Colorectal cancer (CRC) is the third most commonly diagnosed malignancy in both men and women, and one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. One frequently mutated pathway involved in oncogenesis in CRC is the RAS/RAF/MAP kinase pathway. Oncogenic activation of KRAS and BRAF occur in 30‒40% and 5‒15% of all CRCs, respectively, and the mutations are mutually exclusive. Even though KRAS and BRAF are known to act in the same pathway, KRAS- and BRAF-mutated CRCs have different clinical and histopathological features. For example, BRAF mutation in CRC is tightly linked to microsatellite instability (MSI) and a CpG island methylator phenotype (CIMP), which is not seen in KRAS-mutated tumours. BRAF-mutated CRCs are also more often found in right-sided tumours. However, the underlying molecular reasons for these differences have not yet been defined. The overall aim of this thesis was to investigate molecular differences between KRAS- and BRAF-mutated CRCs to understand how KRAS and BRAF mutations differentially affect tumour progression. We used an in vitro cell culture system to explore molecular differences between KRAS- and BRAF-mutated CRCs and verified our findings using CRC tissue specimens from the Colorectal Cancer in Umeå Study (CRUMS). We found that BRAF mutation, but not KRAS mutation, was associated with expression of the stem cell factor SOX2. Furthermore, SOX2 was found to be correlated to a poor patient prognosis, especially in BRAF-mutated cancers. We further investigated the role of BRAF in regulation of SOX2 expression and found that SOX2 is at least partly regulated by BRAF in vitro. We continued by investigating the functional role of SOX2 in CRC and found that SOX2-expressing cells shared several characteristics with cancer stem cells, and also had down-regulated expression of the intestinal epithelial marker CDX2. There was a strong correlation between loss of CDX2 expression and poor patient prognosis, and patients with SOX2 expression were found to have a particularly poor prognosis when CDX2 levels were down-regulated. In conclusion, in these studies we identified a subgroup of BRAF-mutated CRCs with a particularly poor prognosis, and having a cancer stem cell-like appearance with increased expression of SOX2 and decreased expression of CDX2. Tumour progression is regulated by interactions with cells of the immune system. We found that BRAF-mutated CRCs were more highly infiltrated by Th1 lymphocytes than BRAF wild-type tumours, while the opposite was true for KRAS-mutated CRCs. Interestingly, we found that part of this difference is probably caused by differences in secreted chemokines and cytokines between KRAS- and BRAF-mutated CRCs, stimulating different arms of the immune response. Altered levels of expression of miRNAs have been seen in several malignancies, including CRC. We found that BRAF- and KRAS-mutated CRCs showed miRNA signatures different from those of wild-type CRCs, but the expression of miRNAs did not distinguish KRAS-mutated tumours from BRAF-mutated tumours. In summary, our findings have revealed possible molecular differences between KRAS- and BRAF-mutated CRCs that may explain some of the differences in their clinical and histopathological behaviour.

La littérature récente suggère que certaines sous populations cellulaires appelées cellules initiatrices de tumeurs (CIT) seraient particulièrement résistantes aux traitements actuels qui visent préférentiellement les cellules prolifératives et, de ce fait, participeraient activement à l'initiation de récidives tumorales et à la formation des métastases. La caractérisation de ces cellules ainsi que de leurs régulateurs revêt par conséquent un intérêt considérable pour la recherche fondamentale et translationnelle. La progastrine est une pro-hormone sécrétée en quantité anormalement importante par la majorité des tumeurs colorectales et qui joue un rôle important dans la promotion du développement tumoral. Les données publiées du laboratoire montrent en effet que l'inhibition de la PG conduit à la baisse des activités WNT/b-caténine et Notch qui sont des voies de signalisations anormalement activées dans les cancers colorectaux (CCR) et nécessaires au maintien des CIT coliques. Ainsi, le but de ce travail de thèse a été de déterminer si la PG possède un rôle régulateur des CIT coliques. Nos résultats indiquent que la PG est fortement exprimée dans des modèles cellulaires enrichis en CIT tels que le sont les colosphères ou les cellules exprimant fortement l'activité enzymatique des aldéhydes déshydrogénases (ALDH+). Le ciblage de la PG, soit par ARN interférent soit par l'utilisation d'anticorps neutralisant la PG dans des lignées cellulaires ou dans des cellules fraichement isolées de biopsies d'adénocarcinomes coliques humains, altère fortement la capacité d'initiation de colosphères sur plusieurs générations alors que le phénotype est sauvé par l'ajout de PG exogène. Ces résultats reflètent un potentiel d'autorenouvellement moindre des CIT in vitro en absence de PG. Le nombre de cellules ALDH+ diminue aussi significativement en absence de PG. À l'inverse, l'ajout de PG exogène stimule da capacité d'initiation des colosphères et augmente le nombre de cellules ALDH+. In vivo, la diminution de l'expression de la PG dans les cellules ALDH+ permet un délai dans l'initiation tumorale et diminue de 16x la propagation des CIT lors du deuxième passage chez la souris immunodéprimée. Ainsi, la PG est sécrétée par les CIT coliques, et, en retour, cette pro-hormone régule le maintien de ces cellules. Enfin, même si le rôle de la PG dans le tissu intestinal sain n'est pas primordial, nos résultats montrent qu'elle est produite par des cellules situées au fond des cryptes intestinales. Nos résultats viennent conforter l'idée selon laquelle le ciblage de la PG représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement du CCR. / Recent literature strongly suggests that tumor initiating cells (TIC), resistant to chemotherapies, would be responsible for recurrence and metastasis development in colorectal cancer. Discovering new targets to eradicate these cells become urgent. Our team has shown that Progastrin (PG), a hormonal precursor abnormally secreted by most of colorectal tumors, would be a promising therapeutic target for colorectal cancer (CRC). In a mouse model developing spontaneously intestinal tumors, PG expression reduction leads to tumor growth decrease and remaining tumors display an increase of cell differentiation. Interestingly, tumorigenesis diminution is mediated by WNT-bcatenin and Notch transcriptional activity inhibition. These pathways being abnormally activated in CRC and essential for TIC survival and self-renewal, the aim of this work is thought to characterize PG involvement in TIC phenotype. Our results indicate that Progastrin is produced in TIC enriched models such as in colonospheres and in cells that highly expressed Aldehyde Dehydrogenase (ALDH+) activities. Targeting PG by RNAi or using neutralizing antibodies in cell lines or in cells that were freshly isolated from human's colon adenocarcinoma leads to decrease colonosphere number and self-renewal. Moreover, ALDH+ cells number decline after PG downregulation. In contrast, PG supplementation increases colonospheres initiation as well as ALDH+ cell number. In vivo, PG downregulation in ALDH+ cells that usually secretes PG leads to tumor initiation delay even after a second passage of bulk cells in immunodeficient mice. These results suggest also TIC frequency decrease in absence of PG. Thus, we show that PG is secreted by TIC and regulates their activities. Finally, PG role is not primordial for intestinal tissue homeostasis but our results show that this pro-hormonal precursor is preferentially produced at the bottom of intestine crypt cells. To conclude, our results strongly consolidate the idea of targeting Progastrin as a promising therapeutic strategy for colorectal cancer management.

Les maladies les plus fréquentes prédisposant au cancer colorectal sont le Syndrome de Lynch et la Polypose Adénomateuse Familiale. Les gènes du système MMR, le gène APC et le gène MUTYH sont respectivement responsables. Le conseil génétique est primordial pour une prise en charge optimale des patients et des familles. Les Comités d'Oncogénétique aident les professionnels de santé à décider d'une indication d'analyse génétique et au suivi des familles. Nous souhaitons évaluer et améliorer a qualité décision prise pour une famille à risque. Des décisions très disparates d'un cas familial à un autre équivalent ont été suspectées. A Lyon, nous avons créé une base de données pour analyser et contribuer cela. Résultat : 100% (33/33) des centres français de consultations principales d'oncogénétique ont décrit l'organisation de leurs COG: 76% développent un COG spécifique, 24% utilisent une concertation standard. Environ 3.75 spécialités médicales sont rassemblées par COG, dont des oncogénéticiens (100%), gastro-entérologues (76%), conseillers en génétiques (84%), chirurgiens (32%), et biologistes/anatomopathologistes (36%). Vingt pourcent des centres ayant une COG spécifique discutent tous leurs cas familiaux, 80% sélectionnent leurs dossiers. Dans notre région, un outil informatique a été élaboré et sera largement diffusé. Notre but étant de standardiser nos décisions et, catégoriser des groupes de patients/familles, pour standardiser la surveillance proposée chez les familles équivalentes. Une meilleure rationalisation de la prise en charge, du suivi des familles, et de la prévention est ici ciblée. / The most common diseases that predispose for colorectal cancers are Lynch Syndrome and Familial Adenomatous Polyposis. The genes of MMR system, the APC gene and the MUTYH gene are respectively responsible. Genetic counselling is imperative for an optimal care making for patients and at-risk families. Multidisciplinary committees (MDC) are organized so as to help healthcare professionals for gene analysis decision and families' follow-up. Our aim is evaluation and improvement of quality decision-making for at-risk families. A disparate distribution of decisions from one familial case to another equivalent one has been suspected and observed. In Lyon region we created a database to analyse that and contribute to harmonize the different participants' work in MDC. Results: the 33 French oncogenetic main consultation centers described the organization of their MDC. Answering rate reached 100%. Among these centers, 76% developed a specific MDC, whereas 24% used standard consultation. About 3.75 different medical specialities are gathered by MDC. Among them, there are oncogeneticists (100%), gastroenterologists (76%), genetic counsellors (84%), surgeons (32%), and biologists (36%). Twenty percent of centers having a specific MDC evaluate all their patient cases, whereas 80% select them. In Lyon region, a computerized tool has been elaborated and will be widely disseminated to every collaborating partners of our MDC. It will enable us to standardize our decision-making and, by comparing decisions through quality criteria, to differentiate and categorize some patients/families groups. A better rationalization of care management, families' follow-up and prevention is targeted.

Le cancer colorectal (CCR) est au 3ème rang des cancers les plus répandus dans le monde. Il est bien établi que l'inflammation est un acteur clé de la carcinogenèse colorectale. Parmi les cellules de l'infiltrat inflammatoire tumoral, les macrophages jouent un rôle moteur dans la carcinogenèse en sécrétant un arsenal de cytokines/chimiokines et facteurs protumoraux tels que la prostaglandine E2 (PGE2), produit enzymatique de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Des dysbioses du microbiote intestinal, en particulier une augmentation d’Escherichia coli (E. coli) appartenant au phylogroupe B2 et producteurs de cyclomodulines ont été rapportées chez les patients atteints de CCR. Mon doctorat s'inscrit dans lacaractérisation du potentiel carcinogène de souches d'E. coli B2 isolées de patients atteints de CCR, et ceci notamment au travers de leur interaction avec les macrophages, principale population de l'infiltrat inflammatoire tumoral. La caractérisation de souches d'E. coli de phylogroupe B2 isolées de patients atteints de CCR a révélé qu'elles possèdent de faibles capacités d'adhésion et d'invasion aux cellulesépithéliales intestinales comparativement à la souche adhérente et invasive d'E. coli LF82. En revanche, les E. coli associés au CCR sont capables d'induire l'expression du récepteur CEACAM6 par les cellules épithéliales coliques humaines T-84. Nous avons également montré que la souche d'E. coli 11G5 associée au CCR est capable, dans un modèle murin d'infection chronique exprimant CEACAM6, de coloniser la muqueuse colique, d'induire une inflammation colique et des dommages épithéliaux, ainsi qu'une augmentation de la prolifération cellulaire, suggérant que les E. coli associés au CCR pourraient participer à l'établissement d'un épithélium hyperprolifératif. Par ailleurs, nous avons montré que les E. coli isolés de patients atteints de CCR sont capables de survivre en macrophages humains THP-1, suggérant que les macrophages pourraient représenter un niche de réplication pour ces bactéries. Les souches d'E. coli isolées de CCR sont capables d'induire des niveaux de COX-2 significativement supérieur à celui induit par une souche de la souche d'E. coli commensale ED1a. L'expression de COX-2 induite par les souches d'E. coli associées au CCR est dépendante du nombre et de la viabilité des bactéries internalisées. Enfin, l'analyse des voies de signalisation a révélé que la voie de signalisation p38 permet de contrôler le nombre de bactéries intracellulaires et l'expression de COX-2, suggérant que cette voie de signalisation pourrait être impliquée dans la survie et la multiplication des E. coli associés au CCR. Ce travail de thèse a contribué à une meilleure caractérisation des souches d'E. coli associés au cancer du côlon et a ouvert de nouvelles pistes sur la compréhension de leurcapacité à influencer la carcinogenèse colorectale. Plus largement, ces données suggèrent que les bactéries associées aux tumeurs pourraient jouer un rôle actif dans la progression tumorale, et ceci notamment au travers de leur interaction avec les macrophages. En plus d'être une cible, le tropisme particulier des E. coli associés au CCR pour les macrophages en ferait de bons candidats pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. / No abstract available

Obesity is a risk factor for development of cardiovascular disease, diabetes type 2 and some cancers. Newly detected genetic risk factor for body weight is the FTO gene ("fat mass and obesity associated"). The aim of this thesis was determine 1) whether the presence of risk alleles correlate with BMI in Czech population and to determine 2) whether there is an association between variants in the FTO gene and risk of myocardial infarction/ acute coronary syndrome (MI/ ACS), 3) renal failure (ESRD), or 4) incidence of colorectal cancer (CRC). We analyzed polymorphisms rs17817449 (first intron) and rs17818902 (3rd intron) using by PCR-RFLP and then also RT PCR. We found an association of the first intron variant (but not the 3rd one) and BMI in Czech control population. We have detected an association of 1st intron SNP and BMI changes during the intervention study in obese children, but not in obese females. We found a correlation between the risk allele and increased risk of ACS (OR 1.49) in patients with MI. In patients with ESRD was detected association between the risk allele and the risk of disease (OR 1.37). We didn't confirmed the association between rs17817449 and the development of CRC. Representative selected groups of the Czech populations "MONICA" and "HAPPIE" were used as controls. One...

Les métastases hépatiques du cancer colorectal (MHCR) sont fréquentes et sont associées à une mortalité significative. Ces dernières décennies, des progrès thérapeutiques importants ont permis d'en améliorer le pronostic. Plus particulièrement, le rôle des résections hépatiques s'est considérablement élargi dans la maladie métastatique limitée au foie, conduisant à un changement radical dans la prise en charge. Ceci a naturellement eu des répercussions sur l'imagerie, qui doit être très performante au niveau lésionnel, nécessitant des sensibilité et spécificité très élevées. Si les techniques modernes ont permis une amélioration très nette en termes de sensibilité, en particulier grâce aux produits de contraste hépatospécifiques et de l'imagerie pondérée en diffusion, l'amélioration de la spécificité est moins claire et moins bien évaluée. Pourtant, la spécificité est tout aussi importante dans ce contexte, où les erreurs diagnostiques sont coûteuses, avec des chirurgies inutiles en cas de faux positifs, et des résections incomplètes en cas de faux négatifs. Ces deux situations sont accompagnées d'une morbi-mortalité très importante. Le présent travail de thèse va donc explorer de nouvelles pistes dont l'objectif ultime serait d'améliorer la spécificité de l'imagerie des MHCR. La première étude confronte l'apparence des métastases d'origine colorectale en IRM de haute résolution et leur histologie sous-jacente. Cette étude originale démontre que la fibrose tumorale apparait en hypersignal T2 et la nécrose tumorale en hyposignal T2 et hypersignal T1, ce qui va à l'encontre du dogme classique. La seconde étude explore la faisabilité de la fusion d'images IRM/échographie dans l'exploration de lésions hépatiques focales chez des patients ayant un cancer colorectal. Cette étude montre qu'un nombre significatif de lésions ne peuvent être visualisées à l'échographie qu'en utilisant la fusion, ouvrant la voie à une meilleure caractérisation lésionnelle en combinant les atouts de l'échographie et de l'IRM. Enfin, la troisième étude, complétée d'une revue iconographique, analyse le comportement IRM des lésions hépatiques après injection d'un produit de contraste intravasculaire. Elle montre une accumulation progressive du contraste au sein des angiomes, mais pas dans les métastases, conduisant à des apparences très différentes sur la phase tardive. Ceci était aussi observé dans les lésions de petites tailles, ce qui devrait permettre une meilleure spécificité dans les cas difficiles / Colorectal cancer liver metastases (CRCLM) are common and result in significant mortality. During the past decades, important therapeutic advances have improved the prognosis signficantly, especially through a marked expansion of the role of hepatic resections in liverlimited metastatic disease, leading to a radical change in management. This was naturally accompanied by an equally radical change in the imaging paradigm, now centered at the lesion level and not at the patient level, requiring very high sensitivity and specificity. While modern techniques have allowed a significant improvement in terms of sensitivity, especially through the use of hepatospecific contrast agents and diffusion imaging, the benefits in term of specificity are less clear, with only few studies focusing on and reporting the specificity of the techniques. However, specificity is equally important in this context, where diagnostic errors are costly, resulting either in unnecessary surgeries in case of false positives or in incomplete resections in case of false negatives. In this setting, our thesis will examine the results of three studies, which objective is to offer possible solutions to better understand the imaging of metastases and improve the specificity of liver imaging of CRCLM. The first study analyzes the association between high resolution MRI appearance of CRCLM and their underlying histology, showing that tumor fibrosis was in hypersignal on T2 Weighted Imaging while tumor necrosis was in hyposignal on T2 Weighted Imaging and hypersignal on T1 Weighted Imaging, which goes against the classical teaching about these lesions. The second study assesses the feasibility of using an MRI/Ultrasound fusion system in the exploration of liver lesions in patients with colorectal cancer. This study shows that more lesions were detected with ultrasound when using the fusion system, suggesting that a fusion system may allow a better characterization of lesions by combining the complementary information of MRI and ultrasound. Finally, the third study and its accompanying pictorial essay, explored the behavior of liver lesions after injection of an intravascular contrast agent. The main finding of this study was that hemangioma were accumulating the contrast over time while metastases were not, a key differentiating feature. This finding was found even in small lesions, often difficult to diagnose, suggesting that using such contrast in the exploration of liver lesions in patients with CRCLM would result in a higher specificity of the method

Les proprotéines convertases (PCs) sont des enzymes impliquées de nombreux processus pathologiques. Nous avons étudié deux substrats des PCs: l'apeline et la glycoprotéine B (gB) du virus d'Epstein Barr (EBV), et le rôle de cette maturation protéolytique dans la médiation de leurs fonctions. L'apeline est surexprimée dans plusieurs cancers dont le cancer colorectal (CCR), et nous avons montré que la furine, un membre des PCs, clive l’apeline. Pour déterminer le rôle de ce clivage dans le CCR métastatique, nous avons généré un mutant non clivable (apeline-DM). In vitro, ce mutant inhibe la croissance de cellules cancéreuses du côlonet ne les protège pas de l'apoptose, contrairement à l'apeline sauvage. In vivo, l'apeline-DM diminue drastiquement la croissance tumorale et la formation de métastases hépatiques chez la souris. Les mêmes résultats sont obtenus dans des modèles de souris déficientes pour l’apeline, démontrant l'intérêt d'utiliser l'apeline-DM ou des dérivés comme potentiels agents anticancéreux dans le traitement des CCR métastatiques. La gB du virus EBV, virus impliqué dans certains cancers lymphoïdes et épithéliaux chez l'homme, permet l'entrée du virus dans la cellule lors de l'infection. Nous avons montré que les PCs, et notamment la furine, clivent la gB. In vitro, l'induction de la protéine virale LMP1 augmente l'expression de la furine, qui se traduit par une augmentation de l'infection par EBV. Ces résultats suggèrent l'existence d'une boucle de régulation entre la furine et LMP1 permettant d'améliorer la propagation cellulaire du virus. L'utilisation d'inhibiteurs de l'activité des PCs permettrait donc de bloquer l'infection par EBV. / Proprotein convertases (PCs) are enzymes involved in many pathological processes. We have identified two novel substrates of the PCs: apelin and glycoprotein B (gB) of Epstein Barr Virus (EBV), and studied the role of PC-mediated proteolytic maturation in their functions. Apelin is overexpressed in some cancers including colorectal cancer (CRC), and we demonstrated that furin, one of the PCs member, cleaves apelin in two peptides. To determine the role of apelin cleavage by furin in the metastatic CRC, we generated a non-cleavable mutant (apelin-DM). This mutant inhibited the growth of colon cancer cells in vitro and could not protect against apoptosis, unlike the wild-type apelin. In vivo, apelin-DM drastically reduces tumor growth and the formation of hepatic metastases in mice. These results were confirmed in apelin deficient mouse models thus demonstrating the potential interest of using apelin-DM, or its derivatives, as anticancer agents in the treatment of metastatic CRC. The gB of EBV, a virus involved in some lymphoid and epithelial cancers in humans, is involved in the entry of the virus into the cell during infection. We have shown that PCs, especially furin, cleave gB. In vitro,induction of the LMP1 viral protein increases furin expression, which results in an increase in EBV infection. These results suggest the existence of a regulatory loop between furin and LMP1 to improve the cellular propagation of the virus. The use of inhibitors of PCs activity would thus block EBV infection, a virus against which there is no treatment nowadays.

O Câncer Colorretal (CCR) consiste no terceiro tipo de câncer mais comum em homens e o segundo em mulheres. O tratamento, na maioria dos casos, implica na cirurgia geradora de estoma, que constitui um procedimento invasivo, com grande impacto em todas as áreas na vida da pessoa. O presente estudo teve por objetivos investigar prospectivamente variáveis relacionadas à imagem corporal, sintomas ansiosos e depressivos, domínios da Qualidade de Vida Relacionada a Saúde (QVRS) e as cognições, emoções e comportamentos diante do processo de adaptação ao estoma. Trata-se de um estudo exploratório, longitudinal e de abordagem quanti qualitativa. A amostra foi composta por pacientes adultos (n=122), de ambos os sexos, atendidos no Ambulatório de Estomaterapia do Hospital de Câncer de Barretos (SP). A avaliação quantitativa foi realizada em todos os pacientes e a qualitativa em 26 dos pacientes, sorteados aleatoriamente. Os participantes foram avaliados em quatro momentos (pré-operatório, três, seis e quinze meses após a cirurgia) e foram subdivididos de acordo com o tipo de procedimento cirúrgico realizado (Anastomose Primária, Estomia Intestinal Temporária e Estomia Intestinal Definitiva). Para a coleta de dados, foram utilizados os instrumentos: questionário de dados sociodemográficos; Critério de Classificação Econômica Brasil; ficha de condições clínicas; Escala de Figura de Silhuetas (EFS); Escala de Ansiedade e Depressão para Hospital Geral (HADS); Questionários para avaliação da QVRS (EORTC QLQ-C30/ QLQ-CR38); Medida subjetiva de pensamentos e emoções e Roteiro de entrevista semiestruturada. Os resultados demonstraram que a amostra foi constituída por pacientes mais velhos, de baixa renda e escolaridade. Os valores médios encontrados na avaliação da imagem corporal indicaram uma superestimação desta. Apesar dos participantes não terem apresentado sintomatologias graves para ansiedade e depressão, de acordo com a escala HADS, as comparações estatísticas infere-se que, quanto pior a sintomatologia para ansiedade e depressão, pior a saúde global. Segundo o EORTC QLQ-C30 e QLQ-CR38 a maioria dos domínios de QVRS apresentaram níveis moderados, sendo que os piores sintomas foram os sexuais. A depressão influenciou de forma direta e negativa na saúde global, assim como na acurácia da imagem corporal. Foram encontradas diferenças significantes entre os grupos na comparação das variáveis nos diversos momentos de avaliação, sugerindo que o nível dos sintomas variou de acordo com o tempo. Não foram encontradas altas frequências para as distorções cognitivas nesses pacientes, entretanto, observou-se pela entrevista semiestruturada que na primeira avaliação existia grande preocupação quanto às limitações ocasionadas pela estomia intestinal em detrimento da percepção de normalidade, frequentemente reportada na última avaliação. Conclui-se que a entrevista qualitativa complementou os resultados encontrados na abordagem quantitativa, sendo que a análise de conteúdo reforçou que os pacientes, em geral, apresentaram boa adaptação à estomia. O suporte social foi apontado como uma das principais estratégias utilizadas no processo de adaptação. Neste sentido, orientações psicoeducativas aos pacientes e familiares devem ser realizadas desde o diagnóstico, a fim de contribuir para adaptação ao estoma. / The Colorectal Cancer (CRC) is the third most common type in men and the second in women. The treatment in most cases implies a surgery with a stoma, which is an invasive procedure, with a great impact in all areas in a person\'s life. This study aimed to prospectively investigate variables related to body image, depression and anxiety symptoms, areas of Health Related Quality of Life (HRQoL) and cognitions, emotions and behaviors related to the adaptation process to the stoma. It is an exploratory study, longitudinal, with quantitative and qualitative approach. The sample consisted of adult patients (n = 122), of both sexes, attended in Stomatherapy Clinic of Barretos Cancer Hospital. The quantitative evaluation was performed in all patients and the qualitative evaluation was performed in 26 patients randomly selected. Participants were assessed at four time points (preoperative, three, six and fifteen months after surgery) and were subdivided according to the type of surgical procedure performed (Primary Anastomosis, Temporary Intestinal Ostomy and Definitive Intestinal Ostomy). For data collection, the follow instruments were used: socio-demographic questionnaire; Brazilian Economic Classification Criteria; clinical conditions record; Figures of Silhouettes Scale (FSS); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); Questionnaires to assess the HRQoL (EORTC QoL-C30 / QoL-CR38); Subjective measure of thoughts and emotions and Semi-structured interviews. The results showed that the sample was composed of older patients, with low income and low education level. The mean values found in the evaluation of body image showed an overestimation of it. Although the participants did not show servere symptomatology for anxiety and depression, according to the HADS, statistical comparisons inferred that, the worse the symptoms for anxiety and depression, worse overall health. According to the EORTC QoL-C30 and QoL-CR38 most HRQoL domains showed moderate levels in which the worst symptoms were sexual. Depression had a direct and negative impact on global health, as well as the accuracy of body image. Significant differences were found between groups when comparing the variables in the different time points, suggesting that the level of symptoms varied according to the time. There were no high frequencies for cognitive distortions in these patients; however, the semi-structured interview shows that in the first assessment there was great concern about the limitations caused by intestinal ostomy at the expense of perceived \"normal\" often reported in the last assessment. We conclude that the qualitative interview complemented the findings in quantitative approach, and the content analysis emphasized that patients generally showed good adaptation to the stoma. Social support was considered one of the main strategies used in the adjustment process. In this sense, psychoeducational guidance to patients and their families must be carried out from diagnosis, in order to contribute to the adaptation to the stoma.

Kolorektale Karzinome weisen eine Rotfluoreszenz auf. Die Art des zugrunde liegenden Fluorophors und sein diagnostisches Potential waren Gegenstand der Arbeit. Protoporphyrin IX (PpIX) wurde als das prädominant vorkommende Fluororphor in Primärtumoren und ihren Metastasen identifiziert. Das Fluorophor wurde in Abwesenheit von Nekrose und in sterilen Lokalisationen nachgewiesen. Affymetrix-GeneChip und quantitative PCR untersuchungen der Enzyme der Häm-Synthese machen eine Minderexpression als Ursache der PpIX Akkumulation wahrscheinlich. In Nicht-vorbehandelten Fällen erlaubt die PpIX-Fluoreszenz eine Diskrimination der metastatisch befallenen Lymphknoten mit einer Sensitivität von 62% bei einer Spezifität von 78% (p / Colorectal cancers exhibit a red fluorescence. The nature of the responsible fluorophore and its eventual diagnostic potential were investigated. Protoporphyrin IX (PpIX) was identified as the predominant fluorophore in primary tumors and their metastases. The fluorophore occurred in the absence of necrosis and in sterile locations. Affymetrix-GeneChip and quantitative PCR investigations of the heme metabolic pathway enzymes suggest a reduced expression of the enzyme ferrochelatase to cause the PpIX accumulation. In untreated cases, PpIX fluorescence discriminates metastatically involved lymph nodes from all other palpable nodes with a sensitivity of 62% at a specificity of 78% (p

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont des pathologies incurables et de surcroit associées à un risque élevé de cancer colorectal (CCR). Les thérapies actuellement disponibles pour le traitement des MICI et la prévention du CCR associé, sont loin d’être optimales. Récemment la thérapie photodynamique (PDT) utilisant de faibles doses de photosensibilisateur et/ou de lumière, appelée alors LDPDT (Low dose-PDT), est apparue comme une nouvelle modalité de traitement pour des pathologies inflammatoires telles que le psoriasis ou l’arthrite rhumatoïde. Dans cette étude, nous avons évalué sur modèles murins l’effet thérapeutique de la LDPDT à l’aide d’une formulation liposomale de mTHPC (méta-tetra-hydroxyphenylchlorine, connu sous le nom de Foslip®), dans le traitement des MICI et la prévention du CCR. Des analyses endoscopiques, macroscopiques et histologiques ont été réalisées et le taux de myéloperoxidase (MPO) au sein de la muqueuse colique a été quantifié par test ELISA. L’expression des cytokines a été quantifiée par RT-PCR, la perméabilité de la barrière intestinale a été évaluée par immuno-marquage et une analyse du microbiote intestinal a été effectuée par pyrosequençage. La LDPDT-Foslip® a significativement réduit la sévérité de la colite en supprimant l’inflammation intestinale notamment par diminution des cytokines pro-inflammatoires et suppression de l’infiltration par les neutrophiles. Elle a également permis de corriger la perméabilité de la barrière intestinale. De plus, la LDPDT-Foslip® a clairement démontré un effet préventif sur le développement du cancer colorectal en supprimant l’inflammation chronique et en corrigeant la dysbiose. En conséquence, la LDPDT-Foslip® pourrait être considérée comme une nouvelle modalité de traitement pour supprimer l’inflammation intestinale et prévenir le développement du cancer colorectal chez les patients atteints de MICI / Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic, incurable diseases associated with a high risk of colorectal cancer. Currently available therapies for the treatment of IBD and CRC prevention are far from optimal. Recently, photodynamic therapy (PDT) using low doses of photosensitizer and/or light, called LDPDT (Low-dose PDT) has emerged as a new treatment modality for inflammatory diseases such as psoriasis or rheumatoid arthritis. In this study, we assessed the therapeutic effect of LDPDT using a liposomal formulation of mTHPC (meta-tetra-hydroxyphenylchlorin, called Foslip®) in the mouse model for the treatment of IBD and prevention of CRC.Endoscopic, macroscopic and histological analyzes were performed and the rate of myeloperoxidase (MPO) in the colonic mucosa was quantified by ELISA. Cytokine expressions were quantified by RT-PCR, the permeability of the intestinal barrier was evaluated by immunolabeling and intestinal microbiota analysis was done by pyrosequencing. LDPDT-Foslip® significantly reduced colitis severity by suppressing intestinal inflammation including reduction of proinflammatory cytokines and suppression of neutrophil influx. Moreover, LDPDT restores the integrity of the intestinal barrier. In addition, LDPDT-Foslip® has clearly demonstrated a preventive effect on colorectal cancer development by suppressing chronic inflammation and changing the composition of intestinal microbiota. Accordingly, LDPDT-Foslip® could be considered as a new treatment modality to abrogate intestinal inflammation and prevent the development of colorectal cancer in patients with IBD