CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O linfoma de Hodgkin (LH) à uma doenÃa linfoproliferativa maligna caracterizada morfologicamente pela presenÃa da cÃlula de Reed-Sternberg imersa em um substrato celular inflamatÃrio. A cÃlula RS à essencial para o diagnÃstico histopatolÃgico do LH, porÃm nÃo à patognomÃnica. A etiologia dessa doenÃa ainda à controversa, sendo provavelmente derivada de linfÃcitos B. A imunohistoquÃmica tem valor no diagnÃstico do LH e na distinÃÃo de outras desordens linfoproliferativas com cÃlulas RS sÃmile. Neste trabalho, tem-se como objetivo analisar os fatores envolvidos na refratariedade do linfoma de Hodgkin clÃssico (LHc) ao tratamento poliquimioterÃpico inicial com o esquema ABVD (Doxrubicina, Bleomicina, Vinblastina e Dacarbazina) em relaÃÃo aos marcadores imunolÃgicos CD 15 e CD 20, a dados epidemiolÃgicos dos pacientes e a exames complementares. TambÃm se tem como objetivo descrever a distribuiÃÃo dos casos de acordo com as variÃveis de sexo, idade, subtipo histolÃgico, estÃdio clÃnico da doenÃa ao diagnÃstico e presenÃa de sintomas B; classificar os pacientes quanto à presenÃa dos marcadores imunolÃgicos CD 15, CD 20 e CD 30, alÃm de descrever a porcentagem de pacientes com infiltraÃÃo da medula Ãssea pelo linfoma, a porcentagem de pacientes refratÃrios ao tratamento inicial com o esquema ABVD e a porcentagem de recidiva do LHc. Este trabalho consiste em uma anÃlise estatÃstica retrospectiva e prospectiva dos pacientes com LHc com diagnÃstico histopatolÃgico firmado entre janeiro de 2000 e dezembro de 2004. A anÃlise foi retrospectiva de janeiro de 2000 a dezembro de 2003, e prospectiva de janeiro de 2004 a dezembro de 2005, quando se parou o acompanhamento. Foram relacionados todos os 143 pacientes com diagnÃstico histopatolÃgico de LHc que iniciaram acompanhamento no Hospital UniversitÃrio Walter CantÃdio ou no Instituto do CÃncer do CearÃ, entre janeiro de 2000 e dezembro de 2004. Quarenta e seis pacientes foram excluÃdos da pesquisa. Um total de 97 pacientes permaneceu na pesquisa, sendo que destes 51 (52,6%) eram do sexo feminino e 46 pacientes (47,4%) eram do sexo masculino. A idade dos pacientes, ao diagnÃstico, variou de cinco anos a 76 anos, com mediana de 24 anos. Verificou-se apenas um pico de incidÃncia, o qual ocorreu entre 10 e 39 anos, com 78 pacientes (80,4%). Quanto ao subtipo histolÃgico, 65 pacientes (67,0%) eram portadores de LHc subtipo esclerose nodular, 21 pacientes (21,6%) apresentaram o subtipo celularidade mista, cinco pacientes (5,2%) apresentaram o subtipo rico em linfÃcitos, quatro pacientes (4,1%) apresentaram o subtipo depleÃÃo linfocÃtica e dois pacientes (2,1%) apresentaram o subtipo interfolicular. Sete pacientes (7,2%) apresentavam-se, ao diagnÃstico, em estÃdio clÃnico I da classificaÃÃo de Cotswolds, 43 pacientes (44,3%) apresentavam-se em estÃdio clÃnico II, 23 pacientes (23,7%) em estÃdio clÃnico III e 24 pacientes (24,8%) em estÃdio clÃnico IV. Sintomas B estavam presentes em 63 pacientes (64,9%) e ausentes em 34 pacientes (35,1%). Onze pacientes (11,3%) apresentaram infiltraÃÃo da medula Ãssea, ao diagnÃstico. A prevalÃncia do marcador CD 15 foi de 81,4% (79 pacientes), do CD 20 foi de 38,1% (37 pacientes) e do CD 30 foi de 100,0% (97 pacientes). Vinte e seis pacientes (26,8%) foram refratÃrios ao tratamento inicial com o esquema ABVD. Em seis (8,5%) dos 71 pacientes que atingiram remissÃo completa, ocorreu recidiva do linfoma. Treze pacientes (13,4%) foram a Ãbito durante o perÃodo de acompanhamento. O tempo de acompanhamento dos pacientes variou de um dia a 68 meses, com tempo mÃdio de acompanhamento igual a 32,5 meses. O tempo livre de doenÃa variou de zero a 60 meses, com mediana de 17,5 meses. A anÃlise do prognÃstico do LHc quanto a refratariedade ao tratamento inicial com o esquema poliquimioterÃpico ABVD foi realizada avaliando o sexo do paciente, a idade do paciente (<50 anos x &#8805;50 anos), a classificaÃÃo histolÃgica do linfoma, a positividade do marcador imunolÃgico CD 15 e do CD 20, o estÃdio clÃnico da doenÃa (graus I e II x graus III e IV), a presenÃa de sintomas B, o hematÃcrito (<42% x &#8805;42% em homens e <37% x &#8805;37% em mulheres), a hemoglobina (<13 mg/dL x &#8805;13 mg/dL em homens e <12 mg/dL x &#8805;12 mg/dL em mulheres), o tempo livre de doenÃa, a leucometria, a linfometria, a plaquetometria, o valor do VHS, o valor da glicemia sÃrica de jejum, o valor da fosfatase alcalina sÃrica, o valor do LDH sÃrico e a presenÃa de biÃpsia de medula Ãssea infiltrada pelo linfoma. Na anÃlise bivariada a presenÃa do CD 20 positivo, a presenÃa de sintomas B e a elevaÃÃo do valor da desidrogenase lÃtica apresentaram relaÃÃo de pior prognÃstico no que se refere a refratariedade, com p<0,05. Em uma anÃlise multivariada tipo regressÃo logÃstica envolvendo todas as variÃveis que apresentaram p<0,2 na anÃlise bivariada, a presenÃa do marcador CD 20 positivo aumentou a chance de refratariedade em 3,60 vezes e a presenÃa de sintomas B aumentou a chance de refratariedade em 5,41 vezes, refletindo um pior prognÃstico no que se refere a refratariedade do LHc ao tratamento inicial com o esquema ABVD.

Rituximab (IDEC C2B8) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten gerichtet ist. In klinischen Studien konnten Ansprechraten von 50 Prozent bei Patienten mit niedrigmalignen NHL erzielt werden [61, 62]. Bei den hochmalignen NHL waren die Ansprechraten geringer, doch auch hier konnte eine therapeutische Wirksamkeit von Rituximab nachgewiesen werden [108]. Der genaue Wirkungsmechanismus, durch welchen Rituximab seinen therapeutischen Effekt erzielt, ist weiterhin nicht vollständig geklärt. Hauptsächlich werden dabei Apoptose, Komplement-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (CDC) und die Antikörper-vermittelte Zytotoxizität (ADCC) diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro die Proliferationsinhibition und die Komplement-vermittelte zelluläre Zytotoxizität durch Rituximab an verschiedenen humanen B-Zellinien geprüft. Anschließend wurde die in vivo-Komplementaktivierung während einer Rituximab-Infusion untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab in vitro eine unterschiedliche Wirksamkeit bei verschiedenen Lymphomzellinien aufweist. Durch Zugabe von humanem Komplement konnte bei zwei Zellinien eine Rituximab-induzierte CDC beobachtet werden. Bei sechs von zehn Patienten mit unterschiedlichen NHL wurde in vivo ein Anstieg der C3a-desArg-Konzentration im Plasma beobachtet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Komplementsystem ein wichtiger Mechanismus für die Wirkung von Rituximab zu sein scheint. Die klinischen Erfolge sind viel versprechend, zeigen jedoch auch, dass der therapeutische Nutzen von Rituximab als Monotherapie begrenzt ist. Derzeit laufende prospektive Studien untersuchen die Wirksamkeit von Rituximab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika [106, 107]. Erste Ergebnisse sind viel versprechend, doch es bleibt abzuwarten, ob sich diese Ergebnisse auch langfristig in einer Verbesserung der Überlebensrate widerspiegeln. / The chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab is a new therapeutic tool for treatment of relapsed B-cell lymphomas. Because rituximab mediates complement-dependent cellular cytotoxicity (CDCC) and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in the lymphoblastoid cell line SB, it is suggested, that these two mechanisms are responsible for the in vivo antilymphoma effect. We tested the antiproliferative effect of rituximab in 6 CD20 positive human B cell lymphoma cell lines. In the follicular lymphoma cell line, DOHH-2, 1 µg/ml rituximab induces an inhibition of proliferation of 75.5 % (n=5), and in the diffuse large cell lymphoma cell line, Daudi, an inhibition of proliferation of 27.3 % (n=5). No effect was seen in the prelymphocytic leukemia cell line, JVM-2, the hairy cell leukemia cell line, Bonna-12, or the two high-grade lymphoma cell lines, Granta-519 and Raji. To test, whether complement increases the effect of rituximab, we studied the combination of rituximab plus complement. Guinea pig complement (dilution 1:10) increases the inhibitory effect of rituximab on the proliferation of Daudi cells. The degradation product C3a(desArg) is produced during complement cascade activation and could be used as a sensitive and specific marker of complement activation in vivo. So, we measured plasma C3a(desArg) concentration in two CLL patients receiving rituximab monotherapy. In one patient, no increase of plasma C3a(desArg) concentration could be measured during infusion of rituximab. In the other patient, in two treatment cycles C3a(desArg) increases drastically after 2 h of rituximab infusion. We conclude differential in vitro and in vivo effects of rituximab on CD20 positive lymphoma cells. Rituximab inhibits in vitro the proliferation of follicular and diffuse large cell lymphoma cells, which could be amplified by complement in Daudi cells. Furthermore, rituximab mediates in vivo complement cascade activation, highly suggestive of in vivo CDCC.