Les nouvelles technologies de l'information et de la communication (NTIC) sont en train de transformer l'exercice de la médecine. Les systèmes d'information (SI) paraissent complexes à la plupart des usagers. Quelles sont les données hébergées ? A qui peut-on les transférer ? Force est de constater que les patients autant que les professionnels de santé ont du mal à se repérer dans ces nouveaux dispositifs tentaculaires d'échanges dématérialisés. Les médecins doivent-ils communiquer au moyen de supports électroniques avec les patients ? Comment communiquent-ils entre eux ? Les données de santé qui circulent sur les réseaux sont-elles sécurisées ? A coup sûr, le perfectionnement des outils de communication constitue une chance d'améliorer la qualité du suivi et de la prise en charge des patients. Cependant, nous manquons encore de recul et de lisibilité. Or, cette relative opacité électronique présente des risques à terme pour l'exercice de la médecine qu'il faut savoir anticiper, à commencer par le soupçon jeté sur le secret médical qui est la pierre angulaire du colloque singulier. Sur un plan méthodologique, la présente recherche délimite son objet d'étude, en se cantonnant au « parcours patient » de la filière cancérologie. Un travail d'enquête sur les besoins des professionnels de santé a été mené dans des établissements de santé des Bouches-du-Rhône. Il a servi à la mise en œuvre d'une modélisation éthique des SI en s'appuyant sur la base des quatre principes de l'éthique biomédicale: autonomie, bienfaisance, non-malfaisance, justice. / New information and communication technologies (NICT) are transforming the practice of medicine. Information systems (IS) appear complexes to most of users. What are the data hosted? Who can I transfer them? It is clear that patients as well as health professionals are struggling to locate in these new devices sprawling computerized exchanges. Physicians have to communicate through electronic media with patients? How do they communicate with each other? The health information circulating on the networks are secure? Certainly, development of communication tools is a chance to improve the quality of monitoring and management of patients. However, we still lack a step back and readability. However, this relative electronic opacity presents, at the end, risks to the practice of medicine need to know ahead, starting with the suspicion cast on medical confidentiality is the cornerstone of the special dialogue. On a methodological level, this research defines its object of study, being confined to the "patient circuit" of the cancer sector. Survey work on the needs of health professionals was conducted in health facilities in the Bouches-du-Rhone. He served in the implementation of an ethical model of IS based on the basis of four principles of biomedical ethics: autonomy, beneficence, non-maleficence, justice. The interest of this model is generating scores and ethical charter on initial expectations, the final realization and the means involved in the development of an IS in oncology. This thesis attempts to show that it is possible to reconcile ethics and technology by converting the technical language in the terminology of ethics.

Le lymphome est un cancer des ganglions lymphatiques, lieu de prolifération et différenciation des cellules immunitaires en particulier des lymphocytes B qui sont des cellules productrices d'anticorps. Les lymphomes résultent de l’accumulation de mutations génétiques dans le génome d’une cellule B normale contribuant à la transformation en cellule B maligne. Cette cellule B dite transformée prolifère alors pour engendrer un clone de cellules B malignes qui s’accumulent au niveau des ganglions lymphatiques, formant alors une tumeur appelée ‘lymphome B’ (pour cancer lymphoïde issu de la transformation maligne des lymphocytes B). Le ganglion lymphatique normal a une structure histologique qui se décompose ainsi, du centre à la périphérie : le centre germinatif, la zone du manteau et la zone marginale. Les lymphomes B sont classés en différents sous-types histologiques en fonction de leur origine topographique au niveau du ganglion lymphatique et de leurs caractéristiques bio cliniques spécifiques. Parmi ces sous-types, une forme particulièrement agressive peut être distinguée : le lymphome à cellules du manteau. Ce sous-type de lymphome est caractérisé par des rechutes successives et une survie qui est généralement courte (médiane de survie de 4 à 5 ans) même si certains patients, avec des formes plus indolentes de lymphomes à cellules du manteau, présentent des survies prolongées (médiane de survie de 7 à 10 ans). Des biomarqueurs prédictifs de la courte survie manquent aujourd’hui, ce qui rend difficile la prise en charge optimisée des patients. Ce projet s’intéresse à cette question. Plus précisément, nous nous proposons de rechercher des mutations génétiques associées à la résistance thérapeutique. Notre approche sera basée sur le séquençage ciblé à haut débit du génome de cellules B tumorales issus de patients présentant des cas classiques du lymphomes à cellules du manteau mais aussi des cas plus particuliers comme ceux présentant des résistances thérapeutiques précoces, par exemple. Par cette approche dite de ‘cartographie’ à l’échelle du génome, nous espérons identifier des nouveaux prédicteurs moléculaires de la survie chez ces patients atteints de lymphome à cellules du manteau et également apporter de nouvelles connaissances dans l’interconnexion entre la génétique et l’épigénétique dans cette maladie. / Lymphoma is a cancer of the lymph nodes which are organs in which immune cells, particularly the antibody producing B cells, proliferate and differentiate before circulating in the blood and tissues to fight infection. B cell lymphoid cancers – ‘B cell lymphoma’ arise as a consequence of the occurrence of gene mutations in B cells. By affecting the functions of key B cell genes, these mutations drive the malignant transformation of the affected B cells which then begin to divide abnormally eventually destroying normal lymph node organization and function. The lymph node is divided into distinct micro-anatomical compartments or zones which are called (from the inner to outer most compartment – germinal centre, mantle zone, and marginal zone). B cell lymphoma classification follows this general organization and classifies tumours depending on the compartment of origin of the particular tumour B cell population. This classification thus defines lymphoma according to a ‘histological subtype’ with defined clinic-biological features. Among these subtypes, mantle cell lymphoma (MCL) is a particularly aggressive form of B lymphoid cancer. This type of lymphoma is characterised by successive relapses and short survival (median is 4 to 5 years), although some patients can show long survival. Predictive biomarkers of this clinical behavior are lacking. This project aims to address this question. More specifically we propose to perform whole ‘exome’ sequencing – i.e. sequencing of all protein coding sections of all known protein coding genes in the genome – of the tumour B cell DNA from patients who show refractory or early relapsing disease compared to patients who show relatively long survival. By doing this genome scale study we hope to identify new gene mutations that can serve as molecular predictors of survival and bring new knowledges in the understanding between genetics and epigenetics in MCL.

Cell populations in the human body form highly complex systems, their behavior driven by countless processes within the cells themselves as well as their interactions with each other and their environment. A mathematical approach to describing their emergent phenomena on the tissue level typically requires abstractions of these underlying systems in order to obtain tractable and interpretable models, which in turn often leads to descriptions involving stochastic processes.In this doctoral thesis two such cellular systems are investigated. The first is the human hematopoietic system: the machinery by which precursor cells of the blood are cultivated and matured in the bone marrow. This process is essential to enable mammalian physiology, from providing oxygen-carrying erythrocytes to ensuring regular upkeep and preservation of the immune system. Obtaining a quantitative understanding of key aspects of this system can provide valuable insights and testable predictions concerning the origin and dynamics of various blood-related diseases, however, in vivo studies of maturing blood cells pose significant challenges and in vitro studies provide only limited predictive power. The system’s hierarchical architecture is on the other hand well fit to the application of mathematical techniques relying only on a few basic assumptions and parameters. This research aims to contribute to two broader questions concerning hematopoiesis, the first being “What is the shape of this system?” and the second “How does it behave?”. Both questions must be answered sufficiently before quantitative models can be developed with enough predictive power to aid in clinical research and applications.The second project stems from questions in oncology concerning the locomotive capabilities of various cancerous cell types, but ultimately poses these in a broader context, attempting to understand cell motion in the context of a growing but spatially restricted population. Drawing from the domain of non-equilibrium statistical mechanics applied to actively moving particles, an important goal is to understand the effects of heightened proliferation on the collective motion. / Les populations cellulaires du corps humain forment des systèmes complexes, leur comportement étant déterminé par d'innombrables processus au sein des cellules elles-mêmes ainsi que par leurs interactions entre elles et avec leur environnement. Une approche mathématique de la description de leurs phénomènes émergents au niveau des tissus nécessite généralement l'abstraction de ces systèmes sous-jacents afin d'obtenir des modèles traitables et interprétables, ce qui à son tour conduit souvent à des descriptions impliquant des processus stochastiques. Dans cette thèse de doctorat, deux de ces systèmes cellulaires sont étudiés.Le premier est le système hématopoïétique humain :la machinerie par laquelle les cellules précurseurs du sang sont cultivées et maturées dans la moelle osseuse. Ce processus est essentiel pour permettre la physiologie des mammifères, depuis la fourniture d'érythrocytes porteurs d'oxygène jusqu'à la préservation du système immunitaire. L'obtention d'une compréhension quantitative des aspects clés de ce système peut fournir des informations précieuses et des prévisions vérifiables concernant l'origine et la dynamique de diverses maladies liées au sang. Cependant, les études in vivo de la maturation des cellules sanguines posent des défis importants, et les études in vitro n'offrent qu'un pouvoir prédictif limité. Par ailleurs, l'architecture hiérarchique du système est bien adaptée à l'application de techniques mathématiques reposant uniquement sur quelques hypothèses et paramètres. Cette recherche vise à contribuer à deux questions plus larges concernant l'hématopoïèse, la première étant "Quelle est la forme de ce système" et la seconde "Comment se comporte-t-il ?Ces deux questions doivent recevoir une réponse suffisante avant que des modèles quantitatifs puissent être développés avec un pouvoir prédictif suffisant pour faciliter la recherche clinique et les applications.Le deuxième projet découle de questions en oncologie concernant les capacités locomotrices de divers types de cellules cancéreuses, mais les pose finalement dans un contexte plus large, en essayant de comprendre le mouvement des cellules dans le disposition d'une population croissante mais limitée dans l'espace. En s'appuyant sur le domaine de la mécanique statistique du non-équilibre appliquée aux particules en mouvement actif, un objectif important est de comprendre les effets d'une prolifération accrue sur le mouvement collectif. / Celpopulaties in het menselijk lichaam vormen complexe systemen. Het individuele celgedrag wordt gedreven door zowel talloze processen binnenin de cellen zelf, als door interacties met elkaar en hun omgeving. Een wiskundige beschrijving van fenomenen op het niveau van de weefsels vereist abstracties van deze onderliggende systemen om hanteerbare en interpreteerbare modellen te verkrijgen, waarbij vaak stochastische processen betrokken zijn. In dit proefschrift worden twee van dergelijke cellulaire systemen onderzocht. Het eerste is het menselijke hematopoëtische systeem: de machinerie waarmee voorlopercellen van het bloed worden ontwikkeld in het beenmerg. Dit proces is essentieel om de fysiologie van zoogdieren mogelijk te maken, van het leveren van zuurstofdragende rode bloedcellen tot het onderhoud van het immuunsysteem. Het verkrijgen van een kwantitatief inzicht in aspecten van dit systeem kan waardevolle inzichten en testbare voorspellingen opleveren met betrekking tot de oorsprong en de dynamiek van verschillende bloedgerelateerde ziekten. Echter, in vivo studies van ontwikkelende bloedcellen vormen een aanzienlijke uitdaging en in vitro studies leveren slechts een beperkt voorspellend vermogen op. De hiërarchische architectuur van het systeem verleent zich daarentegen handig naar het toepassen van wiskundige technieken op basis van slechts enkele aannames en parameters. Dit onderzoek heeft als doel bij te dragen aan twee bredere vragen met betrekking tot hematopoëse, de eerste zijnde "Wat is de structuur van dit systeem?" en de tweede "Hoe gedraagt het zich?". Beide vragen moeten voldoende worden beantwoord voordat kwantitatieve modellen kunnen worden ontwikkeld met voldoende voorspellende kracht om klinisch onderzoek te kunnen bijstaan.Het tweede project komt voort uit vraagstukken in de oncologie over de motorische capaciteiten van verschillende kankerceltypes, maar plaatst deze uiteindelijk in een bredere context, waarbij getracht wordt de stochastische beweging van cellen te begrijpen in de context van een groeiende maar ruimtelijk beperkte populatie. Uitgaande van het domein van de niet-evenwicht statistische mechanica toegepast op actief bewegende deeltjes, is een belangrijk doel het begrijpen van de effecten van een verhoogde proliferatie op de collectieve beweging. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer du poumon est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde et reste le plus meurtrier actuellement en terme d’incidence absolue. Les traitements employés chez les patients atteints d’un cancer du poumon consistent en une combinaison de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie. Alors qu’il y a quelques années, les guidelines de traitement étaient principalement basées sur le stade clinique de la maladie, le développement de nouvelles thérapies a mené à une classification plus appropriée des cancers du poumon. Cette nouvelle classification se base, en plus du stade clinique de la maladie, sur l’expression de différents biomarqueurs exprimés chez des sous-populations bien définies de patients. Ces biomarqueurs sont par exemple la mutation d’un gène ou l’expression d’une protéine. Au cours de ces dix dernières années, la recherche a été très active dans ce domaine avec l’arrivée de nouveaux traitements plus spécifiques pour ces sous-populations de patients. Des exemples concrets de ces nouvelles thérapies sont les chimiothérapies dites ciblées et l’immunothérapie. L’arrivée de tels traitements a parmi d’augmenter significativement le pronostic de la maladie et également de réduire considérablement les graves effets secondaires des chimiothérapies conventionnelles. Toutefois, le bénéfice en termes de survie reste modéré. Le taux de survie des patients à cinq ans est actuellement de 15%. Il y a donc toujours un besoin urgent de mettre au point de nouvelles stratégie de traitement.La chimiothérapie inhalée constitue une perspective de traitement adjuvant du cancer du poumon très intéressante, comparée à la chimiothérapie conventionnelle. En effet, elle permettrait d’administrer des doses d’anticancéreux plus importantes directement au niveau du site tumoral tout en limitant l’exposition systémique du médicament dans l’organisme, et donc, les toxicités importantes s’y rapportant. Toutefois, aucun médicament suivant cette approche n’est actuellement disponible sur le marché et ce, malgré quelques études cliniques de Phase I/II. Cela peut principalement s’expliquer par (i) l’incapacité d’administrer des doses inhalées efficaces d’agent anticancéreux avec les dispositifs d’inhalation utilisés (les nébuliseurs), (ii) les inquiétudes quant à une possible augmentation des toxicités pulmonaires des agents anticancéreux administrés par inhalation, (iii) les moyens devant être mis en place afin d’assurer la non-contamination de l’environnement et du personnel soignant lors d’une séance d’inhalation. Basée sur de nouvelles technologies pharmaceutiques (l’inhalation sous forme de poudre sèche, les nanomédecines, les thérapies ciblées, etc.) et sur une meilleure connaissance de la biologie des cancers, la stratégie scientifique que nous proposons pourrait permettre d’apporter une solution aux problématiques précitées. Ce travail décrit le développement de nouvelles formulations de poudre sèche pour inhalation (« dry powder for inhalation », DPI) à base de nanovecteurs ciblés contre le récepteur au folate (« folate receptor », FR) pour le traitement sélectif de cancers du poumon FR-positifs. Ces formulations permettraient le ciblage (i) du site tumoral par l’utilisation de l’administration pulmonaire et (ii) spécifique des cellules cancéreuses du poumon par les nanovecteurs ciblés. Trois parties constituent ce travail.Dans la première partie, deux nouveaux excipients folatés (c.à.d. sur lesquels ont été greffés des groupements folates) ont été synthétisés en trois étapes principales par une méthode de synthèse faisant appel à des dérivés de carbodiimide. Ces excipients comportent trois types de composants majeures relatifs à leur fonction :un ligand, le groupement folate, pour le ciblage des FRs ;un composé de charge, un polysaccharide, capable d’interagir avec l’agent anticancéreux ou une structure contenant celui-ci ;et un spacer, le poly(éthylène glycol), afin d’assurer une bonne flexibilité du folate et ainsi permettre une bonne interaction avec le FR. Ces nouveaux excipients folatés ont été caractérisés par RMN du proton, par spectrométrie de masse et par analyse thermique. L’excipient F-PEG-HMD (« folate-poly(ethylene glycol)-hydrophobically-modified dextran ») était capable de former des micelles caractérisées par une distribution de taille particulaire bimodale dans l’eau, avec un diamètre moyen d’environ 80 nm. F-PEG-HMD était caractérisé par une concentration micellaire critique de 4 x 10-7 M. L’excipient F-PEG-HTCC (« Folate-poly(ethylene glycol)-(N-[(2-hydroxy- 3-trimethylammonium)propyl] chitosan ») présentait des charges positives permettant de se solubiliser en milieu aqueux, indépendamment du pH.Dans la deuxième partie du travail, des formulations DPI ont été développées à base de l’agent anticancéreux témozolomide (TMZ). Celui-ci a été choisi comme premier modèle de principe actif pour son mécanisme d’action particulier qui lui confère une activité dans les cancers apopto-résistants, comme c’est le cas de beaucoup de cancers du poumon. De plus, l’administration d’une formulation de TMZ sous forme de nanovecteur permettrait de considérablement augmenter son activité en augmentant, par exemple, sa stabilité in vivo, ou encore son incorporation intracellulaire spécifique dans les cellules cancéreuses. Toutefois, le TMZ est caractérisé par des propriétés physicochimiques ne permettant que très difficilement son encapsulation dans des nanovecteurs. Le TMZ est une petite molécule, faiblement soluble dans l’eau sans toutefois être lipophile. Comme type de nanovecteur, les micelles polymériques pourraient présenter un bon profil pour encapsuler le TMZ. Des micelles composées de F-PEG-HMD et de TMZ ont été préparées par solubilisation de ces deux composés en présence. La solubilité dans l’eau du TMZ a pu ainsi être doublée en présence de F-PEG-HMD, ce qui pourrait mener à des concentrations de TMZ augmentées au sein du site tumoral. Les micelles polymériques présentaient un diamètre moyen de 50-60 nm, en fonction de la concentration en F-PEG-HMD utilisée. Les formulations DPI ont été préparées par spray-drying des micelles en présence de mannitol et de leucine. Le TMZ est resté stable durant l’étape de spray-drying, ainsi confirmé par des propriétés antiprolifératives in vitro des formulations DPI semblables à une solution de TMZ. Deux des formulations DPI développées présentaient de bonnes propriétés aérodynamiques, avec des fractions en particule fine jusqu’à 50%, et étaient capable de libérer les micelles polymériques rapidement en milieu aqueux. Toutefois, les taux d’encapsulation obtenus étaient relativement bas (inférieurs à 10%). Le travail s’est donc poursuivi avec un autre agent anticancéreux, le paclitaxel.Dans la troisième partie du travail, des formulations DPI à base de nanovecteurs chargés en paclitaxel (PTX). Le PTX a été choisi comme deuxième modèle d’agent anticancéreux car il s’agit d’une des molécules les plus couramment utilisées dans le traitement du cancer du poumon, et ce malgré les graves effets secondaires systémiques engendrés par l’administration intraveineuse de ce médicament. L’utilisation de la voie pulmonaire pourrait permettre d’optimiser les traitements à base de PTX, et ainsi, la qualité de vie des patients (réductions conséquentes des graves effets secondaires systémiques et meilleure réponse thérapeutique). Deux types de nanovecteurs ont été préparés avec des taux d’encapsulation en PTX d’approximativement 100%. Des micelles polymériques à base de F-PEG-HMD et de PTX ont été préparées par une méthode de dialyse avec un diamètre moyen de 50 nm et un potentiel zêta d’environ -4 mV dans le PBS. Des nanoparticules lipidiques solides (« solid lipid nanoparticle », SLN) chargées en PTX ont été préparées par une méthode de nanoprécipitation et les SLNs ont ensuite été enrobées par F-PEG-HTCC. La présence de l’enrobage a été confirmée par la taille et la charge des particules (diamètre moyen de 160 nm à 230 nm et potentiel zêta de -20 mV à + 30 mV, avant et après enrobage, respectivement). Les nanovecteurs étaient capables d’être incorporés, in vitro, dans les cellules HeLa et M109-HiFR, deux lignées de cellules cancéreuses exprimant le FR, et in vivo, après administration par inhalation sur un modèle orthotopique de cancer pulmonaire murin Ce modèle, le modèle M109, a été développé dans le cadre de ce travail à partir de la lignée M109-HiFR. Après administration par inhalation, les SLNs restaient enrobées dans les tissus pulmonaires et tumoraux. Les nanovecteurs ont montré une activité antiproliférative in vitro sur les deux lignées précitées. De plus, cette activité était significativement plus grande avec les SLNs enrobées chargées en PTX qu’avec la formulation commerciale contenant le paclitaxel, le Taxol®, avec des concentrations inhibitrices médianes de 60 et 340 nM, respectivement. L’activité anti-cancéreuse in vivo des SLNs enrobées, qui présentaient un meilleur profil que les micelles polymériques pour être étudiées in vivo (plus haute teneur en PTX, plus grande activité antiproliférative, et meilleure profil de libération du PTX in vitro), a été évaluée sur le modèle M109. Les SLNs enrobées, administrées par inhalation, seules ou en association avec le Taxol par intraveineuse, ont été comparées au Taxol®, administré par inhalation, par intraveineuse ou les deux, à la même dose de PTX totale. Les traitements à base des SLNs enrobées, en particulier en association avec le Taxol® en intraveineuse, ont menés un allongement significatif de la survie des souris M109, par rapport au Taxol en intraveineuse seul (survie médiane de 38 et 27 jours, respectivement). De plus, la mort de la dernière souris M109 a été observé au jour 61 pour le traitement SLN/Taxol en association, comparé au jour 33 pour le Taxol en intraveineuse, seul, à la même dose totale en PTX (10-8-8-8 mg/kg), et au jour 29 pour le contrôle négatif (c.à.d. les souris n’ayant pas reçu de traitement). Des études supplémentaires sont toutefois requises pour conclure une potentielle augmentation de l’activité anticancéreuse des SLNs inhalées par rapport au Taxol®. En effet, les doses de PTX en inhalation étaient trop grandes pour le modèle M109 menant à la mort d’une partie non négligeable des souris M109. Nous pouvons toutefois conclure que le traitement à base des SLNs inhalées en association avec le Taxol® en intraveineuse semble prometteur pour la suite du projet. Des formulations DPI ont ensuite été produites à partir des nanovecteurs chargés en PTX par spray-drying. Les formulations obtenues présentaient une large déposition in vitro dans les poumons, avec des fractions en particule fine allant jusqu’à 50% et de bonnes propriétés de libération des nanovecteurs en milieu aqueux. Quel que soit le principe actif ou le nanovecteur utilisé, les formulations DPI développées ont montré une large déposition pulmonaire in vitro dans les voies aériennes inférieures, où les adénocarcinomes pulmonaires sont le plus souvent trouvés. De plus, les formulations ne contenant que les excipients étaient bien tolérées in vivo après inhalation chez la souris saine. Cela a été vérifié par analyse des fluides bronchoalvéolaires en termes de concentration totale en protéine, de population de cellules, et de concentration en cytokines IL-1β, IL-6, and TNF-α. Ce travail montre dès lors également que les formulations DPI pourraient constituer un système de délivrance de médicament intéressant pour amener des nanovecteurs dans le tractus respiratoire où la tumeur réside. Toutefois, alors que de nombreuses caractéristiques intéressantes des formulations ont été démontrées (la tolérance des excipients, les profils de libération du PTX obtenus, l’incorporation intracellulaire des nanovecteur ainsi que leur bonne distribution dans du tissu tumoral in vivo et leur activité anticancéreuse, etc.), l’implication des FRs pour expliquer ces caractéristiques n’a pas pu être établie clairement. / Lung cancer is one of the most frequent cancers in the world, and remains the most deadly. Lung cancer therapy involves the combination of surgery, radiotherapy and chemotherapy. Whereas the treatment guidelines used to be related mainly to the stage of the disease, more recent treatments have introduced the concept of treating lung cancers according not only to the stage, but also to the specific characteristics of the tumors, i.e. a gene mutation, expression of a protein, etc. In the last decade, scientific and clinical research has been very active in this field, with recurrent introduction of new treatments, including new chemotherapies (e.g. targeted chemotherapies and immunotherapies). Many of these new treatments certainly induce better therapeutic responses and a sharp reduction in the adverse effects of conventional chemotherapies for well-defined subpopulations of patients. However, the benefit in terms of survival rates is only moderate. The five-year survival rate is currently ~15%. There is therefore no doubt that new treatment approaches and strategies are needed. One interesting approach is aerosolized chemotherapy. The pulmonary delivery of anti-cancer drugs could potentially be an interesting alternative to conventional adjuvant chemotherapy in lung cancer treatment, for many reasons. Among them, it could enhance the therapeutic ratio significantly by decreasing systemic severe toxicities and increasing anti-tumour efficacy. However, despite interesting clinical trial reports, all the strategies describing an aerosolized anti-cancer treatment have failed to bring new medicine on the market so far. The failures have been related mainly to (i) the inability to deliver proper and efficient drug doses in the lungs with the inhalation devices used in clinical trials (i.e. nebulizers), (ii) concerns about potential increase in lung toxicities engendered by these anti-cancer drug-based aerosols, and (iii) the requirement for adapted facilities to perform the inhalation procedure safely. Based on new pharmaceutical technologies (i.e. dry powder for inhalation (DPI) technology, nanomedicine, drug targeting, etc.) and on a better knowledge of cancer biology, a plausible and feasible answer to the aforementioned causes of failure was proposed. In this work, new nanomedicine-based DPI formulations were designed and developed for proposal as adjuvant chemotherapy for lung cancer treatment, especially for folate receptor (FR)-positive adenocarcinomas. These formulations would potentiate chemotherapy by means of a dual-targeting approach, i.e. the targeting of (i) lung tumor site(s) with pulmonary delivery and (ii) lung cancer cells with FR-targeted nanocarriers. To set up this approach, the work included three parts.In the first part, two new folate-grafted excipients were synthesized using carbodiimide-mediated chemistry in three main steps. These excipients consisted of three main components with a defined function: a ligand bringing selectivity, i.e. folate groups; a loading compound able to interact non-covalently with the anti-cancer drug or a drug delivery system, i.e. polysaccharides; and a spacer ensuring good flexibility of the ligand to allow its binding to the target, i.e. poly(ethylene glycol). The excipients were characterized by 1H-NMR, mass spectrometry and thermal analysis. Folate-polyethylene glycol-hydrophobically-modified dextran (F-PEG-HMD), a new folate-grafted self-assembling copolymer, presented a critical micellar concentration in water of 4 x 10-7 M. F-PEG-HMD micelles were characterized by a trimodal particle size distribution with a Z-average diameter of about 80 nm in water. Folate-polyethylene glycol-(N-[(2-hydroxy- 3-trimethylammonium)propyl] chitosan) (F-PEG-HTCC) presented positive charges and was easily dissolved in water, regardless of the pH.In the second part, dry powders were developed with the anti-cancer drug temozolomide (TMZ). TMZ was chosen as the first anti-cancer drug model due to its interesting anti-cancer activity in poor prognosis, apopto-resistant cancers, as is the case for many lung cancers. In addition, TMZ delivery via a nanocarrier might present many advantages such as prolonged lifetime and specific improved intracellular delivery into cancer cells. However, TMZ is characterized by poor properties for encapsulation into nanocarriers. It presents poor water solubility and low lipophilicity. Because of these properties, polymeric micelles presented the best profile for entrapping TMZ. TMZ-loaded F-PEG-HMD micelles were prepared by co-dissolution of TMZ and F-PEG-HMD. TMZ solubility in water was increased in the presence of F-PEG-HMD (a two-fold increase in molar solubility) which could potentially lead to increased local concentrations in the tumor site. The TMZ-loaded F-PEG-HMD micelles were characterized by Z-average diameters in the range of 50-60 nm, depending on the F-PEG-HMD concentration used. The micelles were spray dried to produce dry powders. TMZ remained stable during all the formulation steps, confirmed by similar in vitro anti-proliferative properties for the DPI formulations and a TMZ solution. Two of the developed DPI formulations were characterized by good aerodynamic properties (with a fine particle fraction of up to 50%) and were able to release the F-PEG-HMD micelles quickly in aqueous media. However, as presumed, poor entrapment efficiency values were obtained (less than 10%). A second anti-cancer compound was therefore chosen to pursue in the study, the lipophilic paclitaxel.In the third part, nanocarrier-loaded dry powders were developed with the poorly water-soluble anti-cancer drug paclitaxel (PTX) and the new folate-grafted excipients. PTX was chosen as a model drug because it is an effective anti-cancer drug currently used in lung cancer therapy and it causes severe systemic toxicities when delivered by the conventional intravenous route. Pulmonary delivery of PTX might therefore optimize treatment efficacy and/or quality of life in lung cancer patients. Two types of PTX-loaded nanocarrier were prepared with an encapsulation efficiency of approximatively 100%. PTX-loaded F-PEG-HMD micelles were prepared by a dialysis method. These had a Z-average diameter of about 50 nm and a zeta potential of about -4 mV in PBS. F-PEG-HTCC-coated solid lipid nanoparticles (SLNs) loaded with PTX were prepared in two main steps. PTX-loaded SLNs were first prepared using a nanoprecipitation method and the SLNs were then coated with F-PEG-HTCC. Efficient coating was confirmed by particle size and zeta potential (Z-average diameter of 160 nm to 230 nm and zeta potential of -20 mV to +30 mV before and after F-PEG-HTCC coating, respectively). The nanocarriers were able to enter HeLa and M109-HiFR, two FR-expressing cancer cell lines, in vitro, and in vivo after administration by inhalation to orthotopic M109-HiFR lung tumor grafted mice. This orthotopic model, i.e. the M109 model, was developed in the study. The SLNs remained coated with F-PEG-HTCC in lung tissues and tumors after inhalation. The PTX contained in the nanocarriers remained active against HeLa and M109-HiFR in vitro, as observed by means of the colorimetric MTT assays. Moreover, PTX-loaded SLNs were characterized by significantly higher anti-proliferative properties than Taxol®, with half-maximal inhibitory concentrations of 60 and 340 nM, respectively. Afterwards, the in vivo anti-cancer activity of the coated SLNs, which led to better profile than the polymeric micelles to be studied in vivo (i.e. higher PTX loading, higher anti-proliferative properties, and better release profile of PTX in vitro), was evaluated using the M109 model. The coated SLNs, administered by inhalation, alone or combined with intravenous Taxol®, were compared with Taxol®, administered by inhalation, IV or both, at the same PTX-relative doses. Interestingly, we observed much longer survivals for the SLN inhaled treatments, especially when combined with intravenous Taxol®, than for intravenous Taxol alone (median survivals of 38 and 27 days, respectively). Moreover, the last tumor-bearing mouse death occurred at day 61 for the SLN combined therapy, compared with day 33 for the intravenous therapy alone, at the same total PTX-relative dose (i.e. 10-8-8-8 mg/kg), and with day 29 for negative control (i.e. non-treated mice). However, further evaluations are needed to conclude that there is any improvement in terms of therapeutic response compared with intravenous Taxol®. Indeed, bias related to the fact that the aerosolized PTX doses were too high was included in the survival rate analysis and was revealed by unacceptable treatment-related deaths. Nevertheless, the combination of aerosolized, loaded SLNs and intravenous Taxol seemed to be an interesting strategy of treatment to follow. Dry powders embedding the PTX-loaded nanocarriers were developed by spray-drying. In vitro, good deposition profiles were obtained, with a fine particle fraction of up to 50% and good ability to re-disperse the nanocarriers in aqueous media.Whatever the drug or the nanocarrier adopted, the developed DPI formulations showed wide in vitro pulmonary deposition in the lower respiratory tract, where adenocarcinomas are more often found. Moreover, nanocarrier-based dry powders without drugs were well-tolerated in vivo, as assessed in healthy mice by determination of total protein content, cell count, and cytokine IL-1β, IL-6, and TNF-α concentration in bronchoalveolar lavage fluids. The present work therefore also shows that dry powders for inhalation could constitute an interesting drug delivery system able to release nanocarriers in the respiratory tract where the tumor is growing and spreading. However, in contrast to the undeniable improvements in terms of drug delivery system (e.g. safety of the excipients, drug release profile, the cell binding and uptake of the nanocarriers and their distribution into tumor in vivo, anti-cancer activity), no substantial effect linked to an implication of the FRs was observed to explain the aforesaid improvements. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse présente une application et des extensions des principes et des technologies relatives au Web sémantique pour la construction d'un portail dédié à la gestion des connaissances en cancérologie. OWL, langage de représentation d'ontologies, est notamment employé pour la représentation des connaissances contenues dans les référentiels, sortes de protocoles de décision médicaux. Les inférences associées à OWL sont utilisées pour l'aide à la décision dans le cadre de l'application des référentiels. Mais les connaissances contenues dans les référentiels ne permettent pas de prendre en compte toutes les situations et nécessitent d'être adaptées pour certains cas particuliers. Pour cette raison, nous proposons une extension des technologies du Web sémantique afin de permettre la représentation de connaissances d'adaptation et l'implémentation d'un mécanisme de raisonnement à partir de cas (RÀPC) intégré à l'infrastructure du Web sémantique. Par ailleurs, dans des domaines complexes tels que la cancérologie, coexistent différents points de vue, c'est-à-dire différentes façons de considérer les connaissances du domaine et différentes façons de les utiliser. La notion d'ontologie ne permet pas de prendre en compte cette multiplicité de points de vue. Pour cette raison, nous avons étudié les formalismes de représentation des connaissances intégrant de façon explicite la notion de point de vue. Nous nous appuyons sur le langage C-OWL afin d'établir une représentation multi-points de vue des connaissances contenues dans les référentiels en accord avec les technologies du Web sémantique. Sur la base de cette représentation multi-points de vue en C-OWL, un mécanisme de RÀPC décentralisé est défini. Celui-ci exploite les multiples points de vue pour distribuer le RÀPC en différents processus. Les relations existant entre les points de vue sont quant à elles utilisées pour l'échange de connaissances et la collaboration entre ces différents processus. Au travers de l'application en cancérologie, la représentation multi-points de vue montre ainsi des apports concernant les difficultés inhérentes à l'ingénierie des connaissances (acquisition, évolution), la mise en oeuvre du mécanisme de RÀPC (utilisation de plusieurs cas, combinaison de points de vue) et le « passage à l'échelle » des mécanismes de raisonnements pour le Web sémantique, RÀPC compris.

Le carcinome spinocellulaire (SCC) est le 2ème cancer de la peau le plus fréquent avec plus d’un million de nouveaux patients diagnostiqués dans le monde chaque année. On retrouve également des SCCs associés à un pronostic plus sombre au niveau de la tête, du cou, de la cavité orale et de l’œsophage. Des travaux récents ont démontré l’existence de cellules souches cancéreuses (CSCs) dans les SCCs cutanés mais les mécanismes moléculaires contrôlant leurs fonctions restent indéterminés. Dans une première étude, nous avons montré que Sox2, un facteur de transcription (TF) associé aux cellules souches, est détecté de manière hétérogène dans une grande majorité des papillomes et des SCCs chez la souris et chez l’humain. La délétion conditionnelle de Sox2 dans l’épiderme réduit drastiquement l’apparition de tumeurs démontrant le rôle clé de Sox2 dans l’initiation tumorale. En utilisant une souris génétiquement modifiée Sox2-GFP knock-in, nous avons démontré que les cellules tumorales Sox2+ sont enrichies en cellules propagatrices de tumeurs dont la proportion augmente au fur et à mesure des transplantations sériées. L’ablation des cellules Sox2+ dans les papillomes et les SCCs conduit à une importante régression des tumeurs, indiquant que ces cellules ont un rôle crucial dans le maintien des tumeurs. La délétion conditionnelle de Sox2 dans des papillomes et SCCs préexistants provoque également une régression majeure des tumeurs, soulignant le rôle essentiel de Sox2 dans la régulation des fonctions des cellules tumorales. Une analyse transcriptionnelle et des expériences d’immunoprécipitation de chromatine nous ont permis de mettre en évidence un réseau de gènes associés à des fonctions essentielles des cellules tumorales et régulés par Sox2 dans les tumeurs primaires in vivo. Dans une 2ème étude, nous avons montré que les SCCs issus de l’épiderme inter-folliculaire (IFE) présentent en général un caractère différencié alors que ceux issus du follicule pileux (HF) présentent fréquemment des caractéristiques de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). En réalisant une analyse transcriptionnelle et épigénétique, nous avons démontré que les différentes cellules à l’origine expriment un réseau de gènes spécifiques et présentent une accessibilité différentielle à des sites de liaison d’importants TFs associés soit à un phénotype épithélial soit à l’EMT. Ces résultats démontrent que l’état transcriptionnel et épigénétique de la cellule à l’origine amorce spécifiquement les tumeurs vers le processus d’EMT. L’ensemble de ces résultats souligne des mécanismes cruciaux à l’établissement de l’hétérogénéité tumorale et seront essentiels pour parvenir à des pronostics affinés et au développement de nouvelles thérapies ciblées dans le traitement du cancer. / Skin squamous cell carcinoma (SCC) is the second most frequent skin cancer with more than a million new patients affected every year throughout the world. It is also the predominant cancer of the head, neck, oral cavity and esophagus, associated with a poor prognosis. Recent studies have identified cancer stem cells (CSCs) in skin SCC but the molecular mechanisms controlling their functions remain unclear. In a first study, we show that Sox2, a transcription factor (TF) associated with stemness, is expressed in a heterogeneous manner in the vast majority of benign and malignant skin tumors in mouse and human. Sox2 conditional deletion in the epidermis impairs tumor development showing that Sox2 plays a crucial role in tumor initiation. Using a Sox2-GFP knock-in mouse model, we show that Sox2-expressing tumor cells are greatly enriched in tumor-propagating cells, which further increase upon serial transplantations. Lineage ablation of Sox2-expressing cells in primary benign and malignant SCCs leads to tumor regression, consistent with the critical role of Sox2-expressing cells in tumor maintenance. Conditional Sox2 deletion in pre-existing skin papilloma and SCC leads to tumor regression, supporting the essential role of Sox2 in regulating cancer cells functions. Using transcriptional profiling and chromatin immunoprecipitation, we uncovered a gene network controlling many cancer hallmarks regulated by Sox2 in primary tumour cells in vivo.In a second study, by targeting the same oncogenic mutations to distinct skin compartments, we show that interfollicular epidermis (IFE)-derived SCCs are generally well-differentiated, while hair follicle stem cells (HFSCs)-derived SCCs frequently exhibit features of epithelial-mesenchymal transition (EMT). Using transcriptional and epigenetic profiling, we show that IFE and HF tumor-initiating cells harbor distinct chromatin landscapes and gene regulatory networks associated with tumorigenesis and EMT. These different chromatin landscapes correlate with the differential accessibility of key epithelial and EMT TFs binding sites in the cancer cell of origin. These findings demonstrate that cell type-specific chromatin and transcriptional states differentially prime tumours towards EMT.Altogether, these results highlight crucial mechanisms for the establishment of tumor heterogeneity which will be relevant for better prognostic assessment and the development of novel targeted therapies for cancer treatment. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Hepatocellular carcinoma is a primary liver cancer.Among treatment options for hepatocellular carcinoma, Yttrium-90 radioembolization is a promising transarterial therapy.This thesis investigates potential clinical applications of radioembolization in the treatment of the hepatocellular carcinoma (techniques of radiation segmentectomy and radiation lobectomy), and adress the problematic of the response Assessment after radioembolization. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les nucléotides, terme regroupant les nucléosides monophosphate, diphosphate et triphosphate, sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires. Ils représentent les éléments constitutifs des acides nucléiques, fournissent de l'énergie à des réactions métaboliques, jouent le rôle de transporteurs et seconds messagers. L'exploration des pools nucléotidiques apparaît indispensable afin de connaître leur rôle précis dans des situations physiologiques ou pathologiques. Nous avons développé une méthode de dosage des nucléotides endogènes (formes mono-, di- et triphosphate) par extraction en ligne sur colonne WAX couplée à la LC-MS/MS. La séparation analytique est réalisée sur colonne Hypercarb, sans agent de paire d'ions dans la phase mobile. Grâce à l'utilisation d'un triple quadripôle et une ionisation en mode positif, les nucléotides endogènes sont identifiés sans équivoque, y compris ceux possédant la même masse molaire. L'extraction et la séparation des nucléotides sont réalisées en 20 min. L'ensemble de la méthode, en comptant la ré- équilibration des colonnes, dure 37 min. La méthode de dosage a été validée pour les formes mono- et triphosphate et est applicable à des séries d'une vingtaine d'échantillons biologiques. D'autre part, dans une étude pré-analytique basée sur les plans d'expériences, nous avons comparé les conditions de préparation d'échantillons en vue du dosage de nucléotides intracellulaires dans 4 lignées cellulaires : 2 adhérentes (Messa et NCI-H292) et 2 en suspension (RL et L1210). Nous avons montré que les conditions pré-analytiques optimales dépendent de la lignée cellulaire soulignant ainsi l'importance de cette phase dans l'analyse des nucléotides. Enfin, l'expérience et les connaissances acquises lors du développement de la méthode de dosage des nucléotides ainsi que la large palette de molécules analysables avec cette méthode (nucléosides, nucléotides sucrés, autres métabolites), nous ont permis de développer des collaborations dans le domaine de la cancérologie avec différentes équipes de recherche. Par exemple, nous avons étudié l'implication des pools nucléotidiques dans le stress réplicatif induit par le stress oxydant et dans la reprogrammation cellulaire observée dans les cellules cancéreuses. Ainsi, les informations apportées par notre approche analytique, complémentaires des autres approches utilisées, ont montré l'implication des pools nucléotidiques dans la tumorigénèse. En conclusion, ce travail a permis de développer une technique analytique et de mettre en place une méthode de travail pour le dosage des nucléotides endogènes dans différents milieux biologiques / Nucleotides, term including nucleoside mono-, di- and triphosphates, are endogenous compounds playing various roles in biology. They are components of nucleic acids, provide energy to metabolic reactions and act as carriers or second messenger. The study of endogenous nucleotides has become of great interest in physiological and pathological conditions. We developed a method for the quantification of endogenous nucleotides, using an on-line extraction on a WAX column coupled with LC-MS/MS. Analytical separation is performed on a Hypercarb column, without ion pairing agent in the mobile phase. The use of a triple quadrupole mass spectrometer following positive mode ionization allows the unambiguous identification of nucleotides presenting the same mass. Extraction and separation of nucleotides are achieved within 20 min and the method including re-equilibration of the two columns within 37 min. The method was validated for the quantification of nucleoside mono- and triphosphates, and could be applied to series of more than twenty biological samples. Secondly, in a study based on design of experiments, pre-analytical parameters influencing results of intracellular nucleotides were compared in four cell lines. We demonstrated that optimal pre-analytical parameters depend on cell lines. This clearly highlights the importance of pre- analytical conditions for the quantification of intracellular nucleotides to be as representative as possible of the real levels in cells. Then, thanks to experience acquired during the development and the validation of the analytical method, scientific collaborations have been established with several cancer research teams. For example, implication of nucleotide metabolism in replicative stress induced by oxidative stress or in the metabolic reprogramming in cancer cells was studied. Results obtained by our analytical approach were complementary to those obtained by other techniques. To conclude, our work consisted on the study of the entire workflow for the analysis of endogenous nucleotides in various biological samples

À ce jour, les mesures de risque des cancers ou d’efficacité de leur suivi, se font à partir de recueils de données médicales spécifiques initiés par les médecins épidémiologistes. Ces recueils disposent néanmoins de certaines limites : perte d’information, biais de déclaration, absence de données pour un risque non connu, biais de mesure (par exemple pour les données de nature médico-économiques). Le partage sécurisé de données médicales entre différentes structures médicales publiques et/ou privées est à ce jour en pleine mutation technologique. Les technologies proposées doivent rendre possible un partage électronique et sécurisé de ces données de manière à les rendre disponible à tout instant dans le cadre de l’observation sanitaire à l’évaluation de prises en charge ou de politiques de santé. Pour répondre à ces besoins, l’infrastructure GINSENG se base sur des informations produites dans le cadre des soins, sans nouvelles modalités de recueil, permettant à la fois une vitesse d’accès à l’information et une exhaustivité accrue. Ce recueil se fait par ailleurs avec de meilleures garanties d’anonymat et un chaînage de l’information médicale pour chaque patient. Une autorisation de la CNIL a été octroyée à l’infrastructure informatique du projet ainsi qu’à son utilisation pour le suivi des cancers en octobre 2013. Depuis le portail web e-ginseng.com, les médecins habilités s’authentifient grâce à leur Carte de Professionnel de Santé (CPS). Chaque patient, dont les données médicales sont réparties dans les établissements de santé, est identifié avec son accord, par les attributs suivants : nom, prénom, année et mois de naissance ainsi que son code postal de résidence avant d’être assigné à un numéro d’identification unique et anonyme. La mise à jour des données médicales de chaque patient est réalisée une fois par semaine ; chaque médecin peut alors consulter toutes les informations médicales relatives à chaque patient par une simple connexion au réseau. Ces informations lui apparaissent sous forme d’une arborescence d’évènements médicaux. Par exemple, un médecin chargé du suivi des patients dans le cadre du dépistage organisé pourra accéder directement depuis le portail web aux informations médicales dont il aura besoin pour établir une fiche médicale exhaustive du parcours du patient pour lequel un cancer aurait été détecté ou bien une suspicion de cancer qui se serait avérée négative suite à plusieurs examens médicaux. Un médecin épidémiologiste peut également réaliser des requêtes statistiques d’envergure sur les données médicales afin de répondre à des questions d’intérêt en santé publique. Pour aller plus loin, les requêtes épidémiologiques lancées sur les données médicales peuvent être couplées à des informations d’utilité publique recueillies sur d’autres bases de données en accès libre sur internet. L’infrastructure informatique GINSENG est actuellement déployée pour le suivi des cancers en région Auvergne entre les structures de gestion du dépistage organisé du cancer (SGDO) et le cabinet d’anatomie et cytologie pathologiques (ACP) Sipath-Unilabs. Le recours à un hébergeur de données de santé (HADS), nommé Informatique de sécurité (IDS), est également proposé pour le stockage des informations confidentielles des patients. Cette infrastructure permet actuellement de collecter toutes les informations médicales d’intérêt pour le suivi des cancers et l’évaluation des pratiques médicales. Les équipes de bio-statistiques et de santé publique du CHU de Clermont-Ferrand établissent actuellement les analyses épidémiologiques d’intérêt à partir des données collectées par le réseau. / The implementation of a grid network to support large-scale epidemiology analysis (based on distributed medical data sources) and medical data sharing require medical data integration and semantic alignment. In this thesis, we present the GINSENG (Global Initiative for Sentinel eHealth Network on Grid) network that federates existing Electronic Health Records through a rich metamodel (FedEHR), a semantic data model (SemEHR) and distributed query toolkits. A query interface based on the VIP platform, and available through the e-ginseng.com web portal helps medical end-users in the design of epidemiological studies and the retrieval of relevant medical data sets.

La relation médecin-malade a évolué au cours des dernières décennies vers un rôle croissant du patient dans les décisions médicales. Dans le domaine de la fin de vie, deux lois en dix ans sont venues renforcer l'autonomie des malades. L'accroissement des capacités et des pouvoirs de la médecine a conduit à créer des situations inédites. Dans certaines de ces situations, l'ensemble des possibilités médicales sont déployées pour une prolongation artificielle de la vie, sans que le bénéfice pour le patient ne soit clair alors que les nuisances peuvent être insoutenables. On parle alors d'obstination déraisonnable ou d'acharnement thérapeutique. Cette évolution globale de la médecine se retrouve pour les traitements médicaux des cancers. L'évolution récente des thérapeutiques médicales a été considérable faisant naître puis croître une forte demande de prolongation de vie et de guérison chez les patients. Pourtant, la plupart des cancers en situation métastatique demeurent incurables et sont fréquemment mortels. Le parcours du malade incurable en cancérologie, du diagnostic à la fin de vie, va comporter de nombreuses décisions pour lesquelles différents arguments peuvent être mis en balance. La prise de décision dans ce contexte est souvent complexe et difficile. Des études internationales montrent un niveau élevé de soins agressifs en fin de vie et ce phénomène s'amplifie au cours des dernières années. Le contraste est saisissant entre d'un côté la demande de la société civile se traduisant par les évolutions législatives récentes renforçant les droits des malades en fin de vie, et de l'autre côté le haut niveau d'agressivité dans le soin en fin de vie ainsi que son augmentation. Ce contraste témoigne d'une tension persistante dans le processus décisionnel, y compris en fin de vie. Cette tension est particulièrement forte en cancérologie où les décisions médicales en fin de vie sont nombreuses. Cette thèse, dans le cadre d'une démarche éthique, explicite le cadre du soin et les spécificités de la cancérologie puis cherche à définir et à caractériser l'obstination déraisonnable en cancérologie. Les études réalisées proposent des moyens de lutter contre l'obstination déraisonnable. D'abord en renforçant la place du patient dans les décisions en fin de vie dans le cadre de discussions anticipées. Puis en limitant le risque d'erreur dans le processus décisionnel du cancérologue grâce à une médecine intégrée. Enfin, une action sur le discours du cancérologue, semble être une voie de recherche prometteuse. / The patient-doctor relationship as evolved during the past decades toward a more important role of patients in medical decisions. In France, two laws were passed in the last ten years, reinforcing patients' autonomy at the end-of-life. In the same time, the improvement of medical capacities and abilities have created new situations. In some of them, all medical abilities are deployed leading to an artificial prolongation of life, with no clear benefit for the patient while toxicity can be unbearable. Oncology has particularly been concerned by this global evolution of medicine. Recent evolutions in treatments have raised a strong demand for life prolongation and cure. Nevertheless, most cancers when at the metastatic stage are incurable and fatal diseases. In this setting, the path from diagnosis to end-of-life implies numerous and important decisions for which different arguments can be balanced. Decision making in this context is often complex and difficult. International studies report a high level of aggressiveness in the end-of-life care of oncology patients. Moreover, this phenomenon has increased in the past years. The contrast is striking between, on the one hand the demand of the society translating into laws reinforcing the patients' rights at the end-of-life, and on the other hand the high level in the aggressiveness of end-of-life care. This contrast gives evidence of a persistent tension in the decision making process, including at the end-of-life. This tension is particularly important in oncology, where many decisions are to be made at the end-of-life. In this manuscript, following an ethical approach, we describe the setting of care in oncology and characterize an excessive aggressiveness in end-of-life care. The studies presented suggest resources to avoid or decrease this aggressiveness of care. First with advanced discussions, allowing to reinforce the role of patients in end-of-life decisions. Second with an integrated medicine approach, resulting in a limitation of the risk of error in the oncologist decision making process across incurable-cancer care. Finally, acting on the oncologist communication may reveal essential.