El cáncer de endometrio es actualmente la neoplasia más frecuente del tracto genital inferior en los países desarrollados. La estadificación es quirúrgico-patológica y se basa en el estudio de la pieza operatoria. El tratamiento estándar se realiza mediante laparotomía, si bien hay estudios que sugieren puede ser llevado a cabo mediante abordaje laparoscópico-vaginal, con igual radicalidad oncológica y sin mayor número de complicaciones.El propósito de este estudio fue describir la factibilidad y los resultados del abordaje quirúrgico laparoscópico en el tratamiento del cáncer de endometrio estadio I clínico, y compararlos con los obtenidos mediante laparotomía. El objetivo principal fue comparar los resultados en cuanto a supervivencia global, periodo libre de enfermedad y complicaciones. Otros objetivos fueron comparar los datos quirúrgicos, los ganglios retroperitoneales obtenidos y la estancia hospitalaria.La estadificación quirúrgica mediante ambos procedimientos incluyó la realización de citologías peritoneales, histerectomía extrafascial con salpingooforectomía bilateral, linfadenectomía pélvica bilateral ± paraaórtica y omentectomía y biopsias aleatorias en tipos histológicos de alto riesgo. La mayoría de datos se recogieron de forma prospectiva. Se incluyeron en el estudio todas las pacientes diagnosticadas de un cáncer primario de endometrio estadio I en el Hospital Materno-infantil Vall d'Hebron, en las cuales el primer tratamiento pretendió ser la cirugía. El análisis estadístico se realizó mediante el paquete SPSS 11.0. Se utilizaron pruebas de normalidad, pruebas no paramétricas, test de Kaplan y Meier para las estimaciones de supervivencia global y tiempo libre de enfermedad, log-rank test para la comparación univariante de las curvas de supervivencia y modelo de los riesgos proporcionales de Cox para el análisis multivariable. Entre enero/1995 y junio/2001 se incluyeron 371 pacientes con cáncer endometrial estadio I clínico. La estadificación se realizó mediante abordaje laparoscópico-vaginal en 55 pacientes (14,8%) y mediante laparotomía en 315 (84,9%). La edad media fue de 64,3 años y el índice de masa corporal medio de 30 (r, 18-57). Se realizó la cirugía de estadificación óptima en 367 pacientes (98,9%), sin diferencias significativas al comparar las dos vías de abordaje. La linfadenectomía (LND) pélvica se realizó en el 91,1% de las pacientes y la LND aórtica en el 50%. Hubo afectación ganglionar en 41 casos (11,1%) y 32 recurrencias a lo largo del seguimiento (8,6%). El tipo histológico más frecuente fue el endometrioide (74%), seguido del grupo de alto riesgo (seroso-papilar, célula clara y adenoescamoso) con un 16%. El 27,5% de los cánceres fueron mal diferenciados (G3). La distribución por estadios FIGO fue: estadio I (58%), II (24%), III (16%) y IV (2%). Con un seguimiento medio de 40,7 meses, la supervivencia global para el total de las pacientes fue del 92,2% (supervivencia media de 93 meses), siendo del 90,8% para las pacientes del grupo laparotómico y del 100% para las del laparoscópico. La comparación de las curvas de supervivencia entre las dos vías mostró un resultado estadísticamente no significativo (p=0,06). El tiempo libre de enfermedad para el total de pacientes fue del 91,4% (tiempo medio de 93,2 meses), siendo del 90,2% para el abordaje laparotómico y del 98,2% para el laparoscópico. Las curvas de tiempo libre de enfermedad tampoco difirieron (p=0,09).Diferenciando entre ambas vías de abordaje, se hallaron diferencias estadísticamente significativas (p<0,001) en cuanto a datos operatorios: el sangrado intraoperatorio medio, el número de transfusiones y la estancia hospitalaria media fueron menores en el grupo de laparoscopia. En cambio, el tiempo quirúrgico medio fue mayor en este grupo. El promedio de ganglios pélvicos y aórticos obtenidos fue superior en el grupo laparoscópico (p<0,001). El número de complicaciones fue similar con ambas vías (p=0,26). En el grupo laparoscópico no hubo ningún caso de conversión a laparotomía. Las dos poblaciones estudiadas fueron similares en características basales y en variables histopatológicas. En el análisis multivariable, ajustado para diferentes variables clínicas y morfológicas, las únicas variables con valor pronóstico independiente para supervivencia global fueron el grado mal diferenciado, la edad y el estadio IVa. Para tiempo libre de enfermedad lo fueron el tipo histológico de alto riesgo, la edad y el estadio IVa.Se concluye que la estadificación quirúrgica del cáncer de endometrio mediante abordaje laparoscópico-vaginal es factible y segura, con menor morbilidad y estancia hospitalaria. No obstante, se requiere un ensayo clínico que pueda confirmar estos resultados. / Endometrial cancer is currently the most frequent malignancy of the female lower genital tract in developed countries. Stratification of tumor extension is based on surgical findings and pathological examination of the resected specimen. Routine treatment is carried out through a standard laparotomy, although some studies have suggested that the operation can be performed by laparoscopic-vaginal approach with the same level of oncological radicality and without increasing the rate of complications.The purpose of this study was to assess the feasibility of laparoscopy in the surgical treatment of clinical stage I endometrical carcinoma and to compare and the results obtained with those of laparotomy. The primary objective of the study was the comparison between both procedures in terms of overall survival, disease-free survival, and rate of complications. Secondary objectives included a comparison of surgical data, retrieved retroperitoneal lymph nodes, and length of hospital stay.Surgical stratification in both procedures included peritoneal cytology, extrafascial hysterectomy with bilateral salpingoophorectomy, bilateral pelvic lymphadenectomy ± para-aortic lymphadenectomy and omentectomy, and random biopsies in high-risk histological types. Most data were recorded prospectively. All patients with a diagnosis of primary endometrical carcinoma, stage I, attended at the Hospital Materno-infantil Vall d'Hebron in whom surgery was indicated as the primary treatment modality were included. The SPSS, version 11.0, software computer progarm was used for the analysis of data. Tests of normality, non-parametric tests, the Kaplan-Meier test for the analysis of overall survival and disease-free survival with the long-rank test for the comparison of survival curves, and a Cox proportional regression analysis were used.Between January 1995 and June 2001, a total of 371 patients with clinical stage I endometrial cancer were included. Stratification of the disease was made by the laparoscopic-vaginal approach in 55 patients (14.88%) and by laparotomy in 315 (84.9%). The mean age of the patients was 64.3 years and the body mass index 30 kg/m2 (range 18-57). Optimal stratification surgery was achieved in 367 patients (98.9%), without significant differences between both surgical routes. A total of 91.1% of patients underwent pelvic lymphadenectomy and 50% para-aortic lymphadenectomy. Positive lymph nodes were found in 41 cases (11.1%) and a total of 32 relapses (8.6%) were documented at follow-up. Edometrioid carcinoma was the most frequent (74%) histological type followed by the high-risk group (serous papillary, clear cell, and adenosquamous) (16%). In 27.3% of cases, the tumor was poorly differentiated (G3). Distribution of cases according to FIGO stage included stage I in 58% of cases, stage II in 24%, stage III in 16%, and stage IV in 2%. After a mean follow-up of 40.7 months, the overall survival rate was 92.2% (mean survival 93 months), with 90% for the laparotomy group and 100% for the laposcopic group. Differences in survival between both groups were not statistically significant (P=0.06). Disease-free survival for all patients was 91.4% (mean 93.2 months), with 92% for the laparotomy approach and 98.2% for the laparoscopic group. Differences in disease-free survival between both procedures were not statistically significant (P=0.09).However, there were significant differences (P<0.001) between both surgical routes with regard to operative data: mean blood loss, number of blood transfusions required, and mean length of hospital stay, which were lower in the laparoscopic group. In contrast, the mean surgical time was significantly longer in this group. The mean number of pelvic and aortic nodes recovered was higher in the laparoscopic group (P<0.001). The number of complications was similar for both routes (P=0.26). In patients undergoing surgery through the laparoscopic approach, no case of conversion to laparotomy was necessary.The two study populations were similar in baseline characteristics and histopathological variables. In the multivariate analysis and after adjusting for different clinical and morphological parameters, independent variables significantly associated with survival were poorly differentiated histological grade, age, and stage IVa, whereas independent predictors of disease-free survival were high-risk histological type, age, and stage IVa.It is concluded that surgical stratification of endometrial cancer by means of laparoscopic-vaginal approach is feasible and safe, with lower morbidity and shorter length of hospital stay. However, these results should be confirmed in the framework of a clinical trial.

El síndrome de Lynch (SL) es una condición hereditaria que aumenta el riesgo de cáncer endometrial y otros tipos de cáncer. La identificación de pacientes de cáncer de endometrio (CE) con SL tiene el potencial de influir en intervenciones que alteran el curso de la enfermedad e incrementan la expectativa de vida del sujeto afectado. Nuestro objetivo fue estudiar la prevalencia de SL entre los pacientes de CE en nuestra población. MÉTODOS: El cribado universal para SL se realizó en una serie de casos consecutivos de CE. Para seleccionar los casos sospechosos de SL se analizaron la inestabilidad de microsatélites (IMS), la inmunohistoquímica (IHC) por la expresión de las proteínas (MMR) y cuando fue necesario, el análisis de metilación de MLH1. Se realizó la secuenciación de los correspondientes genes MMR en los casos sospechosos de SL. RESULTADOS: 173 casos de CE (edad promedio, 63 años) fueron seleccionados. 61 pacientes (35%) tuvieron resultados de IHQ o IMS anormales. Después del análisis de metilación MLH1, 27 casos fueron considerados sospechosos de SL. De éstos, 22 pacientes fueron contactadas y remitidas para asesoramiento genético. 19 de ellas continuaron con pruebas genéticas y 8 fueron diagnosticadas de SL. Las mutaciones fueron más frecuentes en pacientes más jóvenes (<50 años). Tres casos tuvieron IHQ o MSS intacto, lo cual refuerza la necesidad de implementar el cribado de CE con ambas técnicas. Del estudio de familiares 68% (17/25) eran portadores de mutación (edad promedio, 39.6 años) 4 con neoplasia asociada al SL. CONCLUSIÓN: La prevalencia de SL en pacientes con CE fue de 4,6% (8/173); Con una frecuencia predictiva de 6,6% en la población española. Recomendamos el cribado universal de CE para SL.

[ES] El curso natural de los tumores va acompañado de la acumulación progresiva de alteraciones genómicas, propiciando una cadena de eventos que resultan en inestabilidad genómica (IG). Éste fenómeno, caracterizado por alteraciones en el número de copias, constituye un hallmark genómico con impacto pronóstico más allá de la histología y otras características moleculares del tumor. En el ámbito de la investigación en oncología ginecológica, la IG ha ganado fuerza en los últimos años, permitiendo la estratificación de pacientes de acuerdo al pronóstico y la respuesta a agentes que dañan el ADN, como las terapias basadas en platinos y los inhibidores de PARP. En el cáncer de ovario, en particular, se ha descrito un subgrupo molecular caracterizado por alta incidencia de alteraciones en el número de copias relacionado con un mejor pronóstico y respuesta a quimioterapia. Esta correlación presenta la IG como un buen marcador predictivo y pronóstico. Así, un modelo basado en la IG trasladable a la práctica clínica constituirá una herramienta útil para la optimización de la toma de decisiones. La era de la medicina personalizada llegó de la mano de los estudios integrativos, donde las técnicas de alto rendimiento se aplican de manera combinada para obtener una visión molecular global de los tumores, completando y complementando la caracterización clásica a nivel anatómico e histológico. Esta tesis propone un estudio global de la IG como biomarcador pronóstico y predictivo de respuesta en cáncer ginecológico, haciendo hincapié en el cáncer de ovario seroso de alto grado y cáncer de endometrio. A través de la aplicación de estrategias basadas en NGS con la adaptación de pipelines de análisis disponibles obtuvimos los perfiles de IG de muestras de tejido fijadas en formol y embebidas en parafina, de una manera fiable, portable y coste efectiva, combinando herramientas de machine learning para ajustar modelos predictivos y pronósticos. Partiendo de esta premisa, ajustamos y validamos, en cohortes clínicas bien caracterizadas, tres modelos a partir de los datos ómicos individuales y un modelo integrativo (Scarface Score) que demostró la capacidad de predecir la respuesta a agentes que dañan el ADN en un escenario clínico concreto de pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado. Paralelamente, desarrollamos y validamos un algoritmo basado en el perfil de mutaciones, con impacto pronóstico, en cáncer de endometrio. Este algoritmo consiguió una estratificación que respondía al perfil de IG de los pacientes. Finalmente, se caracterizó un panel de líneas celulares de cáncer de ovario a nivel de respuesta, genético y genómico. Se interrogó el estatus de la vía de recombinación homóloga y su asociación a patrones de IG, completando el perfil molecular y estableciendo las bases para futuros estudios preclínicos y clínicos. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral presentan herramientas de gran valor para el manejo clínico en cuanto a la búsqueda de una medicina personalizada. Adicionalmente, diferentes estudios para trasladar el modelo predictivo a otros escenarios clínicos pueden ser explorados, usando como base el planteado, pero restableciendo puntos de corte nuevos y específicos. / [CA] El curs natural dels tumors va acompanyat de l'acumulació progressiva d'alteracions genòmiques, propiciant una cadena d'esdeveniments que resulten en inestabilitat genòmica (IG). Aquest fenomen, caracteritzat per la presencia de alteracions en el nombre de cópies, constitueix un hallmark genòmic amb impacte pronòstic més enllà de la histologia i altres característiques moleculars del tumor. En l'àmbit de la recerca en oncologia ginecològica, la IG ha guanyat força en els últims anys, permetent l'estratificació de pacients d'acord amb el pronòstic i la resposta d'agents que danyen l'ADN, com les teràpies basades en platins i els inhibidors de PARP. En el càncer d'ovari en particular, s'ha descrit un subgrup molecular caracteritzat per una alta incidència d'alteracions en el nombre de còpies relacionat amb un millor pronòstic i resposta a quimioteràpia. Aquesta correlació presenta la IG com un marcador predictiu i pronòstic adeqüat. Així, un model basat en la IG traslladable a la pràctica clínica constituirà una eina útil per a l'optimització de la presa de decisions. L'era de la medicina personalitzada va arribar de la mà dels estudis integratius, on les tècniques d'alt rendiment s'apliquen de manera combinada per a obtenir una visió molecular global dels tumors, completant i complementant la caracterització clàssica a nivell anatòmic i histològic. Aquesta tesi proposa un estudi global de la IG com a biomarcador pronòstic i predictiu de resposta en càncer ginecològic, posant l'accent en el càncer d'ovari serós d'alt grau i càncer d'endometri. A través de la aplicación d'estratègies basades en NGS amb l'adaptació de pipelines d'anàlisis disponibles, vam obtenir els perfils de IG de mostres de teixit fixades en formol i embegudes en parafina d'una manera fiable, portable i cost efectiva, combinant eines de machine learning per a ajustar models predictius i pronòstics. Partint d'aquesta premissa, vam ajustar i validar, en cohortes clíniques ben caracteritzades, tres models a partir de les dades omiques individuals i un model integratiu (Scarface Score) que va demostrar la capacitat de predir la resposta a agents que danyen l'ADN en un escenari clínic concret de pacients amb càncer d'ovari serós d'alt grau. Paral·lelament, desenvoluparem i validarem un algoritme basat en el perfil de mutacions amb impacte pronòstic en càncer d'endometri. Aquest algoritme va aconseguir una estratificació que responia al perfil de IG dels pacients. Finalment, es va caracteritzar un panell de línies cel·lulars de càncer d'ovari a nivell de resposta, genètic i genòmic. Es varen interrogar l'estatus de la via de recombinació homòloga i la seua associació a patrons de IG, completant el perfil molecular i establint les bases per a futurs estudis preclínics i clínics. Els resultats obtinguts en aquesta tesi doctoral presenten eines de gran valor per al maneig clínic en quant a la cerca d'una medicina personalitzada. Addicionalment, diferents estudis per a traslladar el model predictiu a altres escenaris clínics poden ser plantejats, usant com a base el propost però restablint punts de tall nous i específics. / [EN] The natural course of tumors matches the progressive accumulation of genomic alterations, triggering a cascade of events that results in genomic instability (GI). This phenomenon includes copy number alterations and constitutes a genomic hallmark that defines specific outcomes beyond histology and other molecular features of the tumor. In the context of gynaecologic oncology research, GI has gained strength in the last years allowing the stratification of patients according to prognosis and response to certain DNA-damaging agents, such as platinum-based therapies and PARP inhibitors. Particularly in ovarian and endometrial cancers, it has been described a molecular subgroup characterized by high copy number alterations (CNA) related to good prognosis and better response to chemotherapy. This relationship highlights GI as a predictive and prognostic biomarker. Hence, a GI-based model translated into clinical practice would constitute a tool for optimizing clinical decision-making. The era of personalised medicine arrived together with the coming of integrative studies, where results of high-throughput techniques are combined to obtain a comprehensive molecular landscape of the diseases, bringing a new paradigm to characterize the tumors beyond classical anatomic and histological characteristics. This thesis proposes a global study of the phenomenon of GI as a prognostic and predictive biomarker of treatment response in gynaecological cancers, mainly focused on high-grade ovarian cancer and endometrial cancer. Through the development of an NGS-based strategy with the adaptation of available pipelines of analysis, we obtained GI profiles on formalin-fixed paraffin-embedded samples in a reliable, portable, and cost-effective approach, with the combination of Machine Learning tools to fit prognostic and predictive models based on the integration of omic data. Based on that premise, we fit and validated, in well-characterized clinical cohorts, three single-source models and an integrative ensemble model (Scarface Score) that proved to be able to predict response to DNA-damaging agents in a clinical scenario of High-Grade Serous Ovarian Cancer. In addition, a mutational-based algorithm (12g algorithm) with prognostic impact was developed and validated for endometrial cancer patients. This algorithm achieved a GI-based stratification of patients. Finally, a panel of ovarian cancer cell lines was characterized at the response, genetic and genomic level, interrogating homologous recombination repair pathway status and its associated GI profiles, completing the molecular landscape, and establishing the basis and breeding ground of future preclinical and clinical studies. The results reported in this Doctoral Thesis provide valuable clinical management tools in the accomplishment of a reliable tailored therapy. Additionally, future studies in different tumor types and drugs for implementation of the predictive model can be planned, using as a base the defined one but re-establishing new and specific cut-offs. / The present doctoral thesis was partially funded by GVA Grants “Subvencions per a la realització de projectes d’i+d+i desenvolupats per grups d’investigació emergents (GV/2020/158)” and “Ayudas para la contratación de personal investigador en formación de carácter predoctoral” (ACIF/2016/008), “Beca de investigación traslacional Andrés Poveda 2020” from GEICO group and Phase II clinical trial (POLA: NCT02684318, EudraCT 2015-001141-08, 03.10.2015). This study was awarded the Prize “Antonio Llombart Rodriguez-FINCIVO 2020” from the Royal Academy of Medicine of the Valencian Community / López Reig, R. (2023). Genomic instability as a predictive biomarker for the application of DNA-damaging therapies in gynecological cancer patients [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/199026