y disminución de la expresión nuclear de β-catenina. En relación a la actividad calcemiante, el análogo no provocó hipercalcemia a las dosis y tiempos evaluados, ni tampoco detectamos signos de toxicidad como disminución del peso corporal de los ratones, cambios en el hematocrito o en la histología de los órganos. Por último, dado que el calcitriol y sus análogos ejercen la mayoría de sus efectos antitumorales a través de su receptor VDR, se realizaron estudios computacionales que permitieron predecir que el UVB1 es capaz de unirse con gran afinidad al receptor VDR, sugiriendo su participación en las acciones biológicas demostradas por el análogo. Los resultados obtenidos en esta tesis aportan evidencia que indica que este nuevo compuesto podría ser, solo o en combinación con otros tratamientos, un posible agente terapéutico contra el cáncer. / In recent years, progress in the knowledge of cancer biology has allowed the development of various oncology therapies. However, owing to the complexity of this pathology and the variability of responses found in cancer patients, it is necessary to continue the search and development of targeted drugs in order to improve the prognosis and quality of life of patients. The active form of vitamin D3, calcitriol, acts as a hormone that regulates phospho-calcium homeostasis, and the research over the last three decades supports its potential use in the prevention and treatment of various types of cancer. So far, some clinical trials have provided encouraging results; however, at the doses necessary to achieve an effective antitumor response, side effects, such as hypercalcemia, occur in most cases. To prevent this particular undesirable effect, our research has focused on the design and synthesis of calcitriol analogs in order to obtain compounds that retain or even increase the antitumor activity but preclude the hypercalcemic effects. In this thesis we have aimed to evaluate the antitumor properties and the calcemic activity of a new gemini calcitriol analog that we have designed and synthesized in collaboration with a laboratory of Organic Chemistry. We demonstrate that the new analog, called UVB1, has antineoplastic effects on several cancer cell lines. In particular, UVB1 reduced cell viability by a mechanism of action that depends on the tumor type; specifically the analog exerted anti-proliferative actions on head and neck squamous cell carcinoma cells and pro-apoptotic effects on colorectal carcinoma (CRC) cells. In addition, the analog exhibited anti-metastatic properties by decreasing the migratory and invasive capacity of tumor cell lines and modulating the activity of metalloproteinases involved in these cellular processes. Also, UVB1 exhibited pro-differentiating features by increasing E-cadherin expression in tumor mammary and CRC cells. In relation to these antitumor effects, we began to evaluate the molecular mechanisms involved. We subsequently performed in vivo assays using different animal models of cancer, and the UVB1 antitumor effects obtained in CRC cells were successfully reproduced in the corresponding animal model. The significant inhibition of tumor growth in animals treated with the analog was a consequence of the induction of apoptosis, increase in E-cadherin expression, and decrease in nuclear β-catenin expression. In regard to calcemic activity, the analog showed lack of hypercalcemia at the doses and times evaluated, and no toxic effects, such as loss of body weight, changes in the hematocrit and in the histology of the organs of mice were observed. Finally, since calcitriol and its analogs exert their antitumor effects through their receptor VDR, we carried on computational studies that allowed us to predict that UVB1 is able to bind to VDR with high affinity, suggesting its participation in the biological actions demonstrated by the analog. The results obtained in this thesis provide evidence that this new compound could be, alone or in combination with other treatments, a potential therapeutic agent against cancer.

A pesar de los grandes avances logrados en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades oncológicas, la sobrevida de los pacientes se ha alargado mínimamente en algunos tipos de cáncer. Por ello, resulta fundamental profundizar la búsqueda y desarrollo de terapias novedosas evaluando nuevos blancos moleculares y nuevos agentes quimioterapéuticos. La forma hormonalmente activa de la vitamina D3, el 1α, 25-dihidroxiVitamina D3 o calcitriol, tiene efectos antitumorales en varios tipos de cáncer pero presenta hipercalcemia como efecto secundario, lo que dificulta la administración de la dosis necesaria para inducir una respuesta antitumoral. Es por ello, que se busca diseñar racionalmente análogos del calcitriol que posean mayores o iguales efectos antitumorales, pero que carezcan de la actividad hipercalcemiante. En este sentido, análogos de la vitamina D que poseen un grupo fosfonato en su cadena lateral han mostrado tener baja actividad calcémica. Teniendo en cuenta estos antecedentes, previamente a este trabajo de Tesis Doctoral, se diseñó y sintetizó un análogo del calcitriol denominado EM1, que contiene un grupo alquinilfosfonato en su cadena lateral. Este análogo demostró poseer potentes efectos antitumorales in vitro en diferentes líneas celulares cancerosas e in vivo en modelos animales de cáncer, y carecer de actividad hipercalcemiante en ratones, demostrando que es un buen candidato para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Por lo tanto, en base a la evidencia previa sobre los potentes efectos antitumorales del análogo sintético EM1; en este trabajo de Tesis Doctoral, nos propusimos sintetizar nuevos análogos fosforados de la vitamina D3, introduciendo modificaciones en la cadena lateral del análogo EM1 a partir de reducciones parciales, síntesis de oxanálogos, así como también síntesis de vinilfosfonatos vía química de cupratos y/o complejos de titanio, adición con pentacloruro de fósforo o clorofosfato de dietilo; y síntesis de bisfosfonatos. Las distintas alternativas fueron ensayadas en primera instancia con sustratos modelos, con el objeto de optimizar las condiciones de reacción para luego trabajar sobre el biciclo CD del análogo EM1. En cuanto a la estrategia de reducción, con sustratos modelos se logró controlar la reducción parcial del alquinilfosfonato, sin embargo, cuando dichas condiciones se emplearon con el biciclo CD, no se pudo controlar el grado de avance de la misma, conduciendo a la obtención del producto de reducción total del triple enlace. Además, una alternativa que se evaluó para sintetizar vinilfosfonatos, es la adición de complejos de titanio sobre alquinilfosfonatos pero lamentablemente, los resultados no fueron los esperados. Otra opción contemplada dentro del plan de trabajo, fue la adición de cupratos sobre alquinilfosfonatos. De este modo, obtuvimos vinilfosfonatos di y trisustituidos con rendimientos buenos y moderados en sustratos modelos y biciclo CD del análogo EM1. En la presente Tesis Doctoral se describe la síntesis, caracterización, evaluación biológica y computacional de un nuevo análogo del calcitriol denominado SG, el cual es un derivado del EM1. Este análogo se sintetizó a partir de la química de cupratos, y presenta un grupo vinilfosfonato disustituido en su cadena lateral. Por otra parte, se describen los métodos elegidos para la preparación de los precursores del análogo SG, como son, la síntesis del biciclo CD a partir del diol de Inhoffen y el óxido de fosfina portador del anillo A. La construcción del sistema triénico, se realizó mediante la reacción de Wittig-Horner, a través del acoplamiento entre la cetona de Grundmann con la cadena lateral modificada y el anión del óxido de fosfina. Este método permite construir el sistema triénico de manera eficiente, estereoselectiva y en condiciones suaves en las últimas etapas de síntesis. Posteriormente, se evaluó la actividad calcemiante y acción antitumoral del análogo SG, comparando sus efectos con los ejercidos por el calcitriol y el análogo EM1, con el fin de realizar estudios estructura actividad. Pudimos demostrar que SG no presenta efectos hipercalcemiantes in vivo en ratones, resultados similares al análogo sintético EM1, aunque sus efectos biológicos sobre diferentes líneas tumorales in vitro fueron escasos. Por último, realizamos los estudios in sílico de modelado y dinámica computacional para poder comprender los efectos biológicos diferenciales entre ambos análogos, y pudimos evidenciar que debido a la modificación estructural en la cadena lateral entre el vinilfosfonato SG y el alquinilfosfonato EM1, hay una considerable variación en la energía de unión específica con el receptor de vitamina D (VDR), debido a una interacción diferencial, que se refleja en los cambios observados en los efectos antitumorales. De este modo, podemos concluir que el análogo SG tiene menor afinidad al VDR, lo cual sugiere que es un mal ligando y modulador en comparación con el análogo EM1. / Despite of the great advances made in the diagnosis and treatment of oncological diseases, patient outcome has improved minimally in some types of cancer. Therefore, it is essential to deepen the search and development of novel therapies by evaluating new molecular targets and new chemotherapeutic agents. The hormonally active form of vitamin D3, 1α,25-dihydroxyVitamin D3 or calcitriol, has antitumor effects in several types of cancer but displays hypercalcemia as secondary effect, making it difficult to administer the necessary dose to induce an antitumor response. For this reason, the aim is to rationally design calcitriol analogues that display greater or equal antitumor effects, but lack hypercalcemic activity. In this regard, vitamin D analogues that have a phosphonate group in their side chain have been shown to have low calcemic activity. Taking into account these antecedents, before this Doctoral Thesis work, a calcitriol analogue called EM1 was designed and synthesized, which contains an alkynylphosphonate group in its side chain. This analogue was shown to have potent antitumor effects in vitro in differents cancer cell lines and in vivo in animal models assays, and to lack in vivo hypercalcemic activity in mice, showing that it is a good candidate for the treatment of some types of cancer. Therefore, based on previous evidence on the potent antitumor effects of the synthetic EM1 analogue; this doctoral thesis work, we set out to synthesize new phosphorous analogues of vitamin D3, introducing modifications in the side chain of the EM1 analogue from partial reductions, synthesis of oxanalogues, as well as synthesis of vinylphosphonates via chemical cuprates and/or titanium complexes, added with phosphorous pentachloride or diethyl chlorophosphate; and synthesis of bisphosphonates. The different alternatives were first tested with model substrates, in order to optimize the conditions of reaction and then work on the CD bicycle of the EM1 analogue. Regarding the reduction strategy, with models substrates it was possible to control the partial reduction of the alkynylphosphonate, however, when these conditions were used with the CD bicycle, the degree of advancement of the same could not be controlled, leading to obtaining the product of total reduction of the triple bond. In addition, an alternative that was evaluated to synthesize vinylphosphonates is the addition of titanium complexes on alkynylphosphonates, but unfortunately, the results were not as expected. Another option contemplated within the work plan was the addition of cuprates over alkynylphosphonates. In this way, we obtained di and trisubstituted vinylphosphonates with good and moderate yields on model substrates and CD bicycle of the EM1 analogue. This doctoral thesis describes the synthesis, characterization, biological and computational evaluation of a new calcitriol analogue called SG, which is a derivative of EM1. This analogue was synthesized from cuprate chemistry, and has a disubstituted vinylphosphonate group on its side chain. On the other hand, the methods chosen for the preparation of the SG analogue precursors are described, such as the synthesis of the CD bicycle from the diol Inhoffen and the phosphine oxide carrying ring A. The construction of the trienic system is performed by the Wittig-Horner reaction, through the coupling between Grundmann's ketone with the modified side chain and the phosphine oxide anion. This method allows to build the triene system efficiently, stereoselectively and under mild conditions in the last stages of synthesis. Subsequently, the calcemic activity and antitumor action of the SG analogue was evaluated, comparing its effects with those exerted by calcitriol and the EM1 analogue, in order to carry out structure-activity studies. We were able to show that SG does not have hypercalcemic effects in vivo in mice, similar results to the synthetic EM1 analogue, although its biological effects on different tumor lines in vitro were scarce. Finally, we carried out in silico modeling and computational dynamics studies in order to understand the differential biological effects between both analogues, and we were able to show that due to the structural modification in the side chain between vinylphosphonate SG and alkynylphosphonate EM1, there is considerable variation in the specific binding energy with the vitamin D receptor (VDR), due to a differential interaction, which is reflected in the changes observed in the antitumor effects. Thus, we can conclude that the SG analogue has a lower affinity to VDR, which suggests that it is not a good ligand and modulator compared to the EM1 analogue.

No description available.

Determina el nivel de conocimientos y actitudes hacia la detección temprana de cáncer de próstata, en los integrantes de la Dirección de Aviación Policial, en el Callao. La investigación es de tipo cuantitativo, descriptivo y de corte transversal. La muestra estuvo conformada por 123 integrantes de la Dirección de Aviación Policial, los cuales cumplían con los criterios de inclusión y exclusión. La técnica utilizada fue la encuesta y se aplicaron dos instrumentos. Un cuestionario que contiene 15 preguntas cerradas y de alternativa múltiple, y una escala tipo Likert que contiene 22 enunciados, entre positivos y negativos. Encuentra que el 44.7% (55) de los participantes presentan un nivel de conocimiento medio sobre la detección temprana de cáncer de próstata. Asimismo, el 52.03% (64) de los participantes presenta una actitud indiferente. Concluye que los integrantes de la Dirección de Aviación Policial presentan un nivel de conocimiento medio y una actitud indiferente hacia la detección temprana de cáncer de próstata. / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina el nivel de conocimiento sobre factores de riesgo y medidas preventivas del cáncer de cuello uterino en los estudiantes del colegio Nº 6066 del distrito de Villa El Salvador del año 2014. El propósito está orientado en reforzar el conocimiento y garantizar la prevención del cáncer de cuello uterino en los estudiantes. El presente estudio es nivel aplicativo de tipo cuantitativo, el método descriptivo de corte transversal, el estudio se realiza en una institución educativa. El instrumento que se utiliza es, para la recolección de datos, el cuestionario y la técnica es la encuesta, el cual es aplicado a una muestra de 60 estudiantes de colegio. Concluyendo que el nivel de conocimientos que tienen los estudiantes del colegio I.E. Nº 6066 sobre factores de riesgo y medidas preventivas del cáncer de cuello uterino, en su mayoría es alto y medio. / Trabajo académico

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / El documento digital no refiere asesor / Identifica los factores asociados a morbimortalidad en cirugía por cáncer gástrico en el Hospital Nacional Arzobispo Loayza en el periodo comprendido entre el 01 de enero del 2006 al 31 de diciembre del 2010. Realiza un estudio, descriptivo, retrospectivo, de casos. La muestra seleccionada estuvo comprendida por 320 pacientes, que ingresaron con diagnóstico de neoplasia gástrica a quienes se les realizó una cirugía gástrica. Los instrumentos empleados estuvieron conformados por una ficha de recolección de datos convenientemente elaborada para los fines de estudio. Se encontró que el 53.4% fueron varones y el 46.6% mujeres. La media de la edad fue de 61.9+/-14.2 años, siendo la mínima de 22 años y la máxima de 98 años. El diagnóstico endoscópico de ingreso de mayor frecuencia fue el de cáncer gástrico tipo Bormann III, correspondiendo al 50.6% de los casos. El diagnóstico histopatológico de mayor frecuencia fue el Adenocarcinoma, correspondiendo al 58.8% de los casos; seguido del carcinoma indiferenciado con 10.9% de los casos. La localización más frecuente del cáncer gástrico fue en el antro y píloro en el 45% de los casos. La cirugía paliativa de mayor frecuencia fue la yeyunostomía en el 24.7% de los casos y la cirugía curativa de mayor frecuencia fue la gastrectomía subtotal en el 34.4% de los casos. Las complicaciones quirúrgicas más frecuentes fueron las fistulas (10.6%) y la dehiscencia de anastomosis (10%). Las complicaciones médicas más frecuentes fueron la neumonía (20%) y la atelectasia (15.9%). La tasa de mortalidad operatoria en cirugía por cáncer gástrico fue del 3.1%. Los factores asociados a morbilidad en cirugía por cáncer gástrico estadísticamente significativo corresponde al diagnóstico de ingreso del cáncer gástrico avanzado tipo Bormann III, a la histopatología del tumor gástrico, a la localización antro pilórico del tumor y la disección ganglionar D1. No encontramos factores asociados a mortalidad operatoria. / Trabajo académico

Determina la relación que existe entre apoyo emocional que brinda el profesional de enfermería y el afrontamiento de las pacientes con cáncer de mama de 30 a 50 años de la Unidad de quimioterapia de la clínica Oncosalud. El estudio fue de nivel aplicativo, tipo cuantitativo, método descriptivo correlacional de corte transversal. La población estuvo conformada por 50 pacientes de cáncer de mama. La técnica fue la encuesta y el instrumento un formulario tipo escala de Lickert, que se aplicó previo consentimiento informado. El apoyo emocional brindado por el personal de enfermería es bajo y se refleja en la carencia de apoyo efectivo reflejado en el 75% y en el escaso apoyo emocional informativo, según lo que indica el 70%. El afrontamiento que tienen los pacientes con cáncer de mama es regular, según la respuesta del 62.5%; este nivel se manifiesta también en lo relacionado al afrontamiento pasivo y al afrontamiento activo, de acuerdo a lo manifestado por el 52.5% y 67.5% de pacientes respectivamente. Se evidencia un afrontamiento regular lo que quiere decir que hay relación entre el apoyo emocional del profesional de enfermería y el afrontamiento del paciente, mientras hay un mal apoyo emocional hay un afrontamiento malo o regular. / Trabajo académico

Determina el nivel de conocimientos y actitudes hacia la detección temprana de cáncer de próstata, en los integrantes de la Dirección de Aviación Policial, en el Callao. La investigación es de tipo cuantitativo, descriptivo y de corte transversal. La muestra estuvo conformada por 123 integrantes de la Dirección de Aviación Policial, los cuales cumplían con los criterios de inclusión y exclusión. La técnica utilizada fue la encuesta y se aplicaron dos instrumentos. Un cuestionario que contiene 15 preguntas cerradas y de alternativa múltiple, y una escala tipo Likert que contiene 22 enunciados, entre positivos y negativos. Encuentra que el 44.7% (55) de los participantes presentan un nivel de conocimiento medio sobre la detección temprana de cáncer de próstata. Asimismo, el 52.03% (64) de los participantes presenta una actitud indiferente. Concluye que los integrantes de la Dirección de Aviación Policial presentan un nivel de conocimiento medio y una actitud indiferente hacia la detección temprana de cáncer de próstata. / Tesis

La presente investigación tiene como objetivo general describir y comparar el bienestar psicológico y sus dimensiones en mujeres con cáncer de mama sometidas a tratamiento quirúrgico frente a mujeres sanas que comparten sus características sociodemográficas. Se evaluó una muestra de 28 pacientes con cáncer de mama, entre los 36 y 75 años (M=56,11, DE=11.93), que acuden a consulta externa en una institución médica del estado. Se utilizó la adaptación de Díaz et al. (2006) de la Escala de Bienestar Psicológico de Carol Ryff (1989), la cual cuenta con seis dimensiones: autoaceptación, propósito en la vida, dominio del entorno, crecimiento personal, autonomía y relaciones positivas con otros. No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos a nivel de la escala global de bienestar psicológico y por dimensiones. En respuesta a los objetivos específicos, se encontró correlación positiva entre la edad y las dimensiones de autonomía y autoaceptación. Asimismo, se obtuvo correlación negativa entre la variable número de cirugías realizadas y la medida de bienestar psicológico global, además de las dimensiones autoaceptación, propósito en la vida y autonomía. En el caso de la variable tipo de cirugía realizada, se obtuvo diferencias significativas entre las pacientes que debieron someterse únicamente a una tumorectomía y aquellas que debieron afrontar la tumorectomía y la mastectomía radical. Fueron las primeras quienes presentar mayores niveles de bienestar a nivel global y en las dimensiones de autoceptación y autonomía. / The objective of this investigation is to describe and compare the construct known as psychological well-being and its dimensions in women with breast cancer who had surgery in contrast to healthy women who share the same demographic characteristics. The sample consisted of 28 breast cancer patients, between the ages of 36 and 75 years old (M=56.11, SD= 11.93). The instrument used was the adaptation made by Diaz et al. (2006) of Ryff's Psychological Well- Being Scales (1988), which dimensions are: self-acceptance, autonomy, purpose in life, environmental mastery, personal growth and positive relations with others. No significant differences were found between both groups at the level of the global scale of psychological well-being and its dimensions. In response to the specific objectives, we found positive correlation between age and the dimensions of autonomy and self-acceptance. Negative correlation was found between the variable "number of surgeries" and global psychological well-being, self-acceptance, purpose in life and autonomy. The variable "type of surgery" presented significant differences between the group of patients that had a tumorectomy only and the group that went under two surgeries (tumorectomy and mastectomy). The first group reported higher levels of global psychological well-being, autonomy and self-acceptance.

Diversos estudios mostraron que la espiritualidad ejerce una influencia vital para los pacientes con cáncer, permitiéndoles resignificar la enfermedad (Rodríguez, 2015). La presente investigación tuvo por objetivo describir el significado de la dimensión espiritual desde la perspectiva del paciente oncológico, personal médico y sacerdote, a la luz de la bioética personalista. Las bases teóricas estuvieron cimentadas en diversas investigaciones, de las cuales se ha extraído sus mejores aportes. Se utilizó la metodología cualitativa descriptiva, utilizando como técnica de recolección de datos la entrevista semiestructurada. Los sujetos de investigación estuvieron conformados por varios pacientes con cáncer, dos médicos, dos enfermeras y un religioso. Se tuvo en cuenta los criterios de rigor científico y principios bioéticos de Elio Sgreccia (2009). Los resultados se procesaron con análisis de contenido obteniéndose cinco categorías: 1) Reacción ante el diagnóstico de cáncer; 2) Proceso de interiorización y aceptación de la enfermedad; 3) El poder de la fe en Dios y el afrontamiento del cáncer; 4) Espiritualidad y el cáncer; 5) La espiritualidad y el personal de salud. Finalmente, se constató que la espiritualidad es una dimensión fundamental para mejorar el sentido de la enfermedad y de la vida, permitiendo sobredimensionar la existencia en este mundo.