Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Las periodontitis son un conjunto de patologías inflamatorias crónicas que se desencadenan en respuesta a la disbiosis polimicrobiana generada por bacterias periodonto-patógenas residentes en la bio-película sub-gingival. En este contexto, la formación de un denso infiltrado inmuno-inflamatorio en los tejidos periodontales, compuesto por una amplia variedad de leucocitos, citoquinas, quimioquinas proinflamatorias y factores ósteo-destructivos, resulta en la destrucción de los tejidos de soporte de los dientes. El receptor de quimioquinas homeostático CCR7 y sus ligandos desempeñan un rol clave en la migración de linfocitos y células dendríticas hacia los órganos linfoides secundarios, regulando el proceso de presentación antigénica. En otras enfermedades inflamatorias crónicas, se ha demostrado que la expresión ectópica de CCR7 altera la ubicación de los infiltrados de células inmunitarias, promoviendo la migración, activación y diferenciación de células naïve en la periferia, induciendo la formación de agregados linfoides ectópicos. Sin embargo, el rol de CCR7 en etiopatogenia de la periodontitis no ha sido aun completamente dilucidado. El objetivo de este estudio fue establecer la frecuencia de linfocitos T CD4+CCR7+ infiltrantes en tejidos periodontales de pacientes afectados de periodontitis crónica y sujetos sanos. A partir de biopsias gingivales obtenidas de pacientes afectados de periodontitis y sujetos sanos, se obtuvieron células totales en suspensión mediante digestión enzimática. La expresión de los marcadores CD4, CD25α, CD45RA, CD45RO, RORC2, Foxp3, T-bet y CCR7 fue analizada mediante citometría de flujo. Además, los marcadores CD4 y CCR7 fueron inmunolocalizados en los tejidos periodontales mediante inmuno-fluorescencia. Se detectó un mayor porcentaje de linfocitos T CD4+CD25α-CD45RA+CCR7+ (naïve), CD4+CD25α-CD45RO+CCR7 (memoria) y CD4+CD25+RORC2+CCR7 (Th17) en pacientes afectados de periodontitis en comparación con los sujetos sanos. En conclusión, existe un aumento en la frecuencia de linfocitos T naïve, de memoria y Th17 CCR7+ en los tejidos periodontales de sujetos afectados de periodontitis, lo que sugiere el posible rol quimiotáctico de CCR7 en la formación del infiltrado inflamatorio y de agrupaciones linfoides ectópicas durante la periodontitis. / Adscrito a Proyecto de FONDECYT regular 1140904.

La Sclérose en Plaques (SEP) est une maladie d'origine multifactorielle qui se développe chez des individus génétiquement susceptibles en présence de facteurs environnementaux inducteurs. Ma thèse avait pour objectif d'analyser les effets d'un facteur génétique, le variant R63W du gène Vav1 et d'un facteur environnemental, la souche "Escherichia coli Nissle 1917", sur le développement de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), un modèle animal de la SEP. Une région de 1cM comportant un polymorphisme dans le gène Vav1 a en effet été identifiée au laboratoire comme étant responsable de la résistance des rats Brown-Norway à l'EAE. Afin d'établir formellement le rôle de ce polymorphisme dans ce modèle, une souris Knock-In Vav1R63W a été générée. Nous avons montré que les souris Vav1R63W développent une EAE moins sévère. Ceci est associé à un défaut de production de cytokines inflammatoires intrinsèque aux lymphocytes T (LT) CD4 qui n'est pas lié à une augmentation de la fréquence de LT régulateurs. Sur le plan moléculaire, Vav1R63W présente une activité adaptatrice défectueuse conduisant à la diminution de la phosphorylation de ERK, AKT et p38 mais à une activité enzymatique normale. Nos résultats montrent un rôle de la fonction adaptatrice de Vav1 dans les fonctions des LT CD4 et son implication dans la susceptibilité à l'inflammation du système nerveux central (SNC). L'analyse de l'effet d'un traitement oral par le probiotique E. coli Nissle 1917 (ECN) montre un effet bénéfique sur le développement de l'EAE. Ceci est associé à un défaut de la sécrétion de cytokines par les LT CD4, ainsi qu'à une diminution de l'infiltration de LT CD4 auto-réactifs dans le SNC. De plus, la barrière intestinale est moins altérée chez les souris traitées par ECN au cours du développement de l'EAE. L'effet bénéfique de ECN semble être dû à la production d'une génotoxine, la colibactine. Par contre, la colonisation néonatale des souris C57BL/6 par ECN ne reproduit pas le même effet observé à l'âge adulte. Dans l'ensemble, nos résultats montrent un effet bénéfique du changement de la fonction de Vav1 ainsi que du traitement par ECN sur le développement de l'EAE. L'analyse approfondie des mécanismes mis en jeu, permettra une meilleure compréhension de la pathogenèse de la SEP et pourrait contribuer à l'identification de nouvelles options thérapeutiques. / Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system. It develops in genetically susceptible individuals when they encounter specific environmental factors. The aim of my thesis was to analyze the role of a genetic factor (Vav1R63W variant) and an environmental factor (Escherichia coli Nissle 1917) in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of MS. Previous genetic studies of my team suggest the implication of a polymorphism in the Vav1 gene in the resistance of Brown-Norway rats to EAE. In order to analyze the role of the identified polymorphism in the susceptibility to EAE, we generated a Knock-In mouse bearing the same polymorphism (Vav1R63W). Using this model, we showed that Vav1R63W mice develop less severe EAE due to a defect in cytokine production by CD4 T cells. This defect is intrinsic to CD4 T cells and is not linked to the increased proportion of regulatory T cells observed in Vav1R63W mice. We also showed that Vav1R63W present an altered adaptor function as shown by reduced ERK and AKT phosphorylation and decreased calcium flux after TCR stimulation, with no effect on Vav1 enzymatic activity. Thus, our results highlight the role of Vav1 adaptor function in CD4 T cell functions and susceptibility to central nervous system inflammation. Next, I analyzed the impact of the treatment with the probiotic E. coli Nissle 1917 (ECN) on EAE development. Our results showed that the daily oral treatment of adult C57BL/6 mice with ECN ameliorates the course of the disease. In addition to their defect in cytokines production, MOG specific CD4 T cells from ECN treated mice were increased in the periphery. Consequently, ECN treated mice exhibited reduced CD4 T cell infiltration in their central nervous system. Furthermore, analysis of intestinal permeability revealed that its alteration after MOG immunization was partially reversed after ECN treatment. The reduced EAE seems to be due to the secretion of a genotoxin by ECN, the colibactin. In contrast, neonatal colonization of C57BL/6 mice did not protect against EAE. Together, our data showed a beneficial role of the imbalance of Vav1 function and ECN treatment in EAE development. Further analysis of the involved mechanisms will help us to better understand the pathogenesis of MS and to develop new therapeutic strategies for MS.

Tesis Magister en Ciencias Odontológicas con Mención en Periodontologia / Las periodontitis son un conjunto de enfermedades de naturaleza inflamatoria y etiología infecciosa cuya causa es la biopelícula subgingival. Esta biopelícula está conformada por una amplia variedad de bacterias Gram-negativas anaerobias, entre ellas, Porphyromonas gingivalis y Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Sobre la base de la antigenicidad de la cápsula de P. gingivalis y del lipopolisacárido de A. actinomycetemcomitans se describen distintos serotipos bacterianos y se ha demostrado que entre estos distintos serotipos existe una potencialidad inmunogénica distinta en los linfocitos TCD4+. En particular, ante los serotipos K1 o K2 de P. gingivalis o el serotipo b de A. actinomycetemcomitans se describe un patrón de respuesta predominantemente tipo Th1 y Th17. En este estudio, linfocitos TCD4+ naïve humanos fueron activados por células dendríticas autólogas estimuladas con los serotipos K1-K6 de P. gingivalis o a-c de A. actinomycetemcomitans. Ante los serotipos K1 o K2 de P. gingivalis se detectaron mayores niveles de expresión de los factores de transcripción T-bet (Th1) y RORC2 (Th17), de secreción de RANKL y de diferenciación de osteoclastos TRAP+ en comparación a los otros serotipos bacterianos. Ante el serotipo b de A. actinomycetemcomitans se detectaron mayores niveles de expresión de T-bet y RORC2 y de secreción de RANKL en comparación a los serotipos a o c. Además, se analizó la frecuencia de proliferación de linfocitos TCD4+ de memoria obtenidos de pacientes con periodontitis y se detectó mayor respuesta ante los serotipos K1 o K2 de P. gingivalis o b de A. actinomycetemcomitans. Estos resultados confirman que los serotipos K1 o K2 de P. gingivalis o b de A. actinomycetemcomitans inducen un patrón de respuesta inmune predominantemente tipo Th1 (pro-inflamatorio) y Th17 (osteo-destructivo). Este patrón de respuesta Th1/Th17 se asoció a un incremento en la diferenciación de osteoclastos TRAP+ mediada por la producción de mayores niveles de RANKL. Finalmente, la mayor frecuencia de proliferación de linfocitos T de memoria ante los serotipos K1 o K2 de P. gingivalis o b de A. actinomycetemcomitans permite especular su participación durante la patogenia de la periodontitis, reflejada por la inducción de memoria inmunológica antígeno-específica. En conclusión, se demuestran diferencias en la respuesta de los linfocitos TCD4+ ante los distintos serotipos de P. gingivalis o A. actinomycetemcomitans y una mayor asociación de los serotipos K1 o K2 de P. gingivalis o b de A. actinomycetemcomitans a los fenómenos celulares y moleculares que explican la reabsorción ósea característica de las periodontitis.

CD4+ lymphocytes (T helper cells) play a crucial role in orchestrating adaptive immune responses. This project aims to characterise the CD4+ cells in zebrafish (Danio rerio) for a better understanding of adaptive immunity in teleost fish. I cloned three CD4 homologues, termed zfCD4 and zfCD4 related (zfCD4rel1 and zfCD4rel2), with both reported previously in other bony fish species. The zfCD4 and zfCD4rels transcripts were detected in immune organs in zebrafish and were most highly expressed in the lymphocyte population. A moderate induction of the zfCD4 and zfCD4rels (and other immune related genes) was seen in kidney, spleen and intestine after poly (I:C) injection. Two antibodies against CD4 and IFN-γ, respectively, have been validated using various immunostaining approaches for further functional studies. The CD4 positive cells ranged from 20-30% of lymphocytes in zebrafish, similar to what is seen in other vertebrates. The expression level of IFN-γ and other Th cell related genes were analysed in immunised fish following re-stimulation with antigen, revealing that in zfCD4+ lymphocytes an increased expression of cytokines and master transcript factors was seen when the same antigen was used for boosting. This is the first demonstration of Th-type responses effected by CD4+ lymphocytes in a poikilotherm. Lastly, I studied an aspect of Treg function in zebrafish, focused on a master transcription factor of Tregs, the FoxP3 gene. Knocking down FoxP3 genes in zebrafish resulted in modulated gene expression of cytokines and transcription factors associated with Th and Treg cells, providing some evidence that the immune tolerance function of Treg cells may exist in teleost fish, with some sub-functionalisation of the two FoxP3 paralogues apparent. This thesis extends our knowledge into teleost adaptive immune responses mediated by CD4+ Th cells and putative FoxP3+ Treg cells and may aid future studies using zebrafish as a model of vertebrate immune function.

Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) was first reported in the United States in 1981 and has since become a major worldwide epidemic. The typical course of HIV disease begins with a primary infection followed by a relatively long latency phase and finally ends in the advance phase also called AIDS. There are two aspects considered the most important in HIV pathogenesis, namely viral replication and CD4 + T cell depletion. During the latency phase, tumor necrosis factor (TNF ) has been shown to play a predominant role in HIV-1 replication and disease progression. Since ethanol is also an important risk factor and has been implicated in HIV-1 replication, we investigate the effects of ethanol on TNF inducible signaling associated with HIV-1 replication in human CD4 + T cells. We demonstrate that clinically relevant ethanol concentrations significantly potentiate TNF inducible NF B. Although ethanol effectively collaborated with TNF , by itself it does not have a direct effect on NF activation. The ethanol dependent potentiation of TNF inducible NF B nuclear translocation is observed to involve the enhanced degradation of I B . Additionally, the ethanol mediated potentiation of TNF inducible NF B activation is abrogated by the known antioxidant pyrrolidinedithiocarbamate (PDTC), suggesting an important mechanistic role for reactive oxygen species (ROS) in this process. In correspondence with its effect on NF B, ethanol is also able to significantly enhance HIV-1 long terminal repeat (HIV-1-LTR) dependent transcription induced by TNF . Apoptosis has been proposed as a critical mechanism for CD4 + T cell depletion in HIV pathogenesis. Ceramide, a sphingolipid metabolite, is a common apoptotic transducer involved in CD4 + T cell apoptosis. In the current study, we show that ceramide potently induces CD4 + T cell apoptosis through activating caspase 3, which may further increase Fas Ligand expression to amplify the apoptotic signaling. Interestingly, the apoptotic effect of ceramide is completely blocked by pretreatment with zinc and the underneath mechanism is suggested to be a direct inhibition of caspase 3 activity by zinc. Survival factors are equally important in the regulation of apoptotic process. We demonstrate that PI3-kinase/Akt pathway is indispensable for the survival of CD4 + T cells. Further, Akt kinase is significantly inactivated and downregulated in oxidative stress induced CD4 + T cell apoptosis. N-acetyl-cysteine (NAC) can rescue CD4 + T cell from H2O2 induced caspase 3 activation and apoptosis, while depletion of glutathione (GSH) exacerbate it. Overall, this work identifies several mechanisms underlying CD4 + T cell apoptosis and provides molecular basis for the role of ethanol as a cofactor that can adversely affect HIV-1 infection and pathogenesis.

Zusammenfassung Thure Adler Der Streptozotozin-induzierte Diabetes in der transgenen CD4/DR17-Maus Aus dem Institut für Immunologie der Veterinärmedizinischen Fakultät und dem Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig, 80 Seiten, 24 Abbildungen, 20 Tabellen, 217 Literaturangaben Die Verwendung transgener Tiere, die humane Moleküle exprimieren, gewinnt zunehmend an Bedeutung bei der Erforschung der Funktionen solcher Moleküle in Krankheitsprozessen und bei der experimentellen Erprobung neuartiger Therapieverfahren, in denen solche Moleküle die Zielstrukturen darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde die CD4/DR17-Maus, welche das humane CD4- und das DR17-Molekül exprimiert, im MLD-STZ-induzierten Diabetes, einem Tiermodell für den Typ 1 Diabetes, eingesetzt. Die funktionelle Beteiligung der Transgene wurde durch einen Vergleich mit Segreganten untersucht, denen die Transgene teilweise fehlen. Als klinische Parameter sind Blutglukose und Glukosetoleranz erfaßt worden, histopathologisch wurden Insulitis und Insulingehalt der Inselzellen bestimmt. Ferner wurde getestet, ob sich durch Verabreichung von monoklonalen Antikörpern, die gegen das transgene hCD4- oder gegen das CD8-Molekül gerichtet sind, dieser STZ-induzierte Diabetes beeinflussen läßt. Mit Hilfe der durchflußzytometrischen Immunfluoreszenzanalyse von Blutzellen wurde zusätzlich überprüft, ob Veränderungen auf T-Zellen hinsichtlich der Expression der Aktivierungsmarker CD25, CD69 und CD71 während des STZ-induzierten Diabetes auftreten. Es wurde gezeigt, dass die CD4/DR17-transgene Maus nach der Behandlung mit mehrfachen subdiabetogenen Dosen von Streptozotozin eine transiente Hyperglykämie entwickelt, die mit einer verringerten Glukosetoleranz sowie Insulitiden und einem Rückgang des Insulingehaltes in den Langerhans’schen Inseln einhergeht. Vergleiche mit Segreganten zeigen, dass die Expression beider transgener Merkmale zur maximalen Ausprägung einer schwergradigen Insulitis beiträgt. Die Anwendung von monoklonalen Antikörpern gegen das transgene hCD4-Molekül nach Beginn der STZ-Behandlung hat den Diabetes nicht wirkungsvoll verzögert. Dagegen milderte eine Behandlung mit Antikörpern, die gegen das CD8-Molekül gerichtet sind, den Diabetesverlauf. Während des STZ-Diabetes veränderte sich die Expression von Aktivierungsmarkern auf Lymphozyten des peripheren Blutes nicht signifikant. Die Arbeit belegt, dass die CD4/DR17-Maus suszeptibel gegenüber der Induktion eines experimentellen Diabetes mit mehrfachen subdiabetogenen Dosen von Streptozotozin ist. Die transgenen Moleküle hCD4 und DR17 sind dabei am Krankheitsprozeß beteiligt. / Summary Thure Adler The streptozotocin-induced diabetes in the transgenic CD4/DR17 mouse From the Institute of Immunology, Faculty of Veterinary Medicine and the Institute of Clinical Immunology and Transfusion Medicine, Faculty of Medicine, University of Leipzig 80 pages, 24 figures, 20 tables, 217 references Today, transgenic animals that express human molecules are getting important tools in functional studies and experimental, therapeutical attempts, that target these molecules. In this study, the CD4/DR17 mouse expressing the human CD4 and the human DR17 molecules and with a defective murine CD4 gene, was used in the multiple low-dose streptozotocin-induced (MLD-STZ) diabetes model, a model for type 1 diabetes. The functional involvement of the transgenic molecules in the development of the MLD-STZ-diabetes was analysed by comparing CD4/DR17 mice and segregants that lack one or more of the transgenes. The described parameters included the measurement of blood glucose levels and oral glucose tolerance tests, histopathologically grading of insulitis and determination of the content of insulin in pancreatic islets by immunohistological methods. In addition, the model was used to test the potential therapeutic effect of the administration of monoclonal antibodies against hCD4 or CD8. Furthermore, alterations of the expression of the activation markers CD25, CD69 and CD71 during the experimentally induced diabetes has been measured by FACS analysis. The study shows, that CD4/DR17 mice develop a transient hyperglycemia after MLD-STZ treatment, accompanied by a reduced tolerance to oral glucose, insulitis and the reduction of the content of insulin in the pancreatic islets. The full incidence of insulitis requires the expression of both transgenes. The treatment performed with monoclonal antibodies against the transgenic hCD4 after STZ-treatment could not meliorate the diabetic course, while the treatment with anti CD8 antibodies moderated the diabetic process. After STZ-treatment the expression of activation marker of peripheral T-cells did not alter significantly. Thus, the CD4/DR17 mouse is shown to be susceptible to the induction of experimental diabetes with MLD-STZ. The transgenic molecules CD4 and DR17 are involved in the pathogenesis of the disease.

Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Las enfermedades periodontales son un conjunto de patologías de etiología infecciosa y naturaleza inflamatoria que incluyen las gingivitis y periodontitis. Durante las periodontitis, si bien las bacterias que colonizan la bio-película subgingival pueden generar un daño directo al periodonto, es su interacción con el hospedero lo que provoca la formación del infiltrado inmuno-inflamatorio que lleva a la destrucción de los tejidos de soporte de los dientes y eventualmente a la pérdida de ellos. Durante la constitución de este infiltrado immuno-inflamatorio, los linfocitos T migran desde los linfonodos hacia los tejidos periodontales siguiendo la señalización de quimioquinas inflamatorias, las que aumentan localmente durante las periodontitis. En la última década, las quimioquinas homeostáticas han sido el foco de investigación de la patogénesis de varias enfermedades inflamatorias crónicas, tal como la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren, en las cuales participarían en la formación de estructuras linfoides ectópicas. La presencia de quimioquinas y citoquinas homeostáticas en estas agrupaciones linfoides lleva al incremento en la migración de células indiferenciadas hacia los tejidos inflamados, favoreciendo la presentación antigénica y diferenciación linfocitaria in situ, perpetuándose el proceso inflamatorio. En este trabajo de investigación se analizó la expresión de varias quimioquinas homeostáticas y sus receptores durante la periodontitis crónica. A partir de biopsias obtenidas de pacientes con periodontitis crónica e individuos sanos, se cuantificó mediante RT-qPCR la expresión de los mRNA de las quimioquinas CXCL12, CXCL13, CCL19 y CCL21, de los receptores CCR7, CXCR4 y CXCR5, y de la citoquina IL-7. Además, se cuantificó la secreción de CCL19, CCL21 y CXCL12 en el fluido gingival crevicular mediante ELISA. Finalmente, la expresión de CCR7 fue analizada usando Western Blot en homogeneizados tisulares. En las lesiones periodontales de pacientes con periodontitis crónica se expresaron mayores niveles de CCL19, CCL21, CXCL12, CCR7, CXCR4 y CXCR5 en comparación a los tejidos periodontales de individuos sanos, lo que contribuiría a explicar, al menos en parte, la cronicidad y sitioespecificidad de las periodontitis. / Adscrito a Proyecto de FONDECYT regular 1140904.

Le facteur de transcription Foxo3 régule la progression du cycle cellulaire, la survie cellulaire ou encore la réparation de l'ADN. En plus de ses fonctions de gène suppresseur de tumeur, de nombreuses études ont montré le rôle crucial de Foxo3 dans les cellules du système immunitaire en particulier les cellules dendritiques ou encore les LT CD8+ dans un contexte d'infection virale. Cependant, le rôle de Foxo3 dans les LT CD4+ n'est pas encore bien connu. Ainsi, mon projet de thèse s'est intéressé à analyser le rôle de Foxo3 dans le compartiment T CD4+ dans un modèle animal d'auto-immunité. Mes résultats de Thèse montrent que le niveau d'expression de Foxo3 dans les LT CD4+ est dépendant de la force du signal reçu par le récepteur T. De plus, suite à l'activation des LT CD4+ in vitro, nous avons montré que les LT CD4+ déficients pour Foxo3 présentent un défaut de production d'IFN-? et de GM-CSF. La dissection des mécanismes moléculaires impliqués nous a permis d'identifier une nouvelle cible transcriptionnelle directe de Foxo3, le facteur de transcription Eomes, connu comme étant impliqué dans la production d'IFN-? par les LT CD8+ et identifié comme un gène de susceptibilité à la sclérose en plaques. Afin d'étudier le rôle de Foxo3 dans l'auto-immunité nous avons utilisé le modèle murin de sclérose en plaque, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale ou EAE. Nous avons observé que les souris déficientes pour Foxo3 développent une EAE significativement moins sévère que les souris contrôles et que cette diminution de sévérité est associée à un défaut de production d'IFN-? et de GM-CSF par les LT CD4+. Ainsi ces résultats montrent pour la première fois que Foxo3 joue un rôle crucial dans le compartiment T CD4+ et révèlent le rôle essentiel de l'axe Foxo3-Eomes dans la différentiation des LT CD4+ effecteurs et dans la susceptibilité à l'inflammation du système nerveux central. / Foxo3 transcription factor regulates cell cycle progression, survival and DNA repair pathways. In addition to its role as a tumor suppressor gene, studies have established the crucial role of Foxo3 in immune cells, notably in dendritic cells and CD8+ T cells in the context of a viral infection. However, the role of Foxo3 in CD4+ T cell function is still unknown. My PhD project was therefore to address the role of Foxo3 in CD4+ T cell biology and its role in the pathophysiology of autoimmunity. Results obtained during my PhD showed that Foxo3 expression level in CD4+ T cells is dynamically controlled by T-cell receptor signaling strength and that, after in vitro stimulation, Foxo3-deficient CD4+ T cells exhibited decreased secretion of IFN-? and GM-CSF. By dissecting the underlying molecular mechanisms, we have identified a new direct target gene of Foxo3, the transcription factor Eomes, known to be involved in IFN-? production by CD8+ T cells and as a susceptibility gene for multiple sclerosis. This led us to hypothesize that Foxo3 could be involved in the susceptibility to central nervous system inflammation. To test this hypothesis, we used the well-established animal model of multiple sclerosis, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). We showed that Foxo3 deficiency is associated with decreased susceptibility to EAE and that Foxo3-deficient CD4+ T cells fail to differentiate into pathogenic IFN-?? and GM-CSF+ producing cells. Collectively, this study is the first to demonstrate the highly specialize function of Foxo3 in effector CD4+ T cells and reveals the essential role of the Foxo3-Eomes axis in CD4+ T cell commitment and susceptibility to central nervous system inflammation.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-06T12:37:03Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao_Final_13_08-14_Fabio_queiroga.pdf: 1835518 bytes, checksum: 4868aed1cb91d21043f2bb5266455b63 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-06T12:37:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_Final_13_08-14_Fabio_queiroga.pdf: 1835518 bytes, checksum: 4868aed1cb91d21043f2bb5266455b63 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-03-27 / A tuberculose (TB) em associação à infecção pelo HIV tem apresentações clínicas diferentes do habitual. Isso também acontece com imagens radiológicas que correspondem às lesões pulmonares atípicas em relação ao encontrado em indivíduos soronegativos com TB pulmonar. Este estudo teve, como objeto de investigação, indivíduos infectados pelo HIV que iniciaram tratamento para tuberculose pulmonar em um serviço de referência para HIV/AIDS, em Pernambuco (Hospital Correia Picanço), no período de 2007 a 2010. O principal objetivo foi verificar a associação entre a presença e o tipo de lesão pulmonar na radiografia de tórax, bem como os níveis de linfócitos CD4. Trata-se de um estudo observacional do tipo corte seccional com um componente analítico. Inicialmente, foram incluídos no estudo 182 pacientes que iniciaram tratamento para tuberculose, dos quais 64 foram excluídos da análise. A contagem mediana de células T CD4 dos pacientes analisados foi de 147,5 células/mm3. Entre os pacientes com CD4<200 células/mm3, as apresentações radiológicas mais encontradas foram: consolidação segmentar ou lobar, infiltrado difuso, infiltrado focal, derrame pleural, infiltrado miliar e linfonodomegalia. Não houve ocorrência de cavidades simples nos pacientes com CD4 abaixo de 200 células/mm3. Não se encontrou associação estatística significativa de nenhum acometimento pulmonar com nível de CD4, mesmo após o ajuste realizado. Os resultados sugerem que nenhuma alteração radiológica está associada aos níveis de linfócitos CD4 na população de indivíduos coinfectados pelo TB/HIV.