Despite the incorporation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor cetuximab into the clinical management of recurrent and metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), only a small subset of patients responds to cetuximab, despite EGFR overexpression in virtually all of their tumors. At this time, there is a lack of validated predictive biomarkers to predict which patients will respond to cetuximab. Our previous work suggests that cetuximab activates the interleukin-1 (IL-1) pathway via tumor release of IL-1 alpha (IL-1α), although the implications of activating this pathway are unclear. The IL-1 pathway plays a central role in immune response and displays both pro-tumor and anti-tumor activities. IL-1 may promote tumor growth by upregulating the secretion of pro-inflammatory mediators involved in angiogenesis and metastasis. On the other hand, IL-1 signaling may promote antitumor immunity via enhancement of natural killer (NK)-cell mediated antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and T cell activity, which are important mechanisms of action of cetuximab. The goal of this work is to determine how modulation of the IL-1 pathway affects HNSCC tumor response to cetuximab and if IL-1 may serve as a predictive biomarker for patient response to cetuximab. Blockade of IL-1 signaling did not enhance the anti-tumor efficacy of cetuximab, while IL-1α overexpression and treatment with recombinant IL-1α and IL-1α nanoparticles increased HNSCC tumor response to cetuximab in immunodeficient and immunocompetent HNSCC mouse models. Mechanistically, these results appear to be due to activation of an anti-tumor NK and T cell-mediated immune response. Additionally, we found that both nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase (NOX) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) activity may be involved in the efficacy of IL-1-induced ADCC against cetuximab-coated HNSCC cells. Altogether, these results suggest that IL-1 signaling is necessary for HNSCC tumor response to cetuximab. Furthermore, we have shown that pre-treatment serum and tumor IL-1 ligands can predict progression-free survival of HNSCC patients treated with standard-of-care cetuximab and chemotherapy, cetuximab combined with other targeted therapies, and cetuximab monotherapy. Overall, we propose that IL-1α warrants further study as a novel therapeutic to enhance response to cetuximab and as a predictive biomarker for HNSCC response to cetuximab.

Dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), une approche biologique par des anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) comme le cetuximab (Erbitux®) a récemment été proposée. Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire de l’EGFR, régulateur central de la prolifération et de la différenciation dans les cancers. Par cette liaison, le cetuximab entre en compétition avec les ligands du récepteur et empêche son activation, induit son internalisation et bloque la transduction du signal vers les voies de signalisation en aval. Même si cette approche thérapeutique est rationnelle puisque l’EGFR est surexprimé dans la plupart des cancers et notamment dans les cancers des VADS, certains types de cancers présentent une résistance à cet anticorps. Parmi les molécules qui ciblent EGFR il existe également des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase intracellulaire de l’EGFR comme le gefitinib (Iressa®), mais ce dernier n’est actuellement pas prescrit dans le traitement des cancers des VADS.Le but de notre travail a été d’étudier les mécanismes de résistance au cetuximab dans des lignées cellulaires de cancers des VADS puis de proposer des associations thérapeutiques pouvant pallier à cette résistance.Nous avons choisi deux lignées cellulaires de cancers des VADS, CAL33 et SQ20B en comparaison à la lignée épidermoïde A431 sur exprimant EGFR et sensible au cetuximab. Nous avons pu mettre en évidence que CAL33 et SQ20B étaient résistantes au cetuximab mais de manière surprenante sensibles au gefitinib. Nous avons montré que l’absence d’inhibition de phosphorylation d’AKT et qu’une altération de l’internalisation de l’EGFR par le cetuximab étaient responsables en partie de la résistance au cetuximab dans ces modèles cellulaires.Afin de pallier à cette résistance nous avons alors étudié les conséquences biologiques de l’association du cetuximab avec (i) des inhibiteurs de la voie PI3K/AKT par différentes approches et avec (ii) les radiations ionisantes. Dans un premier temps, nous avons étudié l’influence de l’inhibition de la voie AKT par un inhibiteur de PI3K ou un siRNA ciblant AKT. Nous avons démontré que l’inhibition de la phosphorylation d’AKT par l’inhibiteur LY294002 sensibilisait au cetuximab la lignée CAL33 porteuse d’une mutation activatrice du gène PIK3CA codant pour la sous-unité catalytique p110 de la protéine PI3K. Nous avons montré que la persistance de l’activation d’AKT dans la lignée CAL33 prévenait l’effet anti tumoral du cetuximab, tandis que la résistance au cetuximab dans la lignée SQ20B ne semblait pas dépendante de la voie AKT.Une association de traitement du cetuximab avec les radiations ionisantes est déjà proposée en clinique dans le traitement des cancers des VADS. Nous avons donc dans un second temps déterminé les effets de cette association de traitement dans les lignées SQ20B et CAL33 respectivement sauvage et mutée dans la voie de signalisation AKT et dans la lignée contrôle A431. Nous avons montré que l’association du cetuximab aux radiations ionisantes potentialisait l’effet du cetuximab sur l’inhibition de prolifération de la lignée A431 alors que nous n’avons observé aucune potentialisation de l’effet du cetuximab sur la prolifération dans les lignées résistantes CAL33 et SQ20B. Dans ce travail, nous montrons que la voie AKT apparaît donc comme un élément central dans la réponse au cetuximab dans la lignée CAL33 et que l’association du cetuximab avec un inhibiteur de la voie PI3K/AKT pourrait être une bonne option thérapeutique dans le traitement des cancers des VADS mutés pour PIK3CA. / In the treatment of HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma), a biological approach by anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) such as cetuximab (Erbitux ®) has been recently proposed. Cetuximab is a chimeric monoclonal antibody that specifically binds the extracellular domain of EGFR, a central regulator of proliferation and differentiation in cancer. For this binding, cetuximab is in competition with EGFR ligands, prevents receptor activation, induces its internalization and blocks the transduction and the downstream signaling pathways. Although this therapeutic approach is rational because EGFR is overexpressed in most of cancers, some cancers are resistant to this antibody. Among the molecules that target EGFR, there are also inhibitors of intracellular tyrosine kinase activity of EGFR such as gefitinib (Iressa ®), but these molecules are not currently used for the treatment of HNSCC cancers. The aim of our study was to characterize resistance mechanisms to cetuximab in a panel of HNSCC cell lines and to propose the treatment combination able to overcome this resistance.We chose two cell lines of HNSCC, CAL33 and SQ20B in comparison with A431 cell line which over express EGFR and which is sensitive to cetuximab. We had shown that CAL33 and SQ20B were resistant to cetuximab but sensitive to gefitinib. This study showed that the absence of inhibition of phosphorylation of AKT by cetuximab and the alteration of the EGFR internalization were responsible in part of the cetuximab resistance in these cell models. Then we studied the biological effects of the combination of cetuximab with (i) inhibition of PI3K/AKT by different approaches and (ii) ionizing radiation.We initially studied the influence of inhibition of AKT pathway by a PI3K inhibitor or siRNA targeting Akt. We demonstrated that inhibition of AKT phosphorylation by LY294002 sensitized CAL33 to cetuximab. This cell line carries an activating mutation of the PIK3CA gene encoding the catalytic subunit p110 of PI3K protein. We have shown that persistent activation of AKT in line CAL33 warned antitumor effect of cetuximab, while resistance to cetuximab in line SQ20B did not seem dependent on the AKT pathway. A combination therapy of cetuximab with ionizing radiation is already proposed in the clinical treatment of these cancers. We therefore determined n the second step, the effects of this combination treatment in lines CAL33 and SQ20B respectively in the wild and mutant AKT signaling pathway and the control line A431. We have shown that the combination of cetuximab to ionizing radiation potentiated the effect of cetuximab on the inhibition of proliferation of line A431, whereas we observed no potentiation of the effect of cetuximab on the proliferation in the resistant lines CAL33 and SQ20B. In this work, we show that the AKT pathway is therefore a central element in the response to cetuximab in line CAL33 and the combination of cetuximab with an inhibitor of the PI3K/AKT pathway might be a good therapeutic option in the treatment of these cancers with a PIK3CA mutation.

Epithermal Growth Factor Receptor (EGFR) is overexpressed in up to 90% of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Cetuximab is the first and the only anti-EGFR monoclonal antibody which received approval from FDA for the treatment of HNSCC. However, most patients either do not respond to cetuximab or develop acquired resistance. The aim of my D.Phil. study was to investigate the role of ADAM10 and 17 in resistance mechanisms of cetuximab in HNSCC. Chronic exposure to cetuximab led to an activation of HER receptors and downstream signalling pathways in HNSCC cell lines. Higher levels of ADAM10 and 17 and their substrates, BTC and NRG-1 were found in cetuximab resistant cells compared to their parental cells, suggesting the involvement of ADAM-mediated ligands’ release in reactivation of HER receptors. Inhibition or knockdown of ADAM10 and 17 enhanced cetuximab response and reversed cetuximab resistance in HNSCC cells. In addition, results from this study showed that the combination of cetuximab with EGFR-TKIs had greater effect in parental cells and reversed cetuximab resistance in HNSCC cells. Upregulation of ADAM10 and 17 also was observed in HNSCC TMAs compared to normal head and neck TMAs. High nuclear ADAM10 and cytoplasmic ADAM17 expression levels were associated with shorter DFS. By evaluating tumour excision samples from HNSCC patients who underwent a cetuximab window study high ADAM10 and 17 expression levels were found to be associated with poor response to cetuximab. In conclusion cetuximab-induced ADAM-mediated ligands’ release is a potential mechanism of resistance to cetuximab in HNSCC. Thus, targeting ADAM10/17 or subsequent HER activations may represent an important strategy in overcoming resistance to cetuximab in HNSCC. Results from this study also suggest the implication of ADAM10 and 17 as potential prognostic and predictive biomarkers in HNSCC although further validation is required.

En els malalts amb càncer, la hiperactivitat del receptor del factor epidèrmic de creixement (EGFR) té mal pronòstic. L'EGFR està sobreexpressat en diferents tipus de tumors, entre els que destaquen el càncer de colon, pulmó, pàncrees i cap i coll. La majoria d'aquestes neoplàsies requereixen tractament amb radioteràpia amb el que s'aconsegueix, en un elevat percentatge de casos, una bona resposta. No obstant, la persistència després de la radioteràpia de cèl·lules resistents a la radiació enfosqueix el control tumoral.La recerca d'estratègies per a contrarestar aquesta resistència ha donat lloc a tractaments de radioteràpia hiperfraccionada i de concomitància (radioquimioteràpia) que han mostrat un augment significatiu del control local, tot i que a expenses d'una major toxicitat. Recentment, la síntesi d'inhibidors de l'EGFR i la translació a la clínica d'aquestes substàncies ha demostrat l'existència d'una estratègia menys tòxica per a compensar la resistència tumoral, essent paradigmàtic l'augment de supervivència en tumors de cap i coll localment avançat tractats amb la combinació de radioteràpia i cetuximab. L'èxit d'aquesta combinació ha provocat un creixent interès en el desenvolupament d'estudis clínics per avaluar el seu ús com a potencial tractament adjuvant. D'acord amb aquesta idea, vam iniciar un programa d'investigació preclínica per avaluar el paper de l'anticòs monoclonal anti-EGFR cetuximab com a tractament adjuvant.En aquesta tesi hem demostrat que la irradiació indueix, en les cèl·lules que sobreviuen a la radioteràpia, un fenotip agressiu que implica un creixement tumoral accelerat i que cetuximab bloqueja el creixement dels xenoempels derivats de cèl·lules radioresistents. Aquest bloqueig es tradueix en una inhibició de l'angiogènesi i proliferació cel·lular per diferents vies moleculars. En conjunt, els resultats obtinguts en aquest treball tenen rellevància clínica i proporcionen una base per a la conducció d'estudis clínics per examinar el manteniment de cetuximab després de la radioteràpia. / Hyperactivity of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in cancer patients is associated with poor prognosis. EGFR is overexpressed in a wide range of tumors, including lung, pancreas and head and neck carcinomas. Most of these tumors require treatment with radiation therapy which is effective in a high percentage of cases. However, the persistence of radioresistant cells after radiotherapy leads to the appearance of recurrences. Recently, it has been developed different EGFR inhibitors such as cetuximab which is a chimeric human-mouse antibody that binds specifically to human EGFR (ErbB1) blocking receptor activation. EGFR overexpression is present in most head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) and cetuximab has been found to have an antitumorigenic effect when added to radiotherapy in the treatment of locally advanced HNSCCs. The success of radiotherapy and cetuximab has fueled interest in cetuximab as a potential adjuvant treatment following radiotherapy. The main objective of this study was to assess the effects of adjuvant cetuximab in a mouse model on tumors derived from a subpopulation of previously irradiated cells, and investigated the mechanisms of action. Our results showed that the subpopulation of cells that survived to radiation displayed an increase in EGFR pathway activity associated with an aggressive tumor phenotype involving an accelerated tumor growth. In addition, cetuximab efficiently inhibited tumor progression despite the malignant growth characteristics of tumors derived from irradiated cells. Furthermore, cetuximab inhibited angiogenesis and cellular proliferation through different molecular mechanisms. Overall, the results reported here have clinical relevance and provide a basis for conducting clinical studies to examine the maintenance of cetuximab after radiotherapy.

Introduction: Current treatment recommendations for advanced SCCHN include the use of combined modality therapy (e.g., radiation plus chemotherapy/biologic therapy). The new biologic agent, cetuximab, is considered a primary cost driver for SCCHN management. Cetuximab’s impact, however, has not been factored into SCCHN cost estimates; furthermore, costs have not been delineated for diagnostic, treatment, and end-of-life segments of advanced SCCHN management. We aim to characterize SCCHN segmented and overall costs, before and after cetuximab’s approval. Methods: This was a retrospective analysis of the PharMetrics Choice database. Patients >20 years of age with ICD-9-CM codes suggestive of advanced SCCHN diagnosed between 3/1/2003 and 3/1/2008 were included. Patients were divided into cohorts by diagnosis date: “pre-biologic” and “post-biologic.” Descriptive statistics were used to summarize patient characteristics, monthly and total medical costs, and cost drivers. The Mann-Whitney U test was used to compare costs between segments and cohorts; whereas, least squares regression was used to ascertain the impact of covariates. Results: A total of 365 patients met study criteria. Patients were predominately male (78%), with a median age of 57 years. Median monthly costs were: diagnosis ($2,199), treatment ($4,161), end-of-life ($6,614), and total ($4,167). Total direct medical costs were primarily driven by outpatient costs (23%). Patient age and length of follow-up had a significant impact on total costs, with older age associated with lower costs. When treatment segment was isolated, median monthly costs were lower in the “pre-biologic” as compared to the “post-biologic” era ($3,301 vs. $4,381, p=0.0024); biologic therapy accounted for 4.2% of total cost in the study period. In those patients experiencing all segments of care (“benchmark group”), median monthly costs were: diagnosis ($1,733), treatment ($8,265), end-of-life ($6,614), and total ($7,817). There were no significant differences in monthly medical costs between cohorts for the benchmark group. Conclusions: Median total cost exceeded $4,000/month for SCCHN patients; treatment and end-of-life segments incurred higher costs. Outpatient costs were the biggest cost-driver. Median monthly cost for the treatment segment increased by approximately $1,000 following cetuximab’s approval; however, this difference dissipated when the analysis was limited to those patients who experienced all segments of care. / text

Dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), une approche biologique par des anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) comme le cetuximab (Erbitux®) a récemment été proposée. Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire de l'EGFR, régulateur central de la prolifération et de la différenciation dans les cancers. Par cette liaison, le cetuximab entre en compétition avec les ligands du récepteur et empêche son activation, induit son internalisation et bloque la transduction du signal vers les voies de signalisation en aval. Même si cette approche thérapeutique est rationnelle puisque l'EGFR est surexprimé dans la plupart des cancers et notamment dans les cancers des VADS, certains types de cancers présentent une résistance à cet anticorps. Parmi les molécules qui ciblent EGFR il existe également des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase intracellulaire de l'EGFR comme le gefitinib (Iressa®), mais ce dernier n'est actuellement pas prescrit dans le traitement des cancers des VADS.Le but de notre travail a été d'étudier les mécanismes de résistance au cetuximab dans des lignées cellulaires de cancers des VADS puis de proposer des associations thérapeutiques pouvant pallier à cette résistance.Nous avons choisi deux lignées cellulaires de cancers des VADS, CAL33 et SQ20B en comparaison à la lignée épidermoïde A431 sur exprimant EGFR et sensible au cetuximab. Nous avons pu mettre en évidence que CAL33 et SQ20B étaient résistantes au cetuximab mais de manière surprenante sensibles au gefitinib. Nous avons montré que l'absence d'inhibition de phosphorylation d'AKT et qu'une altération de l'internalisation de l'EGFR par le cetuximab étaient responsables en partie de la résistance au cetuximab dans ces modèles cellulaires.Afin de pallier à cette résistance nous avons alors étudié les conséquences biologiques de l'association du cetuximab avec (i) des inhibiteurs de la voie PI3K/AKT par différentes approches et avec (ii) les radiations ionisantes. Dans un premier temps, nous avons étudié l'influence de l'inhibition de la voie AKT par un inhibiteur de PI3K ou un siRNA ciblant AKT. Nous avons démontré que l'inhibition de la phosphorylation d'AKT par l'inhibiteur LY294002 sensibilisait au cetuximab la lignée CAL33 porteuse d'une mutation activatrice du gène PIK3CA codant pour la sous-unité catalytique p110 de la protéine PI3K. Nous avons montré que la persistance de l'activation d'AKT dans la lignée CAL33 prévenait l'effet anti tumoral du cetuximab, tandis que la résistance au cetuximab dans la lignée SQ20B ne semblait pas dépendante de la voie AKT.Une association de traitement du cetuximab avec les radiations ionisantes est déjà proposée en clinique dans le traitement des cancers des VADS. Nous avons donc dans un second temps déterminé les effets de cette association de traitement dans les lignées SQ20B et CAL33 respectivement sauvage et mutée dans la voie de signalisation AKT et dans la lignée contrôle A431. Nous avons montré que l'association du cetuximab aux radiations ionisantes potentialisait l'effet du cetuximab sur l'inhibition de prolifération de la lignée A431 alors que nous n'avons observé aucune potentialisation de l'effet du cetuximab sur la prolifération dans les lignées résistantes CAL33 et SQ20B. Dans ce travail, nous montrons que la voie AKT apparaît donc comme un élément central dans la réponse au cetuximab dans la lignée CAL33 et que l'association du cetuximab avec un inhibiteur de la voie PI3K/AKT pourrait être une bonne option thérapeutique dans le traitement des cancers des VADS mutés pour PIK3CA.

Le cetuximab est indiqué, en monothérapie pour les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou récurrents et/ou métastatiques. Cependant sur les tumeurs primaires, il s'est révélé d'une efficacité modeste. Dans divers types tumoraux, il a été montré que la perte d'expression de PTEN est associée à une résistance aux thérapies anti-EGFR, il s'agit d'un évènement relativement fréquent dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou.Cette étude est la première à investiguer directement le rôle de la perte d'expression de PTEN dans la réponse au cetuximab des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Aussi, la mise au point d'un modèle PTEN déficient montre que la perte d'expression de PTEN dans les cellules Cal 27 conduit à une suractivation des voies de la survie et de prolifération cellulaire qui n'aboutit cependant pas à une résistance au cetuximab. Ces travaux montrent que les cellules Cal 27 sont plus dépendantes de l'activation de la voie PI3K/AKT que de l'activité de l'EGFR pour leur croissance, expliquant l'effet modeste du cetuximab.Notre étude de l'angiogenèse par un modèle d'anneaux aortiques cultivé en milieux conditionnés, montre que le bourgeonnement endothélial n'est pas dépendant du VEGF. Le silencing de PTEN dans ces cellules, régule positivement les facteurs anti-angiogéniques TSP1 et IGFBP 3 et diminue la capacité d'induction du bourgeonnement endothélial.Dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, la perte d'expression de PTEN ne semble pas être un évènement important dans la tumorigenèse mais avoir un impact déterminant en tant qu'évènement tardif. L'ensemble des données fournies par notre modèle permet de proposer, pour la perte d'expression de PTEN, un rôle d'initiation du processus métastatique dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou / Cetuximab has been recently accepted as a single agent to treat recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. However, modest efficacy of cetuximab used as a single agent has been reported on primary tumor. In many tumor types, loss of PTEN expression has been described to be associated to resistance to anti-EGFR therapies. Loss of PTEN expression is a frequent event in head and neck squamous cell carcinoma.This study is the first one to directly investigate the role of PTEN loss of expression in response of head and neck squamous cell carcinoma to cetuximab. PTEN-deficient cellular model shows that loss of PTEN expression leads to an overactivation of the signaling pathways ruling cell survival and proliferation but do not impact on cetuximab efficacy. According to our data, Cal 27 cells growth rather depends on PI3K/AKT activation than on EGFR.Observation of angiogenesis, using an aortic ring assay cultured in conditioned media, shows that endothelial sprouting is not dependent on VEGF. PTEN silencing in Cal 27 cells induces anti-angiogenic TSP1 and IGFBP 3 levels in the conditioned medium and reduces the sprouting induction ability by Cal 27 cells.Finally, it is likely that loss of PTEN expression is not a key event in head and neck squamous cell carcinoma tumorigenesis, but might be determinant when occurring as a late event. Taken together, our data suggest that loss of PTEN expression could be involved in initiating metastasis process in head and neck squamous cell carcinomas

A tumor targeted dendrimer based drug delivery system was designed and synthesized to carry chemotherapy drug doxorubicin. Polyamidoamine (PAMAM) dendrimer G4.5 was chosen as the underlying carrier. Anionic G4.5 is a good option for drug delivery as it consists of 128 surface groups, is less cytotoxic and favorably biodistributed. The delivery system was synthesized using a layer-by layer arrangement of three functional entities: chemotherapy drug doxorubicin, monoclonal antibody Cetuximab against EGF receptor, and polyethylene glycol (PEG). Doxorubicin was attached via an acid-sensitive hydrazon linkage to the dendrimer. Macromolecules are taken in by cells through endocytosis. pH inside the early endosomes to lysosomes ranges from pH 6 to 4.5. These acidic conditions are favorable for release of drug bound to the dendrimer vehicle through acid-sensitive linkage. 35% of all solid tumors of brain express exceptionally high EGF receptors whereas normal brain tumors express less EGFR. This makes the EGFR a potent targeting moiety for targeted drug delivery. Cetuximab will serve as a targeting ligand to help the delivery system target tumor cells. PEG was incorporated as a linker between Cetuximab and dendrimer to avoid reticuloendothelial system (RES) uptake of the system, increase biocompatibility, increase drug half-life and other shortcomings associated with nanomaterials. Nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), fluorescence anisotropy, and western blotting were used to confirm the conjugation of PEG, doxorubicin and cetuximab to the dendrimer. The synthesized delivery system was characterized using ultraviolet-visible spectroscopy (UV-Vis) to approximate the number of doxorubicin attached. Dynamic light scattering (DLS) and zeta potential were used to analyze the change in size and surface properties of dendrimer during the synthesis. Doxorubicin release studies were conducted at different pHs. Maximum doxorubicin was released at pH 4.5 indicating the successful acid-sensitive linkage between the drug and dendrimer. Cytotoxicity studies indicated that the addition of PEG increased the biocompatibility as compared to free doxorubicin whereas; combination of doxorubicin and cetuximab exerted a significant toxic effect over a period of 72 hours. The cellular uptake of the delivery system was higher than that of free doxorubicin. Free DOX localized mainly in the nucleus whereas, CTX-G4.5-PEG-DOX conjugate localized within both cytoplasm and nucleus after 6 hour incubation. The synthesized delivery system represents a potential targeted drug delivery system.

Primary Objective: To confirm the findings of several small studies conducted in the southeastern United States showing hypersensitivity infusion reaction (HIR) rates as high as 22% with the monoclonal antibody, cetuximab. Although well known for a risk of HIRs, early clinical studies showed much lower reaction rates of 3%.

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