Cette thèse en bioinformatique a été réalisée entre 2010 et 2015 dans le groupe du Pr. Vincent Detours à l’Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et Moléculaire. Nous avons analysé des données génomiques et transcriptomiques provenant de carcinomes papillaires de la thyroïde (CPTs) et leurs tissus non-cancéreux adjacents. La première partie étudiait les différences transcriptomiques entre CPTs post-Tchernobyl et CPTs sporadiques, et leur tissus non-cancéreux adjacents. Dans notre cohorte, les cas sporadiques étaient en moyenne et significativement un an plus jeunes. Après un ajustement des données transcriptionnelles pour l'âge, près de 400 gènes étaient plus exprimés dans les tissus adjacents des patients exposés aux radiations. Cependant, nous n’avons pu détecter aucune surreprésentation de groupe de gènes participant à des fonctions biologiques connues. Il était possible de distinguer les cas sporadiques des cas post-Tchernobyl sur base des transcriptomes de leurs tissus adjacents, avec une précision de ~70%. Cette surexpression de gènes dans les tissus non-cancéreux adjacents pourrait être liée à une radiosensibilité accrue dans le groupe des patients exposés aux radiations de Tchernobyl. Dans la deuxième étude, nous avons intégré des données provenant des patients de la première partie, incluant les nombres de copies d'ADN des CPTs, le génotype de plus de 400.000 SNPs dans le sang et les données transcriptionnelles des CPTs et leurs tissus non-cancéreux adjacents. En reproduisant les résultats d'une étude précédente, nous avons retrouvé la région 7q11.23 dupliquée exclusivement dans un tiers des patients exposés aux radiations. Dans une étude indépendante, un autre groupe a montré que la duplication de cette région était plus fréquente dans une population de lignées cellulaires radiosensibles que dans la population humaine normale. Cependant, en analysant les transcriptomes des patients présentant cette duplication, nous n'avons pas détecté de différence d’expression des gènes codés dans cette région génomique. En outre, aucun génotype de SNP n'était significativement lié à l'exposition aux radiations. En conclusion, les résultats confirment qu'un tiers des CPTs post-Tchernobyl ont des traces d'un dégât radio-sensibilsant dans leur ADN. Dans une troisième étude, nous avons étudié les différences transcriptionnelles entre CPTs et leurs métastases ganglionnaires (MGs) associées, ainsi qu'entre des CPTs développant des MGs (N+) et des CPTs ne développant pas de MGs (N0). Des études précédentes comparant les MGs et leurs tumeurs associées impliquant d’autres organes ont montré une surexpression de gènes dans les MGs, liés aux cellules immunitaires. Ce signal provient du tissu contaminant environnant les MGs. Pour se défaire de ce signal contaminant, d’autres études ont microdisséqué au laser les parties tumorales des MGs. Cependant, la microdissection retire aussi le stroma associé à la tumeur, alors que celui-ci est justement impliqué dans la progression tumorale. Grâce à une méthode originale, nous avons corrigé nos données d’expression des MGs pour leur contenu en contaminant ganglionnaire non-cancéreux. Après cette correction, l’expression de gènes liés au stroma était plus élevée dans les MGs que dans leurs CPTs. Les différences d’expression entre N0 et N+ n’étaient pas reproductibles entre 4 jeux de données indépendants de CPTs. Ceci démontre l’absence d’un signal transcriptionnelle lié au statut nodal dans ces données. Cependant, en utilisant des données publiques comprenant des centaines de tumeurs, il est possible de prédire le statut nodal (N0 ou N+) des CPTs ainsi que des cancers du sein et du colon à partir de leurs transcriptomes. Des études précédentes montraient des taux de prédiction presque parfaits (>90%) du statut nodal à partir des données transcriptomiques. Nous avons décelés dans ces études le même biais technique de sélection des gènes, qui peut expliquer ces taux artificiellement élevés. Dans notre étude, ce biais n’était pas présent et la précision de nos prédictions était limitée (<70%), questionnant l’intérêt clinique de telles prédictions. La présence d’un signal permettant de prédire le statut nodal et l’irreproductibilité de ce signal dans des jeux de données indépendants peuvent s'expliquer par l’association entre le statut nodal et des caractéristiques d'agressivité des tumeurs, qui pourraient, elles, avoir une influence reproductible sur les transcriptomes. Dans notre dernière étude, nous avons analysé les différences entre CPTs, liées à la présence de BRAFV600E, une mutation commune à 60% des CPTs. En utilisant un jeu de données public, nous avons montré que les CPTs présentant la mutation étaient plus dédifférenciés, et plus infiltrés en stroma, probablement en lymphocytes et fibroblastes; et que ces CPTs présentaient plus de fibrose et proliféraient sans doute plus. Tout ceci suggère que les CPTs mutés pour BRAF constituent un groupe de CPTs plus agressif. Des caractéristiques d’agressivité pourraient être détectées au front invasif, c’est-à-dire la périphérie de la tumeur définissant son contact avec le stroma, notamment la présence de regroupement de cellules isolées du reste de la tumeur. Dans les CPTs, ces îlots cellulaires isolés sont observés sur des lames histologiques 2D et pourraient être expliqués soit par un détachement cellulaire, signe d’agressivité lié au processus métastatique, soit une conformation complexe compatible avec une tumeur connexe en 3D. Dans un CPT, nous avons analysé la conformation 3D du front invasif d'un CPT muté. Nous avons reconstruit son volume 3D grâce à une méthode originale. Les groupes de cellules cancéreuses qui semblaient isolées sur les images 2D d’histopathologie, étaient en fait connectés en 3D. L’hypothèse de la présence de détachement cellulaire suite à la transition épithélio-mésenchymateuse n’est donc pas requise pour expliquer la présence de ces îlots cellulaires en 2D. La forme 3D du front invasif impliquait une surface de contact entre tumeur et stroma bien plus importante qu'impliquée par la forme ellipsoïde habituellement décrite. Les fibroblastes participaient autant à la création de la masse tumorale que les cellules cancéreuses, puisque ces deux groupes de cellules proliféraient à la même vitesse. A l'avenir, le séquençage du matériel génétique de cellules individuelles facilitera notre interprétation des signaux génomiques et transcriptomiques, qui jusqu’alors provenaient de tissu complet, i.e. un mélange de populations de cellules tumorales, stromales et de contaminant. Une signature de radiation pourrait être extraite des profils mutationnels de cellules individuelles exposées aux radiations et à l’H2O2 in vitro et comparée à la signature des CTPs post-Tchernobyl. Les cellules tumorales et stromales individuelles des MGs pourraient être comparées aux cellules tumorales et stromales invividuelles des CPTs. De même les cellules individuelles mutées pour BRAFV600E pourraient être comparées aux cellules non mutées. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et représente la principale cause de mortalité liée au cancer. Le décés est habituellement causé par le développement de résistance aux traitements et la propagation métastatique de la maladie. Malgré la pertinence clinique, la complexité moléculaire de la maladie et sa dynamique restent à ce jour peu connues.Depuis longtemps, l’hétérogénéité du cancer du sein a été observée au niveau histologique et du profil évolutif clinique, et ces différences ont servi de base pour la classification de la maladie. Avec le développement des technologies à haut débit, telles que les puces à damier (microarrays) et le séquençage à haut débit, cette classification a été affinée et une complexité génétique jusqu'alors inconnue a été révélée.Des études utilisant ces techniques ont montré que des différences moléculaires existent non seulement entre les différentes patientes atteintes d’un cancer du sein (hétérogénéité inter-tumorale), mais aussi chez la même patiente (hétérogénéité intra-tumorale). En outre, l'hétérogénéité intra-tumorale peut exister non seulement entre les différentes parties d'une tumeur (hétérogénéité intra-tumorale spatiale) mais elle peut aussi résulter de l’évolution moléculaire d'une tumeur au cours du temps (hétérogénéité intra-tumorale temporelle). Cette complexité pourrait avoir un impact important sur la façon dont les patientes atteintes d’un cancer du sein sont prises en charge et traitées.La recherche que j’ai menée dans le Breast Cancer Translational Research Laboratory sous la direction du Professeur Christos Sotiriou avait deux objectifs principaux. Le premier était de déterminer l'ampleur et les implications cliniques de l'hétérogénéité intra-tumorale dans deux scénarios cliniques courants, à savoir: les cancers du sein multifocaux (MFBCs) et les cancers du sein métastatiques ER positif / HER2 négatif. Le deuxième était d'étudier l'impact de l'édition de l'ARN dans la détermination de l'hétérogénéité inter-tumorale, phénomène encore peu caractérisé. Notre recherche a notamment montré que:1) Les lésions de tous les MFBCs que l’on a étudiés partagent une origine commune. Malgré cela, et malgré des caractéristiques pathologiques similaires, chez un tiers des patientes, les lésions multifocales d’une même patiente ne partageaient aucune substitution et aucune insertion/déletion. De plus, l’hétérogénéité inter-lésion a été observée pour des mutations oncogéniques dans des gènes tels que PIK3CA, TP53, GATA3 et PTEN;2) En se concentrant sur un nombre défini de gènes associés au cancer, une concordance substantielle des mutations et du nombre de copies des gènes a été observée entre les lésions primaires et métastatiques appariées de cancers du sein ER positif / HER2 négatif. Des différences entre les lésions appariées ont cependant été trouvées pour les niveaux d’expression de certains gènes. Dans les lésions primaires, seuls les niveaux d’expression de quelques gènes et un niveau élevé d'amplification de FGFR1 ont été associés à la survie;3) L'édition de l’ARN est une source généralisée de variation du transcriptome dans le cancer du sein. Dans ce cancer, et potentiellement dans tous les cancers, l'édition de l’ARN est principalement contrôlée par deux facteurs, à savoir l'amplification de 1q et l'inflammation, qui sont toutes deux très répandues parmi les cancers humains. La magnitude de l'édition de l’ARN, en combinaison avec la conservation des sites d'édition détectés dans les tissus et les patientes, suggère qu'il pourrait y avoir des implications cliniques et thérapeutiques pour un large éventail de patientes atteintes d’un cancer.Nos résultats suggèrent qu'une caractérisation moléculaire approfondie des cancers du sein multifocaux et métastatiques est importante pour apprécier leur complexité, et que dans la recherche sur le cancer du sein, plus d’importance devrait être accordée à l'édition de l'ARN, un phénomène encore peu étudié qui pourrait influencer notre connaissance sur le développement et l'évolution de la maladie. / Breast cancer still represents the most frequently diagnosed cancer and the leading cause of cancer-related mortality in women. Death is usually caused by the development of resistance to treatments and the resulting metastatic spread of the disease. Despite the clinical relevance, little is known about the molecular complexity of the disease and its dynamics.Breast tumor heterogeneity has been observed at the level of the histology and the natural history of the disease for a long time, and these differences have served as the basis for disease classification. With the advent of high-throughput technologies, such as gene expression microarrays and massively parallel sequencing, this classification has been refined and a previously unknown genetic complexity has been revealed. Studies implementing these technologies have shown that molecular dif¬ferences exist not only between different breast cancer patients (inter-tumor heterogeneity), but also within the same patient (intra-tumor heterogeneity). Furthermore, intra-tumor heterogeneity could occur either between different regions of a tumor (spatial intra-tumor heterogeneity), or as the result of the molecular evolu¬tion of a tumor over time (temporal intra-tumor heterogeneity). This complexity might have a profound impact on the way breast cancer patients are managed and treated. The research work that I carried out in the Breast Cancer Translational Research Laboratory under the direction of Prof Christos Sotiriou had two main aims. The first was to determine the extent and the clinical implications of intra-tumor heterogeneity in two common clinical scenarios, namely: multifocal breast cancers (MFBCs) and metastatic ER positive/HER2 negative breast cancers. The second was to investigate the potential impact of yet poorly characterized phenomenon, such as RNA editing, in determining inter-tumor heterogeneity. For this purpose, I have conducted three main projects, which resulted in three manuscripts.We showed that:1) The lesions of all the investigated MFBCs shared a common origin. Despite this, and despite having similar pathological features, in up to a third of the patients the lesions of the same MFBC didn’t share any substitution/indels, and inter-lesion heterogeneity was observed for oncogenic mutation(s) in genes such as PIK3CA, TP53, GATA3, and PTEN; 2) When focusing on a defined number of cancer-associated genes, a substantial concordance for mutations and copy number aberrations could be found between primary and matched metastatic lesions of ER positive/HER2 negative breast cancers. Differences between matched pairs could however be found for the level of expressions of few genes. In primary lesions, only the expression levels of few genes and high FGFR1 amplification levels were associated with OS;3) A-to-I RNA editing is a pervasive source of transcriptome variation in breast cancer. In breast and potentially all cancers, A-to-I editing is mainly controlled by two factors, namely 1q amplification and inflammation, both of which are highly prevalent among human cancers. The wide-spread editing observed, in combination with the conservation of editing sites detected across tissues and patients, suggests that there might be clinical and therapeutic implications for a wide range of cancer patients.Our results suggest both that a thorough molecular characterization of multifocal and metastatic breast cancers is important to appreciate their genomic complexity, and that in breast cancer research more relevance should be given to RNA editing, a yet poorly investigated phenomenon that has the potential to impact the development and the evolution of the disease. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la malignité des lymphome B diffus à grande cellules (LBDGC) et dans leur résistance aux traitements devraient permettre de développer de nouvelles opportunités thérapeutiques innovantes et d’envisager dans un futur proche de nouveaux agents de thérapie ciblée. Jusqu’à ce jour, le traitement standard se solde encore par un échec chez un nombre significatif de patients. Les rechutes post traitement et les cas réfractaires restent le défi majeur pour améliorer le taux de survie global. Plusieurs méchanismes ont été décrits comme responsables de ces échecs, dont, pour une grande part, le dysfonctionnement de la machinerie apoptotique. Dès lors, des stratégies thérapeutiques activant des voies non-apoptotiques plus sélectivement dans les cellules malignes sont absolument nécessaires. La Thymoquinone (TQ), un principe actif isolé de la plante médicinale Nigell a Sativa, a démontré des propiétés anticancéreuses in vitro ainsi que dans des modèles animaux, en agissant via plusieurs mécanismes incluant principalement des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques. Malgré les nombreuses investigations, les mécanismes de destruction cellulaire sous-jacents à l’effet anti-cancéreux de la TQ restent ambigus et peu élucidés, notament sur les voies de mort cellulaire non-apoptotiques. L’objectif de notre travail vise l’évaluation de la sélectivité de la TQ vis-à-vis des lignées cellulaires de lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC), et l’élucidation des méchanismes critiques responsables de la destruction cellulaire. Dans une première partie, nous avons démontré la capacité de la TQ à produire un effet cytotoxique plus prononcé dans des lignées cellulaires lymphomateuses (LBDGC) par rapport aux cellules normales provenant de donneurs sains. Le profil de sélectivité de la TQ s’est avéré intéressant par rapport aux agents de chimiothérapie conventionnelle dans le LBDGC. A l’échelle moléculaire, on a mis en évidence l’implication de voies de mort cellulaire non-apoptotiques, en supplément des voies apoptotiques, dans l’effet cytotoxique de la TQ dans la plupart des lignées étudiées. Nos investigations ont d’abord révélé un effet pro-apoptotique vraisemblablement sous-jacent à l’effet génotoxique de la TQ. L’importance de cette modalité de mort cellulaire dans l’effet cytotoxique de la TQ est toutefois limitée aux lignées les moins sensibles. Nos observations ont révélé la capacité de la TQ à activer la voix mitochondriale des caspases suite à la libération du cytochrome c. La mort cellulaire produite par la TQ n’est toutefois pas freinée par l’inhibition des caspases, et nos investigations ont également exclu l’implication des voies apoptotiques caspases-indépendantes. Paradoxalement, ces investigations ont montré le rôle critique des voies de mort cellulaire non-apoptotiques, en particulier dans les lignées sensibles à l’effet de la TQ. En étudiant l'origine de cette voie alternative de mort cellulaire, on a constaté que la TQ provoque le dysfonctionnement réticulaire qui se manifeste par l’activation des voies de transduction UPR et se produit de façon plus significative dans les lignées sensibles. En effet, dans cette dernière catégorie nos investigations ont démontré que la TQ produit un effet important par l’augmentation du calcium cytosolique principalement via la dépletion de celui-ci à partir des compartiments réticulaires. En accord avec ces observations, nous avons demontré que l’augmentation du calcium cytosolique joue un rôle critique, plus particulièrement dans l’effet non-apoptotique de la TQ opérant principalement dans les lignées fort sensibles aux effets de la TQ. Afin de mieux caractériser les mécanismes de susceptibilité et de résistance des lignées LBDGC, la deuxième partie de ce travail a été consacrée à l’évaluation de l'implication de l’histone déacétylase SIRT1 ( silent information regulator 1) dans la sensibilité des lignées aux effets de la TQ. SIRT1 intervient notament dans la résistance au stress oxydatif et à l’apoptose. SIRT1 serait également protectrice contre les dommages à l'ADN. Rappelons que l’expression de SIRT1 est considérée comme un facteur de mauvais pronostic pour les patients atteints de LBDGC. En focalisant nos investigations sur les lignées résistantes aux traitementx standard et moins sensibles à la TQ, nous avons démontré l'effet protecteur de SIRT1 vis-à-vis de l'effet pro-apoptotique et génotoxique de la TQ. En résumé, la capacité de la TQ à déclencher des modalités de mort cellulaire non apoptotiques pourrait constituer une stratégie prometteuse pour surmonter les mécanismes anti-apoptotiques responsables en partie de l’échec du traitement standard. Tenant compte du rôle critique de l’effet génotoxique dans le traitement des LBDGC, notre travail suggère que l'inhibition de SIRT1 pourrait être une stratégie préventive pour surmonter la résistance native ou acquise. D’autre part, nos résultats contribuent à une compréhension plus précise des mécanismes critiques responsables de l’effet cytotoxique de la TQ. Nos travaux pourraient d’autre part permettre l’étude de combinaisons innovantes de médicaments incluant la TQ in vivo. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les personnes âgées atteintes d’un cancer, quel qu’il soit, expérimentent fréquemment une perte non intentionnelle de poids corporel, qui se caractérise par une perte de masse musculaire, et parfois de masse adipeuse. Outre la sarcopénie primaire, qui est définie par une perte de masse musculaire liée au vieillissement physiologique, les patients âgés cancéreux souffrent également fréquemment de dénutrition protéino-calorique, d’anorexie et de cachexie, induites par leur fragilité gériatrique, la tumeur en elle-même, mais aussi les traitements anti-cancéreux, et qui vont aggraver cette atrophie musculaire. La sarcopénie fait l’objet d’un intérêt croissant au cours des dernières années, et notamment dans le cancer. Les concepts de sarcopénie, de dénutrition, et de cachexie ont fait l’objet de définitions de consensus, qui partagent des caractéristiques cliniques communes, ce qui ne permet pas de les distinguer l’un de l’autre et ainsi d’obtenir une approche thérapeutique ciblée. Or, il est à présent bien démontré que la sarcopénie augmente significativement le risque de complications post-opératoires, la toxicité à la chimiothérapie, et péjore la survie.Notre objectif primaire était de mettre en évidence par une analyse exploratoire les caractéristiques, cliniques ou biologiques, qui permettraient de différencier sarcopénie, dénutrition et cachexie cancéreuse chez des patients âgés. Nous avons également étudié comme objectifs secondaires les facteurs prédictifs de la mortalité, et l’évolution de la définition de la sarcopénie au cours d’un an de suivi.Nous avons exploré les caractéristiques musculaires, nutritionnelles et biologiques (hormonaux et inflammatoires) de 99 patients âgés de 70 ans et plus, présentant un cancer solide, avant l’initiation d’un traitement, dans deux centres universitaires, l’hôpital Erasme et à l’UZ Brussel. Quoique la masse musculaire médiane était normale, 10% étaient dénutris, 34% présentaient une cachexie, et 68% un stade avancé (III ou IV selon l’EORTC). Les patients dénutris présentaient plus de caractéristiques gériatriques (p<0.001), moins de masse et de force musculaire (p<0.005), et plus d’inflammation (p<0.05). Les patients cachectiques (selon la définition de Fearon) par contre, n’étaient pas différents des autres. Dans un modèle de régression multiple, les adipokines augmentaient entre autres significativement avec l’âge (adiponectine, p=0.008), l’index de masse corporelle (leptine, p<0.001) et la ghréline était, entre autres, inversement associée à la masse musculaire (p=0.007). La mortalité des patients était surtout expliquée par le taux d’IL-6, marqueur inflammatoire du vieillissement, et de la croissance tumorale (HR 1.04, CI95% 1.02-1.06, p<0.001).Vu le caractère transversal de cette première étude, et la grande diversité de cancers solides inclus, le travail s’est poursuivi par une étude prospective d’un an à l’hôpital Erasme, incluant 50 patients de 65 ans et plus et présentant un cancer gastro-intestinal. L’objectif était de suivre l’évolution de la sarcopénie (la masse musculaire a été analysée par mesure de l’aire musculaire squelettique en L3 au CT scanner abdominal) évaluée selon les critères de 2018 de l’European Working Group on Sarcopenia of Older People) ,de l’état nutritionnel, et de la cachexie. Nous avons observé que 42% présentaient une sarcopénie probable, et 8% une sarcopénie sévère. Les patients étaient à risque de dénutrition, 60% présentaient des stades avancés et 32% étaient cachectiques. En un an, les 35 patients ayant survécu ont présenté une prévalence croissante de sarcopénie et de sarcopénie sévère, de 11% et 17% respectivement (p<0.001), qui se caractérisaient principalement par une perte de force musculaire dans les 6 premiers mois et de masse musculaire dans les 6 mois suivants. L’état nutritionnel est resté stable, et la cachexie n’a pas augmenté significativement. Les seuls facteurs indépendamment associés à la mortalité à un an étaient le stade avancé du cancer (HR 6.5 (CI95% 2.12-20.13) et la qualité de vie évaluée par le score SarQol (HR 0.95 (CI95% 0.92-0.98), p=0.004).Sur base de ces observations, nous souhaitons poursuivre nos recherches par la mise en œuvre d’une évaluation systématique de la masse musculaire en routine clinique, en collaboration avec gériatres, oncologues et radiologues. Ceci pourrait être réalisé pour de nombreux cancers, sans devoir recourir à des examens supplémentaires à ceux réalisés en routine clinique. Le suivi de la masse musculaire, de la force musculaire, des performances physiques, et de la qualité de vie, permettrait d’étudier de nouveaux protocoles de traitements anti-cancéreux qui tiendraient compte de la sarcopénie. De même, le suivi des « survivants » du cancer revêt toute son importance, et devrait aussi faire l’objet d’un suivi musculaire, fonctionnel et nutritionnel. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

"Thèse en cotutelle, Doctorat en sciences des religions, Université Laval Québec, Canada et Université Paris Descartes Paris, France" / Une question nouvelle anime aujourd’hui la littérature médicale : faut-il prendre soin de la dimension spirituelle des patients atteints de maladies graves ? Alors que de nombreux chercheurs font consensus en faveur de l’intégration de la spiritualité dans le soin et que des modèles d’intervention spécifiques sont développés dans différents hôpitaux, d’importantes réserves éthiques et épistémologiques doivent être formulées. Cette thèse de doctorat en éthique médicale et en sciences des religions procède de manière critique à l’analyse de ce phénomène tel qu’il prend forme plus particulièrement en cancérologie depuis une vingtaine d’années. Nous avons mis en évidence que l’avis des patients n’était jamais pris en compte pour justifier la nécessité de prendre soin de la spiritualité ; or, nous pensons que leur implication est indispensable pour délimiter les missions du soin. Cela nous a amené à la question de recherche suivante : pour quelles raisons les patients atteints de cancer au pronostic péjoratif souhaiteraient-ils que l’hôpital public français s’ouvre à la question spirituelle ? Pour y répondre, nous avons interrogé vingt patients aux prises avec un cancer au pronostic péjoratif, suivis dans des hôpitaux publics français, par le biais d’entretiens semi-directifs. Les résultats montrent qu’ils n’attendent pas de l’hôpital un soin en matière de spiritualité. Par contre, ils expriment le besoin d’être reconnus comme des êtres à part entière et non, uniquement, comme des patients. Ces données nous invitent ainsi à penser l’intégration de la spiritualité dans l’hôpital davantage sur le registre de la reconnaissance que sur celui du soin. Mots-Clés : Spiritualité, Cancer, Ethique médicale, Religion, Soins. / A new question has arisen in the medical literature recently: must spirituality be included as a specific dimension in the care system? If several scholars arrive at a consensus in favour of this integration, considerable ethical and epistemological worries have to be expressed. This thesis in medical ethics and religious studies critically analyses this phenomenon, more specifically in the context of oncology. Our main concern is to discuss the different arguments given in medical literature justifying the necessity to develop spiritual care. In doing so, we discovered that the patients’ point of view is never taken into account, posing the question: for which reasons patients with advanced cancer would (or would not) expect spiritual care from the hospital? In response, we interviewed 20 patients undergoing treatment in a French hospital, using a semi directive methodology. Results show that patients do not expect spiritual care from the hospital but wish to be recognised as human beings and not only as “patients”. Data invites us to consider the integration of spirituality in the hospital through an ethic of recognition as opposed to an ethic of care. Title : Spirituality and Cancer : Ethical and Epistemological Issues of an Integration. Key Words : Spirituality, Cancer, Medical Ethics, Religion, Care.

Les travaux de cette thèse sont les fruits de collaboration depuis 2008 entre l'ICL et le Centre Ingénierie et Santé (CIS) de l'Ecole des Mines de Saint Etienne. CIS et ICL sont tous deux membres de l'Institut Fédératif de Recherche en Science, Ingénierie et Santé (IFRESIS) et participent tous deux aux travaux du Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône-Alpes (CLARA) dont Franck Chauvin animait l'axe IV sur Epidémiologie, SHS, Information du Patient et Organisation des Soins. Cette thèse a été initiée avec la volonté de développer une recherche originale sur l'optimisation de la production de soins en cancérologie.Nous nous intéressons à différentes problématiques de la gestion de soins des patients dans un hôpital de jour en cancérologie. Nous visons à équilibrer au mieux les besoins journaliers en lits tout en prenant en compte l'adhérence aux protocoles de soins, les contraintes des oncologues et les aléas des flux de patients. Pour un hôpital de jour en oncologie, nous avons identifié et étudié les décisions suivantes : I. Le planning médical une fois par an afin de déterminer les périodes de travail des oncologues dans une semaine. Nous avons proposé une formulation originale sous forme d'un modèle de programmation linéaire en nombres mixtes (MIP) et une approche en 3-étapes. II. L'affectation des nouveaux patients qui détermine le jour de la chimiothérapie pour chaque patient entrant. Nous avons présenté trois stratégies de planification et nous avons décrit un algorithme de simulation pour évaluer ces stratégies de planification. Les stratégies de planification proposées exploitent les informations contenues dans les protocoles de soins des patients et utilisent l'optimisation Monte Carlo III. La planification des rendez-vous. Nous avons présenté deux méthodes pour la résolution de ce problème : une approche basée sur la relaxation Lagrangienne et une heuristique basée sur une optimisation par recherche localeIV. La planification des jours fériés : permet de remédier au problème des semaines comportant des jours fériés. Nous avons développé un modèle en programmation linéaire en nombres mixtes permettant de répartir rapidement la charge du jour férié sur les jours en amont et en aval sans trop dégradé l'efficacité du traitement, ni surcharger le travail de l'HDJ.

Introduction. Sunbeds emit ultraviolet (UV) radiation to produce a cosmetic tan and are classified by the World Health Organization as first-group carcinogens: they have been significantly associated with increased risk of melanoma and non-melanoma skin cancer. Despite this, controversies still exist: since sunbeds are able to increase serum vitamin D, the sunbed industry relentlessly tries to promote them as a safe therapeutic measure; and some authors have recently expressed scepticism about the carcinogenicity of sunbeds. Moreover, differences between European countries in terms of prevalence of use have not been extensively studied and a better understanding of the determinants of use in Europe is much needed. Similarly, the association of sunbed use with skin cancer risk factors is poorly understood. Euromelanoma is a skin cancer prevention campaign conducted all over Europe. It offers a once-a-year screening during which participants’ data, including sunbed use and phenotype, are collected via questionnaires.Objectives. To thoroughly describe prevalence, determinants, and risks associated with sunbed use in Europe. To this aim we performed literature reviews (3 publications) and an extensive analysis of the Euromelanoma database, which included data from 30 European countries (2 publications).Methods. For the 3 reviews we searched the most used databases for any literature published in English using all pertinent keywords. As for the 2 Euromelanoma studies, participants filled in questionnaires about demographics and risk factors, including type/duration of sunbed use. Multivariate analyses adjusted for all confounders were employed to assess factors independently associated with sunbed use in each country.Results. Our reviews showed that: (i) European sunbed users are typically young women, sun seekers, and smokers, mostly from northern countries, going to tanning studios with aesthetic motives, although exceptions exist; (ii) in case of vitamin D deficiency, the risk/benefit ratio is clearly in favour of vitamin D supplementation instead of sunbed use; (iii) all epidemiological criteria for causality apply to the relationship between sunbed use and melanoma. The Euromelanoma studies included 227,888 individuals (67.4% females, median age 44) from 30 countries. Overall prevalence of sunbed ever use was 10.6%. Prevalence was higher in northern, sun-deprived countries, with the exception of Italy and Spain. Females displayed higher prevalence than males in all countries. Geographic particularities were found in four regions: Iberian (prevalence ten times higher in Spain than Portugal), Balkan (prevalence disproportionately higher among women), Baltic (highest prevalence among young adults), and Scandinavian (highest prevalence among adolescents). Ever sunbed use was independently associated with nevus count >50 [summary odds ratio (SOR)=1.05 (1.01-1.10)], atypical nevi [SOR=1.04 (1.00-1.09)], lentigines [SOR=1.16 (1.04-1.29)], and suspicion of melanoma [SOR=1.13 (1.00-1.27)]. Conclusions. After a thorough literature revision, we concluded that the debate over whether sunbed use contributes to melanoma should be definitively closed and that sunbeds are not a safe option to increase vitamin D levels. The Euromelanoma analysis on sunbeds and skin cancer risk factors suggests that avoidance/discontinuation of sunbed use should always be encouraged, especially, but not exclusively, for individuals with high-risk phenotypes. The data about prevalence/determinants of sunbed use have public health relevance for future, tailored interventions aimed at reducing indoor tanning in Europe. / Introduction. Les bancs solaires émettent des radiations ultraviolettes (UV) pour induire un bronzage cosmétique. Ils sont classés par l’Organisation Mondiale de la Santé comme carcinogènes de premier groupe: ils sont significativement associés à un risque accru de mélanome et de cancers cutanés non-mélanome. Malgré ça, des controverses existent toujours :comme leur utilisation permet d’accroitre le taux sérique de vitamine D, l’industrie du bronzage artificiel n’a cessé de les promouvoir comme thérapeutique sans danger et certains auteurs ont récemment mis en doute la carcinogénicité des bancs solaires. Par ailleurs, les différences entre les pays européens en terme de prévalence et de facteurs déterminant l’utilisation des bancs solaires n’ont pas été clairement étudiées. De la même façon, la relation entre bronzage artificiel et facteurs de risque de cancérisation cutanée reste floue. Euromelanoma est une campagne pan-européenne annuelle de prévention de cancers cutanés, où des questionnaires récoltent les données des participants (usage des bancs solaires, phénotype et informations cliniques inclus).Objectifs. Décrire de manière approfondie la prévalence, les déterminants et les risques associés à l’utilisation des bancs solaires en Europe. Dans ce but, nous avons réalisé des revues de littérature (3 publications) et une analyse extensive de la base de données Euromelanoma qui couvre 30 pays européens (2 publications).Méthodes. Pour les 3 revues, nous avons cherché dans toute la littérature publiée en anglais sur les moteurs de recherche les plus utilisés, en employant des mots clés pertinents. Les participants des 2 études Euromelanoma ont rempli des questionnaires colligeant les facteurs démographiques et de risque, le type et la durée d’utilisation des bancs solaires. Des analyses multi-variées ont permis d’évaluer les facteurs indépendamment associés à l’usage des bancs solaire dans chaque pays.Résultats. Les revues de littérature ont montré que :(i) les utilisateurs européens sont typiquement des femmes jeunes/adultes, amatrices de soleil, fumeuses, ressortissantes des pays nordiques, motivées par des raisons esthétiques et préférant les centres de bronzage, même si des exceptions existent ;(ii) dans le cas d’une carence en vitamine D, le rapport risque/bénéfice est clairement en faveur de la supplémentation en vitamine D plutôt que du bronzage artificiel ;(iii) tous les critères épidémiologiques de causalité s’appliquent à la relation entre les bancs solaires et le mélanome. Les études Euromelanoma ont été réalisées sur 227,888 individus (67.4% femmes, âge médian 44 ans) issus de 30 pays. La prévalence globale d’utilisation des bancs solaires était 10.6%, mais était plus élevée dans les pays nordiques et non ensoleillés, l’Italie et l’Espagne faisant exception. Dans tous les cas, les femmes avaient une prévalence d’utilisation plus élevée que les hommes. Des particularités géographiques ont été relevées dans 4 régions :la péninsule ibérique (prévalence 10 fois plus élevée en Espagne qu’au Portugal), les Balkans (disproportions excessives de prévalence entre femmes et hommes), les pays baltiques (la prévalence la plus élevée chez les jeunes/adultes), et scandinaves (la prévalence la plus élevée chez les adolescents). Avoir utilisé au moins une fois un banc solaire était indépendamment associé avec :un nombre de naevi >50 [summary odds ratio (SOR)=1.05 (1.01-1.10)], la présence de naevi atypiques [SOR=1.04 (1.00-1.09)] et des lentigines [SOR=1.16 (1.04-1.29)] et la suspicion de mélanome [SOR=1.13 (1.00-1.27)]. Conclusions. La revue complète de la littérature nous permet d’affirmer que le débat sur la relation causale entre bancs solaires et mélanome doit être clos et que leur utilisation pour corriger un déficit sérique en vitamine D n’est pas sans danger. L’analyse Euromelanoma sur l’utilisation des bancs solaires et les facteurs de risque de cancer cutané suggère que le bronzage artificiel devrait toujours être dissuadé, spécialement mais pas exclusivement chez les individus avec des phénotypes à haut risque. Les données de la prévalence et des facteurs déterminant l’utilisation des bancs solaires constituent un intérêt de santé publique et devraient permettre de cibler les actions nécessaires à la réduction du bronzage artificiel en Europe. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les tumeurs cérébrales malignes sont la première cause de mortalité par cancer chez l’enfant avec une survie médiane de 12 à 14 mois et une survie globale à 5 ans de 20%, pour les gliomes de haut grade. Ce travail de thèse propose des méthodes innovantes pour l’analyse de blocs de données de génomiques, dans le but d’accroître les connaissances biologiques sur ces tumeurs. Les méthodes proposées étendent les travaux de Tenenhaus et al (2011), introduisant le cadre statistique général : Regularized Generalized Canonical Correlation Analysis (RGCCA). Dans un premier temps, nous étendons RGCCA à la gestion de données en grande dimension via une écriture duale de l’algorithme initial (KGCCA). Dans un deuxième temps, la problématique de la sélection de variables dans un contexte multi-Blocs est étudiée. Nous en proposons une solution avec la méthode SGCCA, qui pénalise la norme L1 des poids des composantes. Dans un troisième temps, nous nous intéressons à la nature des liens entre blocs avec deux autres adaptations. D’une part, la régression logistique multi-Blocs (multiblog) permet de prédire une variable binaire, comme la réponse à un traitement. D’autre part, le modèle de Cox multi-Blocs (multiblox) permet d’évaluer, par exemple, le risque instantané de rechute. Enfin, nous appliquons ces méthodes à l’analyse conjointe des données de transcriptome et d’aberrations du nombre de copies, acquises sur une cohorte de 53 jeunes patients avec un gliome de haut grade primaire. Les résultats sont décrits dans le dernier chapitre du manuscrit. / Cerebral malignant tumors are the leading cause of death among pediatric cancers with a median survival from 12 to 14 months and an overall survival of 20% at 5 years for high grade gliomas. This work proposes some innovative methods for the analysis of heterogeneous genomic multi-Block data, with the main objective of increasing biological knowledge about such tumors. These methods extend works of Tenenhaus and Tenenhaus (2011), who introduce Regularized Generalized Canonical Correlation Analysis (RGCCA) as a general statistical framework for multi-Block data analysis. As a first step, we extended RGCCA to handle large-Scale data with kernel methods (KGCCA). As a second step, SGCCA for variable selection within the RGCCA context is studied and leads to an additional constraint on the L1-Norm of the weight vectors. Then, as a third step, we focused on the nature of the links between blocks, with 2 other developments. On one hand, multi-Block logistic regression (multiblog) enables to predict a binary variable, such as response to treatment. On the other hand, the Cox model for multi-Block data (multiblox) enables the assessment of the instant risk, for instance, of relapse. We applied these methods to the joint analysis of Gene Expression and Copy Number Aberrations, acquired on a cohort of 53 young patients with a primary High Grade Glioma. Results are detailed in the last chapter of this work.

Le cancer tue en France 150.000 personnes chaque année, chiffre qui justifie pleinement de faire de la lutte contre cette maladie un axe de recherche majeur. Lutter contre le cancer passe tout d'abord par un dépistage précoce. Dans ce contexte, nous avons tenté de mettre au point un système innovant de diagnostic qui consiste à cibler une tumeur par des lymphocytes marqués magnétiquement et utilisés comme agents de contraste en IRM.<br />L'objectif de notre étude est de marquer le plus efficacement possible des lymphocytes périphériques, grâce à des nanoparticules d'oxydes de fer superparamagnétiques (USPIOs), sans compromettre la viabilité cellulaire, afin de suivre l'infiltration tumorale en IRM. L'efficacité de marquage a été évaluée en déterminant le pourcentage de cellules marquées et la quantité de fer intracellulaire. L'efficacité du marquage sur les images d'IRM a également été évaluée grâce à une nouvelle méthodologie basée sur la quantification des hyposignaux à partir des cartographies 3D T2*.<br />La mise en place de ce système original de diagnostic précoce des tumeurs requiert plusieurs étapes : <br />(1) Choisir parmi les différentes particules synthétisées au laboratoire celle qui marque le plus efficacement les cellules en utilisant une lignée BLCL (B Lymphoblastoïd Cell Line) comme modèle.<br />(2) Marquer les lymphocytes périphériques murins, après les avoir activés de manière non spécifique (Concanavaline A / Il-2), en vue d'une injection autologue par voie intraveineuse chez le rat Sprague Dawley femelle portant une tumeur.<br />(3) Suivre en IRM l'infiltration tumorale des lymphocytes activés et marqués.

Les nanocapsules lipidiques (NCL) sont une formulation sans solvant permettant d'encapsuler des principes actifs liposolubles comme le paclitaxel. Leurs propriétés sont : taille inférieure à 150 nanomètres (nm), concentration passive dans les tumeurs par effet « Enhanced Permeability and Retention » et inhibition de la glycoprotéine-P, impliquée dans un mécanisme de résistance au paclitaxel. Ce travail a d'abord étudié les adaptations à appliquer à la formulation usuelle des NCL de paclitaxel de 50 nm en vue de réaliser les premiers lots précliniques. Une méthode de conservation par congélation des NCL de paclitaxel dans leur phase aqueuse pendant au moins 6 mois est proposée. La toxicité systémique des lots précliniques de NCL a été étudiée selon la méthode d'Irwin. Les doses maximales tolérées et doses létales 50 du Taxol® et des NCL de paclitaxel sont respectivement de 12 et 19,5 mg/kg et de 96 et 216 mg/kg. Aucune toxicité n'est observée avec des NCL sans paclitaxel. Les NCL de paclitaxel sont plus efficaces que le Taxol® sur un modèle tumoral sous-cutané de la lignée humaine H460. Ce schéma d'administration n'induit aucune toxicité significative. La nébulisation des NCL pour un usage expérimental chez l'animal ou thérapeutique chez l'homme est possible respectivement au moyen d'un Microsprayer® ou d'un nébuliseur eFlow®rapid. Les NCL de paclitaxel de 50 nm ont permis d'optimiser l'effet cytotoxique du paclitaxel en s'affranchissant de la toxicité du Taxol®. Il est possible de générer des aérosols de NCL de paclitaxel. Ces données permettent de poursuivre les études toxicologiques et d'efficacité des NCL administrées par voie systémique et par voie pulmonaire.