O gênero Capsicum compreende mais de 200 espécies de pimentas e pimentões e diversas atividades farmacológicas são descritas na literatura. Estudos prévios do nosso grupo de pesquisa têm explorado diferentes atividades biológicas de Capsicum baccatum var. Pendulum (Solanaceae), como antioxidante, antiinflamatória, hipoglicemiante e antidislipidêmica. A prevalência da síndrome metabólica, caracterizada por fatores como obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão, tem atingido proporções epidêmicas e acomete cerca de 20% da população mundial. Muitas vezes, apenas a mudança no estilo de vida não é eficaz para impedir a progressão da doença, sendo necessário aderir ao tratamento farmacológico. No entanto, não existem fármacos específicos para o tratamento da síndrome, levando à utilização de polifarmácia, que gera dificuldades de adesão ao tratamento e risco de interações medicamentosas. O principal objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do extrato butanólico (BUT) e da fração ativa (AF) dos frutos de C. baccatum em um modelo de síndrome metabólica induzido por dieta em camundongos C57BL/6. Inicialmente apresentamos uma revisão de estudos publicados, que utilizam diferentes tipos de dietas hipercalóricas para induzir a síndrome metabólica em roedores. Ao compararmos esses estudos, observamos a forte tendência à utilização de camundongos da linhagem C57BL/6 machos e jovens, respondendo de forma satisfatória à indução da síndrome metabólica. Após, apresentamos o efeito do BUT e AF, nas doses de 200 e 50 mg/kg, respectivamente, sobre os parâmetros glicídicos e lipídicos em modelo de síndrome metabólica em camundongos C57BL/6 submetidos a uma dieta hiperpalatável (HPD) durante 120 dias. Nesse estudo foi visto que o tratamento com C. baccatum via oral, preveniu o ganho de peso, o desenvolvimento de um perfil de intolerância à glicose, o acúmulo de gordura na região abdominal e a elevação nos níveis de insulina e leptina plasmáticas quando comparados ao grupo HPD. Além disso, também preveniu o acúmulo de colesterol e triglicerídeos no fígado e preservou a morfologia do tecido hepático. Assim, C. baccatum se mostrou promissor, prevenindo alterações dos diversos componentes importantes da síndrome metabólica. / The genus Capsicum comprises more than 200 species of peppers and a range of pharmacological activities are described in the literature. Previous studies of our research group have explored several activities for Capsicum baccatum var. pendulum (Solanaceae) species, as antioxidant, anti-inflammatory, hypoglycemic and antidyslipidemic, since the studies with this species are scarce. The prevalence of metabolic syndrome, characterized by the association of factors such as obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension, is reaching epidemic proportions worldwide, affecting approximately 20% of world's population. Often, only lifestyle change is not effective in preventing the progression of the disease, being necessary adherence to pharmacological treatment. However, there are no specific drugs for the treatment of the syndrome, leading to the use of polypharmacy, which generates an increase in public spending, difficulties of adherence to treatment, and enhanced risk to drug interactions. The main objective of this study was to evaluate the effect of butanolic extract (BUT) and the active fraction (AF) of C. baccatum on a model of diet-induced metabolic syndrome in C57BL/6 mice. We first present a review of published studies, which use different types of hypercaloric diets to induce metabolic syndrome in rodents. When comparing these studies, we observed a strong trend towards the use of male and young C57BL/6 mice, responding satisfactorily to the metabolic syndrome induction through hypercaloric diets. After, we present the effect of BUT and AF, on glucose and lipid parameters in a model of metabolic syndrome in C57BL/6 mice submitted to a hyperpalatable diet (HPD) for 120 days. In this study, it was seen that oral C. baccatum treatment prevented weight gain, development of a glucose intolerance profile, accumulation of fat in the abdominal area and the increase in plasma insulin and leptin levels when compared to group HPD. Also, it prevented the accumulation of cholesterol and triglycerides in the liver, and preserved the liver tissue morphology. Thus, these results showed the effects of C. baccatum, especially AF, preventing changes in several important components of the metabolic syndrome.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da telmisartana (agonista PPAR-gama parcial), losartana (puro bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II) e rosiglitazona (agonista PPAR-gama) em modelo experimental de síndrome metabólica. Os alvos do estudo foram a pressão arterial, metabolismo de carboidratos, resistência insulínica, inflamação, tecido adiposo e fígado. Camundongos C57BL/6 (a partir de 3 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (SC, n = 10) ou dieta hiperlipídica rica em sal (HFHS, n = 40) por 12 semanas. Após esse tempo, os animais do grupo HFHS foram subdivididos em 4 grupos (n = 10): HFHS (sem tratamento), ROSI (HFHS tratado com rosiglitazona), TELM (HFHS tratado com telmisartana) e LOS (HFHS tratado com losartana) por 5 semanas. O grupo HFHS apresentou um significante ganho de peso e aumento da pressão arterial sistólica, hiperinsulinemia com resistência insulínica, hiperleptinemia, hipertrofia de adipócitos bem como um quadro de esteatose hepática e níveis aumentados da citocina inflamatória interleucina-6 (IL-6). Os animais tratados com telmisartana chegou ao final do experimento com massa corporal similar ao grupo SC, com reversão do quadro de resistência insulínica, com pressão arterial normal, adipócitos de tamanho normal e sem apresentar esteatose hepática. Além disso, o tratamento com telmisartana aumentou a expressão de PPARγ e adiponectina no tecido adiposo epididimal. A expressão da proteína desacopladora-1 (UCP-1) no tecido adiposo branco (TAB) também foi aumentada. O tratamento com losartana diminuiu a pressão arterial para valores normais, porém com menores efeitos nos parâmetros metabólicos dos animais. O presente modelo experimental de ganho de peso e hipertensão induzidos por dieta mimetiza a síndrome metabólica humana. Neste modelo, a telmisartana aumentou a expressão de UCP-1 no TAB, preveniu o ganho de peso e melhorou a sensibilidade à insulina e a esteatose hepática dos camundongos C57BL/6, provavelmente devido à ativação PPAR-gama. / The study aimed to investigate the effects of telmisartan (a partial PPAR gamma agonist), losartan (a pure angiotensin II receptor blocker) and rosiglitazone (PPAR gamma agonist) in a mice model of metabolic syndrome (MetS). The targets of this study were blood pressure (BP), carbohydrate metabolism, insulin resistance, inflammation, white adipose tissue (WAT) and liver. Male C57BL/6 mice were studied over 17 weeks after being separated into two major groups according to diet: standard chow (SC, 10% fat, n = 10) or high-fat high-salt chow (HFHS, 60% fat, 7% salt, n = 40). In the last 5 weeks of the experiment, the HFHS group was divided into four groups (n = 10): untreated HFHS, ROSI (HFHS plus rosiglitazone), TELM (HFHS plus telmisartan), and LOS (HFHS plus losartan). The HFHS group had significantly greater body mass and BP, in addition to hyperinsulinemia with insulin resistance, hyperleptinemia, adipocyte hypertrophy and hepatic steatosis as well as increased inflammatory cytokine levels. Animals treated with telmisartan had body weights similar to the SC group, in addition to reversed insulin resistance, reduced hypertension, reduced adipocyte hypertrophy, ameliorates hepatic steatosis and decreased IL-6. Telmisartan increased PPARγ and adiponectin expression in white adipose tissue. Interestingly, the expression of UCP-1 in white adipose tissue was also increased by treatment with telmisartan. Losartan decreased BP but had smaller effects on metabolic parameters. The present model of diet-induced weight gain and hypertension in mice mimics human features of MetS. In this model, telmisartan enhances UCP-1 expression in WAT, prevented weight gain and ameliorates insulin sensitivity and hepatic steatosis in C57Bl/6 mice, probably due to PPAR gamma activation.

Submitted by Aline Parisoto Missio null (alinepm@ibb.unesp.br) on 2016-10-07T00:28:57Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Aline Missio repositório.pdf: 2424232 bytes, checksum: be4408bb8a9f5dfa38690910cec793fd (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-10-13T14:18:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 missio_ap_m_bot.pdf: 2424232 bytes, checksum: be4408bb8a9f5dfa38690910cec793fd (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-13T14:18:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 missio_ap_m_bot.pdf: 2424232 bytes, checksum: be4408bb8a9f5dfa38690910cec793fd (MD5) Previous issue date: 2016-08-30 / A vitamina D (VitD) ativa possui várias funções importantes incluindo efeitos imunomoduladores na imunidade inata e na específica. A deficiência desta vitamina já alcançou proporções epidêmicas em várias regiões e por isto sua suplementação tem sido sugerida em algumas doenças. Diferentes linhagens de camundongos têm sido utilizadas para avaliar os efeitos imunomoduladores da VitD. O estudo dos efeitos da deficiência e da suplementação com VitD tem sido realizado em seres humanos e também em linhagens isogênicas de camundongos. Neste trabalho comparamos o efeito da suplementação com 0,1 µg de VitD e de paricalcitol nas linhagens murinas C57BL/6 e DBA/1J. Estes animais foram injetados com 0,1 µg de VitD ou paricalcitol durante 15 dias, em dias alternados. O peso corporal foi avaliado diariamente e sangue e baço foram coletados 24 horas após a última dose. Na linhagem C57BL/6 a VitD diminuiu o peso corporal e aumentou a concentração de cálcio sérico. Em relação aos parâmetros imunológicos, houve diminuição da produção de citocinas por células esplênicas e maior expressão de MHC II nas células dendríticas. O paricalcitol não afetou o peso corporal e o nível de cálcio sérico, mas diminuiu a produção de citocinas nesta linhagem. Com exceção do peso corporal que diminuiu, os demais parâmetros não foram afetados pela VitD ou pelo paricalcitol nos camundongos DBA/1J. A suplementação com 0,2 µg de VitD nos animais DBA/1J desencadeou a diminuição de peso corporal, queda na produção de IL-2, IFN-γ e IL-5 por células esplênicas mas não afetou a expressão de moléculas co-estimuladoras. Esta mesma dose elevada de paricalcitol nesta linhagem aumentou a produção de TNF-α, mas não determinou outros efeitos significativos. Analisados de forma conjunta estes resultados mostram que camundongos C57BL/6 e DBA/1J diferem na resposta à suplementação com VitD e paricalcitol, sendo a linhagem DBA/1J mais resistente ao seu efeito. / Active vitamin D (VitD) has a relevant role in many body functions, including effects on innate and adaptive immunity. However, as VitD deficiency already reached epidemic proportions worldwide, its supplementation has been used in various diseases. Different mice strains have been widely employed to investigate VitD immunomodulatory properties. In this work, we compared the effect of VitD and paricalcitol supplementation in C57BL/6 and DBA/1J. The mice were treated with 0.1 µg of VitD or paricalcitol, every other day, during 15 days. Body weight was assessed daily and blood and spleen cells were collected 24 hours after the last dose. In the C57BL/6 strain, VitD decreased body weight and also increased serum calcium concentration. Additionally, VitD decreased cytokine production by the spleen and increased the level of MHC II expression in dendritic cells. Paricalcitol did not affect body weight and serum calcium levels but it decreased cytokine production in this mice strain. Except body weight that was downregulated by VitD, the other parameters were not altered by VitD or paricalcitol in the DBA/1J strain. An increased dose (0.2 µg) of VitD decreased body weight, downregulated IL-2, IFN-γ and IL-5 production by spleen cells but did not affect the other cytokines neither the expression of costimulatory molecules in dendritic cells in DBA/1J mice. This higher dose of paricalcitol significantly increased TNF-α but had no other significant effects. Together, these results show that C57BL/6 and DBA/1J mice strains differ in their response to VitD and paricalcitol supplementation, being DBA/1J more resistant to their effects.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da telmisartana (agonista PPAR-gama parcial), losartana (puro bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II) e rosiglitazona (agonista PPAR-gama) em modelo experimental de síndrome metabólica. Os alvos do estudo foram a pressão arterial, metabolismo de carboidratos, resistência insulínica, inflamação, tecido adiposo e fígado. Camundongos C57BL/6 (a partir de 3 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (SC, n = 10) ou dieta hiperlipídica rica em sal (HFHS, n = 40) por 12 semanas. Após esse tempo, os animais do grupo HFHS foram subdivididos em 4 grupos (n = 10): HFHS (sem tratamento), ROSI (HFHS tratado com rosiglitazona), TELM (HFHS tratado com telmisartana) e LOS (HFHS tratado com losartana) por 5 semanas. O grupo HFHS apresentou um significante ganho de peso e aumento da pressão arterial sistólica, hiperinsulinemia com resistência insulínica, hiperleptinemia, hipertrofia de adipócitos bem como um quadro de esteatose hepática e níveis aumentados da citocina inflamatória interleucina-6 (IL-6). Os animais tratados com telmisartana chegou ao final do experimento com massa corporal similar ao grupo SC, com reversão do quadro de resistência insulínica, com pressão arterial normal, adipócitos de tamanho normal e sem apresentar esteatose hepática. Além disso, o tratamento com telmisartana aumentou a expressão de PPARγ e adiponectina no tecido adiposo epididimal. A expressão da proteína desacopladora-1 (UCP-1) no tecido adiposo branco (TAB) também foi aumentada. O tratamento com losartana diminuiu a pressão arterial para valores normais, porém com menores efeitos nos parâmetros metabólicos dos animais. O presente modelo experimental de ganho de peso e hipertensão induzidos por dieta mimetiza a síndrome metabólica humana. Neste modelo, a telmisartana aumentou a expressão de UCP-1 no TAB, preveniu o ganho de peso e melhorou a sensibilidade à insulina e a esteatose hepática dos camundongos C57BL/6, provavelmente devido à ativação PPAR-gama. / The study aimed to investigate the effects of telmisartan (a partial PPAR gamma agonist), losartan (a pure angiotensin II receptor blocker) and rosiglitazone (PPAR gamma agonist) in a mice model of metabolic syndrome (MetS). The targets of this study were blood pressure (BP), carbohydrate metabolism, insulin resistance, inflammation, white adipose tissue (WAT) and liver. Male C57BL/6 mice were studied over 17 weeks after being separated into two major groups according to diet: standard chow (SC, 10% fat, n = 10) or high-fat high-salt chow (HFHS, 60% fat, 7% salt, n = 40). In the last 5 weeks of the experiment, the HFHS group was divided into four groups (n = 10): untreated HFHS, ROSI (HFHS plus rosiglitazone), TELM (HFHS plus telmisartan), and LOS (HFHS plus losartan). The HFHS group had significantly greater body mass and BP, in addition to hyperinsulinemia with insulin resistance, hyperleptinemia, adipocyte hypertrophy and hepatic steatosis as well as increased inflammatory cytokine levels. Animals treated with telmisartan had body weights similar to the SC group, in addition to reversed insulin resistance, reduced hypertension, reduced adipocyte hypertrophy, ameliorates hepatic steatosis and decreased IL-6. Telmisartan increased PPARγ and adiponectin expression in white adipose tissue. Interestingly, the expression of UCP-1 in white adipose tissue was also increased by treatment with telmisartan. Losartan decreased BP but had smaller effects on metabolic parameters. The present model of diet-induced weight gain and hypertension in mice mimics human features of MetS. In this model, telmisartan enhances UCP-1 expression in WAT, prevented weight gain and ameliorates insulin sensitivity and hepatic steatosis in C57Bl/6 mice, probably due to PPAR gamma activation.

O gênero Capsicum compreende mais de 200 espécies de pimentas e pimentões e diversas atividades farmacológicas são descritas na literatura. Estudos prévios do nosso grupo de pesquisa têm explorado diferentes atividades biológicas de Capsicum baccatum var. Pendulum (Solanaceae), como antioxidante, antiinflamatória, hipoglicemiante e antidislipidêmica. A prevalência da síndrome metabólica, caracterizada por fatores como obesidade, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão, tem atingido proporções epidêmicas e acomete cerca de 20% da população mundial. Muitas vezes, apenas a mudança no estilo de vida não é eficaz para impedir a progressão da doença, sendo necessário aderir ao tratamento farmacológico. No entanto, não existem fármacos específicos para o tratamento da síndrome, levando à utilização de polifarmácia, que gera dificuldades de adesão ao tratamento e risco de interações medicamentosas. O principal objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do extrato butanólico (BUT) e da fração ativa (AF) dos frutos de C. baccatum em um modelo de síndrome metabólica induzido por dieta em camundongos C57BL/6. Inicialmente apresentamos uma revisão de estudos publicados, que utilizam diferentes tipos de dietas hipercalóricas para induzir a síndrome metabólica em roedores. Ao compararmos esses estudos, observamos a forte tendência à utilização de camundongos da linhagem C57BL/6 machos e jovens, respondendo de forma satisfatória à indução da síndrome metabólica. Após, apresentamos o efeito do BUT e AF, nas doses de 200 e 50 mg/kg, respectivamente, sobre os parâmetros glicídicos e lipídicos em modelo de síndrome metabólica em camundongos C57BL/6 submetidos a uma dieta hiperpalatável (HPD) durante 120 dias. Nesse estudo foi visto que o tratamento com C. baccatum via oral, preveniu o ganho de peso, o desenvolvimento de um perfil de intolerância à glicose, o acúmulo de gordura na região abdominal e a elevação nos níveis de insulina e leptina plasmáticas quando comparados ao grupo HPD. Além disso, também preveniu o acúmulo de colesterol e triglicerídeos no fígado e preservou a morfologia do tecido hepático. Assim, C. baccatum se mostrou promissor, prevenindo alterações dos diversos componentes importantes da síndrome metabólica. / The genus Capsicum comprises more than 200 species of peppers and a range of pharmacological activities are described in the literature. Previous studies of our research group have explored several activities for Capsicum baccatum var. pendulum (Solanaceae) species, as antioxidant, anti-inflammatory, hypoglycemic and antidyslipidemic, since the studies with this species are scarce. The prevalence of metabolic syndrome, characterized by the association of factors such as obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension, is reaching epidemic proportions worldwide, affecting approximately 20% of world's population. Often, only lifestyle change is not effective in preventing the progression of the disease, being necessary adherence to pharmacological treatment. However, there are no specific drugs for the treatment of the syndrome, leading to the use of polypharmacy, which generates an increase in public spending, difficulties of adherence to treatment, and enhanced risk to drug interactions. The main objective of this study was to evaluate the effect of butanolic extract (BUT) and the active fraction (AF) of C. baccatum on a model of diet-induced metabolic syndrome in C57BL/6 mice. We first present a review of published studies, which use different types of hypercaloric diets to induce metabolic syndrome in rodents. When comparing these studies, we observed a strong trend towards the use of male and young C57BL/6 mice, responding satisfactorily to the metabolic syndrome induction through hypercaloric diets. After, we present the effect of BUT and AF, on glucose and lipid parameters in a model of metabolic syndrome in C57BL/6 mice submitted to a hyperpalatable diet (HPD) for 120 days. In this study, it was seen that oral C. baccatum treatment prevented weight gain, development of a glucose intolerance profile, accumulation of fat in the abdominal area and the increase in plasma insulin and leptin levels when compared to group HPD. Also, it prevented the accumulation of cholesterol and triglycerides in the liver, and preserved the liver tissue morphology. Thus, these results showed the effects of C. baccatum, especially AF, preventing changes in several important components of the metabolic syndrome.

Abstract Chlamydia pneumoniae is a common human pathogen worldwide, which causes both upper and lower respiratory tract infections. In addition, C. pneumoniae infections have been associated with atherosclerosis and other chronic diseases, and successful treatment and eradication of the organism from tissues would therefore be desirable. The purpose of this study was to assess the effects of C. pneumoniae inoculations on the development of chronic infection and atherosclerotic changes in normocholesterolemic, wild-type mice. We also aimed to elucidate the effects of antibiotic and other treatments on the eradication of chlamydia and on the reduction of the pathologic sequelae induced by these infections. Female C57BL/6J mice were fed either normal chow when assessing the effects of acute infection, or a diet supplemented with 0.2% cholesterol when evaluating the atherosclerotic changes. Primary or repeated inoculations with C. pneumoniae isolate K7 were given to the mice intranasally, and the effects of treatments with telithromycin, levofloxacin and erythromycin antimicrobial agents and with the phenolic compounds quercetin, luteolin and octyl gallate were evaluated. The following methods were used to measure infection and treatment effects and the presence of chlamydia in tissue: chlamydia culture, PCR and RT-PCR methods, histology of lung, heart and aortic tissue, serologic methods and measurements of aortic contractility responses. Repeated C. pneumoniae inoculations induced persistent chlamydial DNA and inflammation in lung tissue and development of mouse Hsp60 autoantibodies. Infection was shown to influence aortic endothelial function, and repeated inoculations significantly increased subendothelial lipid accumulation in the aortic sinus area. A flavonoid, luteolin, was shown to effectively decrease the chlamydial load and inflammatory reactions in lung tissue. All antimicrobial agents eradicated the presence of viable chlamydia effectively; however, PCR positivity persisted in lung tissue despite the treatments. Only immediate treatment after each inoculation was able to decrease aortic sinus lipid accumulation. In conclusion, these data support the role of C. pneumoniae in promoting atherosclerotic development via autoimmune responses and also via direct effects on aortic tissue. Conventional antimicrobial treatments may not effectively eradicate persistent infection, and further studies are warranted to seek for alternative treatment options.

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Fetal Alcohol Syndrome (FAS) labels children with physical, mental and behavioral deficits exposed to alcohol in utero. Current research indicates that timing of alcohol exposure of the embryo/fetus is a critical determinant of the behavioral deficits associated with FAS. This study represents a model for binge drinking, in which C57BL mouse embryos were exposed to alcohol during 2 separate critical periods of brain development, gestational day (GD) 7 or 8. As adults, the offspring were tested to determine if loco-motor activity and emotional reaction to a novel environment had been affected. Significant differences due to treatment and sex were noted for both the number of urinations (p=.005 and .001, respectively) and fecal boli (p=.011 and .001, respectively). These results suggest that the quantity of alcohol exposure in utero on the developing brain as in this binge-drinking model is critical in terms of adverse effects on behavioral outcome for the offspring.

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