The mammalian central nervous system is not able to regenerate neurons lost upon injury. In contrast, anamniote vertebrates show a remarkable regenerative capacity and are able to replace damaged cells and restore function. Recent studies have shown that in naturally regenerating vertebrates, such as zebrafish, inflammation is a key processes required for the initiation of regeneration. These findings are in contrast to many studies in mammals, where the central nervous system has long been viewed as an immune-privileged organ with inflammation considered one of the key negative factors causing lack of neuronal regeneration. In this review, we discuss similarities and differences between naturally regenerating vertebrates, and those with very limited to non-existing regenerative capacity. We will introduce neural stem and progenitor cells in different species and explain how they differ in their reaction to acute injury of the central nervous system. Next, we illustrate how different organisms respond to injuries by activation of their immune system. Important immune cell types will be discussed in relation to their effects on neural stem cell behavior. Finally, we will give an overview on key inflammatory mediators secreted upon injury that have been linked to activation of neural stem cells and regeneration. Overall, understanding how species with regenerative potential couple inflammation and successful regeneration will help to identify potential targets to stimulate proliferation of neural stem cells and subsequent neurogenesis in mammals and may provide targets for therapeutic intervention strategies for neurodegenerative diseases.

Chickens in the poultry industry are reared under intensive conditions where they are often exposed to opportunistic pathogens. Escherichia coli strain O78 is responsible for about half of the cases of avian colisepticemia. Potential therapeutic treatments have been proposed to inhibit the hydrolases that controls the endogenous levels of the endocannabinoid, 2-arachidonoylglycerol (2-AG). 2-AG is the full agonist at the CB2 receptors of the endocannabinoid system expressed among leukocytes and it plays a role in mediating the activation of phagocytic macrophages. It is speculated that elevating 2- AG levels could increase macrophage cytokines and promote the recruitment of immune cells at the infected tissues. The purpose of this study was to investigate the immunomodulating effect of the 2-AG hydrolase inhibitor, JZL184 in chickens. The treatments could potentially up-regulate the innate immune responses in chickens during an E. coli infection by conveying a message from the endocannabinoid system to the immune system.

We have studied the effect of interferon α (IFN-α) on MHC class II expression by human buccal epithelial cells (BEC), and mRNA expression by BEC and mucosal-associated mononuclear cells (MAMC). In 6 experiments, freshly collected BEC were suspended at a concentration of 1.0 x 105/ml in RPMI 1640 and incubated in the presence of 0-10000 IU/ml of human lymphoblastoid IFN-α (HuIFN-α). Zero and six hour samples were analyzed by single color flow cytometry using FITC-labeled murine IgG1 monoclonal antibody to HLA-DR. Preparations were also analyzed for expression of cytokine transcripts (IL-2 IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IFN-γ, GM-CSF) by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR). Increasing concentrations of IFN-α resulted in proportionate increases in the percentage of HLA-DR + BEC (r = 0.7897, p = 0.0627) and in the percentage of HLA-DR + staining at higher intensities (101 to 102 log fluorescence intensity) (LFI) (r = 0.40l0, p = 0.0424). The percentage of HLA-DR + BEC rose from a mean of 1.5% with no IFN-α to 7% with 10000 IU/ml IFN-α (p < 0.05). The percentage of HLA-DR + BEC staining at 101 to 102 LFI rose from a mean of 8.3% with no added IFN-α to 19.2% with 10000 IU/ml IFN-α (p <0.05). Unstimulated BEC constitutively expressed IL-8 and GM-CSF. IFN-α stimulated preparations also expressed IFN-γ, possibly due to the presence of MAMC, which comprised 2-9% of the total cell population. These data indicated that HuIFN-α upregulates MHC class II expression by human BEC, possibly by enhancing IFN-γ production by MAMC present in the culture preparations.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Cytokines mediate crucial functions in innate and adaptive immunity. They play valuable roles in immune cell growth and lineage specification, and are associated with various disease pathologies. A large number of low, medium and high throughput studies have implicated association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in cytokine genes with diseases. A preponderance of such experiments have not shown any causality of an identified SNP to the associated disease. Instead, they have identified statistically significant SNP-disease associations; hence, it is likely that some of these cytokine gene variants may directly or indirectly cause the disease phenotype(s). To fill this knowledge gap and derive study parameters for cytokine SNP-disease causality relationships, we have designed and developed the Disease Associated Cytokine SNP Database (DACS-DB). DACS-DB has data on 456 cytokine genes, approximately 61,000 SNPs, and 891 SNP-associated diseases. In DACS-DB, among other attributes, we present functional annotation, and heterozygosity allele frequency for the SNPs, and literature-validated SNP association for diseases. Users of the DB can run queries such as the ones to find disease-associated SNPs in a cytokine gene, and all the SNPs involved in a disease. We have developed a web front end (available at http://www.iupui.edu/~cytosnp) to disseminate this information for immunologists, biomedical researchers, and other interested biological researchers. Since there is no such comprehensive collection of disease associated cytokine SNPs, this DB will be vital to understanding the role of cytokine SNPs as markers in disease, and, more importantly, in causality to disease thus helping to identify drug targets for common inflammatory diseases. Due to the presence of rich annotations, the DACS-DB can be a good source for building a tool for the prediction of the "disease association potential (DAP)" of a given SNP. In a preliminary effort to devise such a methodology for DAP prediction, we have applied a support vector machine (SVM) to classify SNPs. Employing the SNP attributes of function class, heterozygosity value, and heterozygosity standard error, 864 SNPs were classified into two classes, "disease" and "non-disease". The SVM returned a classification of these SNPs into the disease and non-disease classes with an accuracy of 74%. By modifying various SNP and disease attributes in the training data sets, such a predictive algorithm can be extrapolated to identify potential disease associated SNPs among newly sequenced cytokine variations. In the long run, this approach can provide a means for future gene variation based therapeutic regimens.

PURPOSE OF REVIEW: This review article aims to explore the GI changes induced by SARS-CoV-2 and how gut microbial homeostasis can influence these changes and affect the lung-gut axis and its relationship with the induction of the cytokine release syndrome in severe COVID-19 patients. RECENT FINDINGS: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) affects not only the respiratory system but can produce multi-systemic damage. The expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2) receptors in the gastrointestinal (GI) tract, the high prevalence of GI symptoms in severely ill COVID-19 patients, and the abnormalities described in the gut microbiome in these patients have raised concerns about the influence of GI tract as a risk factor or as a potential modulator to reduce the severity of COVID-19. Understanding the mechanisms by which gut dysbiosis may influence viral transmission and disease progression in COVID-19 may help in shaping how accessible therapies, like diet modulation, can potentially help beat the devastating consequences of COVID-19.

Anti-inflammatory low-dose therapy is well established, whereas the immunomodulatory impact of doses below 0.1 Gy is much less clear. In this study, we investigated dose, dose rate and time-dependent effects in a dose range of 0.005 to 2 Gy on immune parameters after whole body irradiation (IR) using a pro-inflammatory (ApoE−/−) and a wild type mouse model. Long-term effects on spleen function (proliferation, monocyte expression) were analyzed 3 months, and short-term effects on immune plasma parameters (IL6, IL10, IL12p70, KC, MCP1, INFγ, TGFβ, fibrinogen, sICAM, sVCAM, sE-selectin/CD62) were analyzed 1, 7 and 28 days after Co60 γ-irradiation (IR) at low dose rate (LDR, 0.001 Gy/day) and at high dose rate (HDR). In vitro measurements of murine monocyte (WEHI-274.1) adhesion and cytokine release (KC, MCP1, IL6, TGFβ) after low-dose IR (150 kV X-ray unit) of murine endothelial cell (EC) lines (H5V, mlEND1, bEND3) supplement the data. RT-PCR revealed significant reduction of Ki67 and CD68 expression in the spleen of ApoE−/− mice after 0.025 to 2 Gy exposure at HDR, but only after 2 Gy at LDR. Plasma levels in wild type mice, showed non-linear time-dependent induction of proinflammatory cytokines and reduction of TGFβ at doses as low as 0.005 Gy at both dose rates, whereas sICAM and fibrinogen levels changed in a dose rate-specific manner. In ApoE−/− mice, levels of sICAM increased and fibrinogen decreased at both dose rates, whereas TGFβ increased mainly at HDR. Non-irradiated plasma samples revealed significant age-related enhancement of cytokines and adhesion molecules except for sICAM. In vitro data indicate that endothelial cells may contribute to systemic IR effects and confirm changes of adhesion properties suggested by altered sICAM plasma levels. The differential immunomodulatory effects shown here provide insights in inflammatory changes occurring at doses far below standard anti-inflammatory therapy and are of particular importance after diagnostic and chronic environmental exposures.

Background: Community-acquired pneumonia (CAP) is an acute disease condition with a high risk of rapid deteriorations. We analysed the influence of genetics on cytokine regulation to obtain a better understanding of patient’s heterogeneity. Methods: For up to N = 389 genotyped participants of the PROGRESS study of hospitalised CAP patients, we performed a genome-wide association study of ten cytokines IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MCP-1 (MCAF), MIP-1α (CCL3), VEGF, VCAM-1, and ICAM-1. Consecutive secondary analyses were performed to identify independent hits and corresponding causal variants. Results: 102 SNPs from 14 loci showed genome-wide significant associations with five of the cytokines. The most interesting associations were found at 6p21.1 for VEGF (p = 1.58 × 10−20), at 17q21.32 (p = 1.51 × 10−9) and at 10p12.1 (p = 2.76 × 10−9) for IL-1β, at 10p13 for MIP-1α (CCL3) (p = 2.28 × 10−9), and at 9q34.12 for IL-10 (p = 4.52 × 10−8). Functionally plausible genes could be assigned to the majority of loci including genes involved in cytokine secretion, granulocyte function, and cilial kinetics. Conclusion: This is the first context-specific genetic association study of blood cytokine concentrations in CAP patients revealing numerous biologically plausible candidate genes. Two of the loci were also associated with atherosclerosis with probable common or consecutive pathomechanisms.

Sepsis, definiert als eine überschießende Immunantwort auf eine Infektion ist eine schwerwiegende Erkrankung, die mit einer hohen Letalität assoziiert ist. Neueste Daten aus Deutschland beziffern die Letalität auf 39,9% bei Sepsis bzw. 56,2% bei septischem Schock (Fleischmann-Struzek et al., 2022). COVID-19 tauchte erstmals im Dezember 2019 auf, als eine Gruppe von Patienten mit Lungenentzündung unbekannter Ursache in Wuhan, China, erkannt wurde (Zhu et al., 2020). Bis zum 1. Juli 2020 waren mehr als 200 Länder von SARS-CoV-2 betroffen, was zu mehr als 10 Millionen identifizierten Fällen und 508 000 bestätigten Todesfällen führte (Wiersinga et al., 2020). Obwohl COVID-19 einige einzigartige Merkmale aufweist, sind viele Symptome bei schwerer COVID-19 Erkrankung identisch mit denen von Sepsis. Dazu gehören im Wesentlichen (Koçak Tufan et al., 2021): multisystemische Beeinträchtigung bzw. Multi-Organversagen, dysregulierte Immunantwort: Hyperinflammation, Zytokinsturm, vaskuläre Beteiligung verbunden mit Hyperkoagulation, (pulmonale Sepsis: ARDS), Doch nicht alle an COVID-19 Erkrankte*n entwickeln eine Sepsis. Bezüglich der Risikoprädiktoren für einen schweren Krankheitsverlauf (inkl. Sepsis) wurde in den letzten zwei Jahren weitreichend international publiziert. Weniger ist jedoch darüber bekannt, ob sich klinische und demografische Merkmale von Sepsispatient*innen mit und ohne COVID-19 bedingten Fokus unterscheiden. Auch ein Vergleich der Letalität von COVID-19 bedingter Sepsis und bakteriell verursachter Sepsis lag bislang nicht vor. Das Ziel dieser Studie war die Beschreibung und der Vergleich klinischer Merkmale und das Outcome bei septischen Patient*innen mit und ohne COVID-19. Folgende Hypothesen sollten im Rahmen der vorliegenden Untersuchung geprüft werden: Hypothese 1: Eine durch eine Infektion mit SARS-CoV-2 hervorgerufene Sepsis bzw. septischer Schock ist mit einer höheren Krankenhausletalität assoziiert, als eine Sepsis bzw. septischem Schock bakterieller Genese. Hypothese 2: Anhand von demografischen und klinischen Merkmalen (sekundäre Endpunkte) können unabhängige Risikoprädiktoren für den primären klinischen Endpunkt (Letalität) identifiziert werden. Der primäre Endpunkt ist Letalität. Die sekundären Endpunkte umfassen Klinische Merkmale (Notwendigkeit der Beatmung, Notwendigkeit der Nierenersatztherapie, Notwendigkeit der Extrakorporalen Membranoxygenierung, Auftreten von arteriellen und venösen Thromboembolien, Krankenhausverweildauer, SOFA-Score bei Aufnahme, Verteilungsspektrum von Inflammationsparametern (CRP, PCT), Verteilungsspektrum von Thrombozyten-, Leukozyten-und Lactat – Maximalwerten, Keimspektrum) sowie demografische Merkmale (Alters-, BMI- und Geschlechtsverteilung, Komorbiditäten). Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Auswertung einer Kohortenstudie. Es wurden Patient*innendaten von folgenden Intensivstationen des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden erhoben: Intensivstation der Anästhesiologie und Intensivmedizin (ANE ITS), Zentralchirurgische Intensivstation (ZCH ITS), Zentrum für Innere Medizin (MK ITS 1 und 2). Von Februar 2020 bis März 2021 wurden alle Intentivstationären Patient*innen täglich entsprechend der aktuell geltenden Sepsis-3-Definition (International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Singer et al., 2016)) gescreent. Zusätzlich wurden alle Patient*innen auf eine SARS-CoV2-Infektion untersucht. Von der Sepsisdiagnose bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus wurden alle Sepsispatient*innen im Rahmen eines standardisierten klinischen Pfades behandelt, welcher auf der deutschen Leitlinie für Sepsis und septischen Schock basiert. Die Erfassung der Patientendaten erfolgte während des Krankenhausaufenthalts am Universitätsklinikum Dresden im Rahmen der Standardversorgung durch ein elektronisches Patientendatenmanagementsystem. Die Pseudonymisierung erfolgte durch Zuordnung einer Patientennummer. Die Patienteneigenschaften und Outcomes wurden mittels deskriptiver Statistik dargestellt. Die Signifikanzanalysen in den Gruppenvergleichen erfolgten mittels Fisher’s exaktem Test bei kategorischen Variablen sowie mit dem Mann-Whitney-U-Test bei stetigen Variablen. Das Überleben wurde anhand von Kaplan-Meier Schätzer untersucht. Der Zusammenhang wischen der Sterblichkeit und den Risikofaktoren wurde mit Hilfe einer robusten Poisson-Regression (Zou, 2004) modelliert, die die Ableitung bereinigter relativer Risiken ermöglicht. Die Genauigkeit der Schätzungen des relativen Risikos (RR) wurde mit Hilfe von 95%- Konfidenzintervallen (CIs) quantifiziert. Das Signifikanzniveau wurde auf 0,05 festgelegt.Für alle statistischen Auswertungen wurde das Programm SPSS Statistics 27 (IBM, Inc, Armonk, NY, U.S.) und R version 3.2.4. angewendet. Daten von 368 Sepsispatient*innen wurden ausgewertet. Bei 177 Sepsispatient*innen lag eine COVID-19 Infektion vor. Diese wurden mit 191 septischen Sepsispatient*innen ohne COVID-19 verglichen. Die Gruppen unterschieden sich hinsichtlich der demographischen Daten nicht signifikant. COVID-19-Patient*innen wiesen einen höheren BMI auf (29 vs. 27, p<0,05). Nicht-COVID-Sepsis-Patient*innen hatten einen höheren Charlson Comorbidity Index (4 vs. 3 Punkten, p<0,05). Der SOFA-Score war bei der Aufnahme auf die Intensivstation bei septischen COVID-19-Patient*innen signifikant höher (9 vs. 12). In beiden Gruppen wurde häufig eine Nierenersatztherapie (RRT) eingesetzt (38 % und 29 %). Alle COVID-19-Patient*innen wurden invasiv beatmet, bei den nicht-COVID-Patient*innen waren es 56 % (p<0,05). Außerdem benötigten die COVID-Patient*innen eine kürzere invasive Beatmung (8 vs. 12 Tage, p<0,05). Patient*innen mit Sepsis ohne COVID-19 wiesen eine höhere systemische Entzündung auf, gemessen an den Maximalwerten der Leukozyten (23 vs. 19 GPt/L, p<0,05) und der PCT (13 vs. 3 ng/ml, p<0,05). Bei den COVID-19-Patient*innen war die Sepsis in allen Fällen auf einen pulmonalen Fokus zurückzuführen. Bei den nicht-COVID-Patient*innen wurden am häufigsten abdominale (35 %), pulmonale (20 %) und urogenitale (12 %) Foci diagnostiziert. Die ITS-Verweildauern der COVID und nicht-COVID Sepsispatient*innen waren ähnlich lang (12 vs. 15 Tage). 43% der nicht-COVID- Patient*innen wurden aus der Intensivstation auf eine Normalstation verlegt, demgegenüber stehen nur 5 % der COVID Patient*innen. Die mittlere Verweildauer im Krankenhaus betrug 17 Tage bei COVID-19-Patient*innen und 28 Tage bei nicht-COVID-Patient*innen (p<0,05). Die Gesamtletalität im Krankenhaus lag bei 44 %. Die Letalität war bei COVID-19-Patient*innen signifikant höher als bei nicht-COVID-Patient*innen (59 % vs. 29%). Die statistische Analyse ergab ein bereinigtes relatives Risiko für die Krankenhausletalität von 1,74 (95%-CI=1,35-2-24) bei Vorliegen von COVID-19 im Vergleich zu anderen septischen Patienten. Alter (RR pro Lebensjahr=1,02), Procalcitonin-Maximalwert über 2 ng/ml (RR=1,64), Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (RR=1,49), Notwendigkeit einer invasiven Beatmung (RR=2,38) und septischer Schock (RR=1,43) wurden als zusätzliche Risikofaktoren für die Krankenhausletalität ermittelt. Das Geschlecht, der BMI und Komorbiditäten standen in keinem Zusammenhang mit einem erhöhten Sterberisiko. COVID-19 wurde als unabhängiger Risikoprädiktor für eine höhere Krankenhausletalität bei Sepsispatient*innen identifiziert. Invasive Beatmung, Nierenersatzverfahren, septischer Schock und erhöhtes PCT können einen Prädiktor für Hochrisiko-Patient*innen darstellen. Es muss bei der hier untersuchten Kohorte jedoch beachtet werden, dass möglicherweise ein Selektionsbias vorliegt, da speziell schwerstkranke COVID-19-Patient*innen an das Universitätsklinikum Dresden als tertiäres Referenzzentrum für differenzierte Lungenunterstützung und ECMO-Therapie überwiesen wurden. In der Subgruppe non-COVID-19 Sepsis befanden sich häufig Patient*innen, die an das UniversitätsCrebsCentrum als nationales Referenzzentrum für Tumorerkrankungen, insbesondere zu Stammzell- oder neuartigen Immuntherapien verwiesen wurden.

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