Orientador: Daisy Maria Fávero Salvadori / Resumo: A radioterapia loco-regional é uma forma alternativa ou coadjuvante à cirurgia e quimioterapia para o câncer. Apesar de sua finalidade ser liberar uma dose de radiação que diminua o volume do tumor com dano mínimo aos tecidos vizinhos, pode, também, ser indutora de alterações no DNA que levam a novo processo carcinogênico. Assim, este estudo objetivou avaliar o efeito mutagênico e citopatológico da radioterapia em linfócitos e em células da mucosa bucal de portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço. Para isso, foi avaliada a freqüência de células micronucleadas em 32 pacientes, antes, durante e após o tratamento e em 17 indivíduos "saudáveis" (sem neoplasia) pareados por sexo, idade e hábito de fumar. Os resultados obtidos foram: 1) antes do tratamento não houve diferença estatisticamente significativa na freqüência de células micronucleadas entre pacientes e indivíduos controles; 2) a radioterapia induziu aumento na freqüência de danos genéticos tanto no sangue como na mucosa bucal. Esses danos persistiram nos linfócitos, mas não nas células bucais, por 9 semanas após o término do tratamento; 3) não houve diferença na indução de micronúcleo em relação ao sexo, número de cigarros/dia, dose de radiação, tamanho do tumor e presença ou não de metástase à distância. Os pacientes com tumor estádio III, no entanto apresentaram freqüência aumentada de linfócitos micronucleados durante o tratamento; 4) a análise citopatológica das células da mucosa oral mostraram apenas processo inflamatório decorrente do tratamento. Acredita-se que esses resultados poderão contribuir para o conhecimento dos efeitos secundários da radioterapia e para a busca de novas formas de tratamento que visem menor risco para o paciente. / Abstract: Not availabe. / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:14Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-07-29Bitstream added on 2014-06-13T18:43:18Z : No. of bitstreams: 1 bertonha_fb_me_botib.pdf: 504598 bytes, checksum: 9ed1f9c804559ef99cf5530f8969c8f2 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Os carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP) constituem 90% de todos os cânceres de cabeça e pescoço e estão associados a altas taxas de mortalidade, devido ao seu alto potencial infiltrativo. Este é o sexto tumor mais incidente na população Brasileira. Pouca atenção tem sido dada a fatores hereditários envolvidos em sua etiologia, mas estudos iniciais revelaram que os carcinomas orais tendem a se agregar em famílias. Evidências adicionais são fornecidas pela ocorrência de múltiplos tumores primários em pacientes com CCECP, pela associação com história familial, aparecimento precoce da doença e por membros afetados sem hábitos tabagista e etilista. Em estudos prévios do grupo foi descrita uma associação entre a perda de 22q e história familial de câncer em pacientes com CCECP, após análise citogenética, análise de LOH e PCR quantitativa em tempo real. O gene PHF21B (PHD finger protein 21B), mapeado em 22q13.31, codifica uma proteína reguladora transcricional e foi selecionado como um gene candidato associado a predisposição familial em CCECP. Os resultados da PCR quantitativa em tempo real mostraram associação estatisticamente significativa com relação à perda de seqüências do gene e história familial de câncer em parentes de 1º grau (P<0,0001). Estes dados sugerem que o PHF21B é um gene supressor tumoral candidato envolvido com história familial em carcinomas de cabeça e pescoço. Para investigar a inativação de um gene supressor tumoral (Knudson, 1971), foram selecionados 13 pacientes com CCECP que mostravam história familial positiva de câncer e outros 14 casos sem história familial. Foram considerados como critério para história familial positiva: parentes de primeiro e segundo graus com câncer; não-fumantes e não-consumidores de álcool; idade igual ou inferior a 56 anos quando do diagnóstico... / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) represents 90% of all cancers and are associated with high mortality, due to high infiltrative potential. This tumor is the sixth most incident in the Brazilian population. Little attention have been given to hereditary factors involved in their etiology, but early studies showed that oral carcinomas tend to aggregate themselves in families. Additional evidences are provided for primary multiple tumors occurrence in HNSCC patients, to family history association, early disease development and no tobacco and alcohol consumptions. Previously we described an association between 22q loss and cancer family history in HNSCC patients by cytogenetics, LOH and real time PCR analysis. The PHF21B gene (PHD finger protein 21B), mapped at 22q13.31, codifies a transcriptional regulatory protein and was selected as a putative gene associated with HNSCC familial predisposition. The real time PCR results showed statistical significant association related to gene loss and first degree family history (P<0,0001). This data suggests that PHF21B is a tumor suppressor gene candidate involved in HNSCC family history. To investigate the tumor suppressor gene inactivation (Knudson, 1971), were selected 13 HNSCC patients that had positive cancer family history and other 14 without HNSCC family history. It was considered for positive family history: first and second relatives with cancer; no tobacco and alcohol users; age 56 or less at diagnosis. Investigation analysis was performed by direct sequencing at exons: 7, 8 and 9. These exons were selected for its relation to PHD zinc-finger domain, responsible for PHF21B protein function. No mutations or significative variations were found in these exons. The SNPs (single nucleotide polymorphisms) analysis in gene extension showed a reduced SNPs number in exonic regions, however 16 SNPs were found at 3´UTR region... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2001Bitstream added on 2014-06-13T18:32:15Z : No. of bitstreams: 1 minicucci_em_me_fmbot.pdf: 461877 bytes, checksum: daef520774c5e0aa0d0167bd9df40438 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A radioterapia loco-regional é uma forma alternativa ou coadjuvante à cirurgia e quimioterapia para o câncer. Apesar de sua finalidade ser liberar uma dose de radiação que diminua o volume do tumor com dano mínimo aos tecidos vizinhos, pode, também, ser indutora de alterações no DNA que levam a novo processo carcinogênico. Assim, este estudo objetivou avaliar o efeito mutagênico e citopatológico da radioterapia em linfócitos e em células da mucosa bucal de portadores de neoplasia maligna de cabeça e pescoço. Para isso, foi avaliada a freqüência de células micronucleadas em 32 pacientes, antes, durante e após o tratamento e em 17 indivíduos saudáveis (sem neoplasia) pareados por sexo, idade e hábito de fumar. Os resultados obtidos foram: 1) antes do tratamento não houve diferença estatisticamente significativa na freqüência de células micronucleadas entre pacientes e indivíduos controles; 2) a radioterapia induziu aumento na freqüência de danos genéticos tanto no sangue como na mucosa bucal. Esses danos persistiram nos linfócitos, mas não nas células bucais, por 9 semanas após o término do tratamento; 3) não houve diferença na indução de micronúcleo em relação ao sexo, número de cigarros/dia, dose de radiação, tamanho do tumor e presença ou não de metástase à distância. Os pacientes com tumor estádio III, no entanto apresentaram freqüência aumentada de linfócitos micronucleados durante o tratamento; 4) a análise citopatológica das células da mucosa oral mostraram apenas processo inflamatório decorrente do tratamento. Acredita-se que esses resultados poderão contribuir para o conhecimento dos efeitos secundários da radioterapia e para a busca de novas formas de tratamento que visem menor risco para o paciente. / Not availabe.

Orientador: Silvia Regina Rogatto / Banca: Benedito Mauro Rossi / Banca: Ivan de Godoy Maia / Resumo: Os carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP) constituem 90% de todos os cânceres de cabeça e pescoço e estão associados a altas taxas de mortalidade, devido ao seu alto potencial infiltrativo. Este é o sexto tumor mais incidente na população Brasileira. Pouca atenção tem sido dada a fatores hereditários envolvidos em sua etiologia, mas estudos iniciais revelaram que os carcinomas orais tendem a se agregar em famílias. Evidências adicionais são fornecidas pela ocorrência de múltiplos tumores primários em pacientes com CCECP, pela associação com história familial, aparecimento precoce da doença e por membros afetados sem hábitos tabagista e etilista. Em estudos prévios do grupo foi descrita uma associação entre a perda de 22q e história familial de câncer em pacientes com CCECP, após análise citogenética, análise de LOH e PCR quantitativa em tempo real. O gene PHF21B (PHD finger protein 21B), mapeado em 22q13.31, codifica uma proteína reguladora transcricional e foi selecionado como um gene candidato associado a predisposição familial em CCECP. Os resultados da PCR quantitativa em tempo real mostraram associação estatisticamente significativa com relação à perda de seqüências do gene e história familial de câncer em parentes de 1º grau (P<0,0001). Estes dados sugerem que o PHF21B é um gene supressor tumoral candidato envolvido com história familial em carcinomas de cabeça e pescoço. Para investigar a inativação de um gene supressor tumoral (Knudson, 1971), foram selecionados 13 pacientes com CCECP que mostravam história familial positiva de câncer e outros 14 casos sem história familial. Foram considerados como critério para história familial positiva: parentes de primeiro e segundo graus com câncer; não-fumantes e não-consumidores de álcool; idade igual ou inferior a 56 anos quando do diagnóstico... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) represents 90% of all cancers and are associated with high mortality, due to high infiltrative potential. This tumor is the sixth most incident in the Brazilian population. Little attention have been given to hereditary factors involved in their etiology, but early studies showed that oral carcinomas tend to aggregate themselves in families. Additional evidences are provided for primary multiple tumors occurrence in HNSCC patients, to family history association, early disease development and no tobacco and alcohol consumptions. Previously we described an association between 22q loss and cancer family history in HNSCC patients by cytogenetics, LOH and real time PCR analysis. The PHF21B gene (PHD finger protein 21B), mapped at 22q13.31, codifies a transcriptional regulatory protein and was selected as a putative gene associated with HNSCC familial predisposition. The real time PCR results showed statistical significant association related to gene loss and first degree family history (P<0,0001). This data suggests that PHF21B is a tumor suppressor gene candidate involved in HNSCC family history. To investigate the tumor suppressor gene inactivation (Knudson, 1971), were selected 13 HNSCC patients that had positive cancer family history and other 14 without HNSCC family history. It was considered for positive family history: first and second relatives with cancer; no tobacco and alcohol users; age 56 or less at diagnosis. Investigation analysis was performed by direct sequencing at exons: 7, 8 and 9. These exons were selected for its relation to PHD zinc-finger domain, responsible for PHF21B protein function. No mutations or significative variations were found in these exons. The SNPs (single nucleotide polymorphisms) analysis in gene extension showed a reduced SNPs number in exonic regions, however 16 SNPs were found at 3'UTR region... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Maykon Nascimento (maykon.albani@hotmail.com) on 2016-04-08T21:28:29Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) TESE FINAL.pdf: 3192836 bytes, checksum: 0f6dcd43e2d9f2f7922c37d18da58333 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barros (patricia.barros@ufes.br) on 2016-05-16T14:22:10Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) TESE FINAL.pdf: 3192836 bytes, checksum: 0f6dcd43e2d9f2f7922c37d18da58333 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-16T14:22:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) TESE FINAL.pdf: 3192836 bytes, checksum: 0f6dcd43e2d9f2f7922c37d18da58333 (MD5) / FAPES / O câncer de cabeça e pescoço é o quarto em incidência e o quinto em mortalidade na lista das neoplasias mais frequentes no mundo. Para o ano de 2014, são estimados pouco mais de 15 mil novos casos de câncer oral e de orofaringe no Brasil. Assim como outros tumores, o câncer oral e de orofaringe é uma doença multifatorial decorrente de fatores ambientais e genéticos, envolvendo diversas alterações em mecanismos moleculares importantes para a homeostase celular. A investigação de marcadores moleculares envolvidos nesses mecanismos tem sido o objeto de estudo de muitos grupos de pesquisa, uma vez que, apesar do crescente avanço em técnicas terapêuticas, a sobrevida desses pacientes pouco tem aumentado nas ultimas décadas. É sabido que a progressão do tumor depende de que suas células adquirem algumas competências, como por exemplo, evasão da apoptose mediada pelo sistema imunológico, disfunção no controle da proliferação celular, proliferação celular facilitada pela ativação angiogênica, adaptações celulares como resposta à hipóxia tumoral, ativação do mecanismo de sobrevivência celular e modificações epigenéticas dependentes de hipóxia. Considerando sua atuação nesses mecanismos, o presente trabalho teve o objetivo de avaliar o potencial das proteínas FAS, FASL, FGFR4, LEPR, HIF1-a, NDRG1 e JMJD1a e os polimorfismos Gly388Arg no gene FGFR4 e Gln223Arg no gene LEPR, como possíveis marcadores moleculares para as características clinicopatológicas e o prognóstico de pacientes com o carcinoma epidermóide oral e de orofaringe. Nossos resultados mostraram a expressão HIF1-alpha relacionada com a recidiva local da doença e sobrevida livre de doença local nos pacientes submetidos à radioterapia pós-operatória, sendo também relacionada com a microdensidade vascular tumoral. Adicionalmente, a expressão NDRG1 foi diferente quando comparadas as amostras de tecido tumoral e margem cirurgica não tumoral, também mostrando relação com a sobrevida da doença. Com relação ao FGFR4, a expressão e o polimorfismo Gly388Arg mostraram relação com a ocorrência do óbito e com a sobrevida da doença. Contudo, apenas a expressão FGFR4 mostrou relação com com a metástase linfonodal e a ocorrência de recidiva. O perfil FGFR4 proposto mostrou relação com a sobrevida da doença. Sobre o sistema FAS/FASL, ambas expressões mostraram relação com a ocorrência do óbito e o perfil FAS/FASL proposto foi significantemente relacionado com a sobrevida da doença. O polimorfismo Gln223Arg no gene LEPR mostrou relação com a sobrevida livre de doença e da doença específica, enquanto que a expressão LEPR mostrou relação com a metástase linfonodal. Á respeito da proteína JMJD1A, tanto a expressão nuclear quanto a citoplasmática mostraram relação com a metastase linfonodal. Contudo, apenas a expressão nuclear JMJD1A mostrou relação com a ocorrência de recidiva e com a sobrevida da doença. Em conclusão, nossos resultados sugerem que as proteínas e polimorfismos avaliados podem ser utilizados como marcadores moleculares para auxiliar na predição prognóstica de pacientes com carcinoma epidermóide oral e de orofaringe. / Head and neck cancer is the fourth in incidence and the fifth in mortality among the most frequent malignancies worldwide. For 2014, there has been estimated over 15 thousand new oral and oropharynx cancers in Brasil. Similar to other tumors, oral and oropharynx cancer is a multifactorial disease, caused by multiple environmental and genetic factors, involving alterations in molecular pathways and cellular homeostasis. The investigation of molecular markers involved in this process has been the object of my studies, especially because in spite of great advances in the molecular aspects of cancer, little progress has been made in the clinical outcome during the last decades. It is known that tumor progression depends on cellular aquisition of competences, such as apoptosis evasion, cell proliferation disregulation, angiogenic activation, cellular adaptation to hipoxia, cell survival mechanism activation and hypoxia dependent epigenetic changes. Therefore, the present work had the purpose to evaluate the potential of proteins FAS, FASL, FGFR4, LEPR, HIF1-a, NDRG1 and JMJD1a, as well as polymorphisms FGFR4 Gly388Arg and LEPR Gln223Arg, as putative molecular markers for clinicopathological tumor features or oral and oropharynx squamous cell carcinoma. Our results show that HIF1-1 expression was associated with local disease relapse and local disease-free survival in patients who undertook pos-operative radiotherapy and were also related to tumor vascular microdensity. In addition, NDRG1 expression was different in tumor tissue and non tumoral margins, but also showing an association with disease survival. FGFR4 polymorphism and expression showed a relation with death and disease survival. However, FGFR4 expression alone showed an association with lymph node metastasis and relapse. FGFR4 profile showed a relation with disease survival. FAS/FASL expression showed a correlation with death and its proposed profise was related with disease survival. LEPR Gln223Arg polymorphism was realted with disease free survival and disease specific survival, whereas LEPR expression was realted with lymph node metastasis. JMJD1A nuclear and cytoplasmic expression were related with lymph node metastasis. However, only nuclear expression was related with relapse and disease survival. In conclusion, our results suggest that proteins ans polymorphisms can be used as molecular markers to help predict prognosis in oral and oropharynx squamous cell carcinoma.