De nos jours, une des stratégies majeures dans la modulation de la pharmacocinétique des composés bioactifs est leur vectorisation et l’obtention de formes prodrogues. Ce travail est centré sur la vectorisation d’antitumoraux phosphorés à l’aide de peptides favorisant le passage membranaire. Nous avons alors réalisé la conjugaison d’aminoalkyl-bisphosphonates avec des séquences peptidiques afin de modifier leur temps de rétention dans l’organisme et d’augmenter leur internalisation cellulaire. Différents espaceurs possédant un motif carbonylé insaturé ont été évalués dans le couplage par la réaction d’addition aza- et thiaMichael afin d’aboutir à l’obtention d’un conjugué peptide-alendronate. Une approche prodrogue a également été réalisée avec la synthèse de dérivés de type bisphosphinates et l’obtention d’un analogue de l’alendronate. / Nowadays, one of the main strategies for pharmacokinetic modifications of bioactive compounds is their vectorization and the synthesis of prodrug derivatives. This work is focused on the vectorization of phosphorus antitumor agents with cell-penetrating peptides. We have then conjugated aminoalkyl-bisphosphonates with peptidic sequence to modify their retention time and increase their cellular internalization. Several linkers bearing an insaturated carbonyl moiety have been evaluated in conjugation by aza- and thia-Michael addition reaction to obtain a conjugated peptide-alendronate compounds. A prodrug approach has been conducted with the synthesis of bisphosphinate derivatives and an analog of alendronate has been obtained.

Breast cancer (BC) was not initially considered an immunogenic tumor; however, recent data show that immune-related factors are associated with patient prognosis and the response to treatment. Several large adjuvant clinical trials have shown that tumor infiltrating lymphocytes (TIL) are significantly associated with a better prognosis and can also predict responsiveness to pre-operative chemotherapy, particularly in the triple negative (TN) & HER2+ BC subtypes (Carsten Denkert et al. 2010; Loi et al. 2013a). Recently, the presence of ectopic lymph node-like structures characterized by distinct T and B cell zones, called tertiary lymphoid structures (TLS), were identified adjacent to the tumor (Gu-Trantien et al. 2013) in 60% of BC (Buisseret et al. 2017b) and linked with a good prognosis (Gu-Trantien et al. 2013). The mechanisms involved in TLS formation and activities and their impact on tumor immunity is relatively unknown. TIL infiltration and TLS formation are likely regulated, in part, by transcription factors (TF) that control cytokine/chemokine production within the tumor microenvironment (TME) (Pimenta and Barnes, 2014). One such TF, the forkhead box protein 1 (FOXP1) is abnormally expressed in various human tumors and has a known role in regulating immune cell functions. Contradictory data on FOXP1 expression together with a lack of information on its immune regulation led us to explore its role in this tumor type. The first part of this thesis research focused on FOXP1-mediated regulation in BC. Gene/protein analysis was examined in the four BC molecular subtypes, revealing its enriched expression in estrogen receptor positive (ER+) tumors (Luminal A/B). Luminal BC is generally less infiltrated compared with frequently high TIL infiltration in ER negative (ER-) tumors (i.e. HER2+ and TN) [reviewed in (Solinas et al. 2017a) and (Loi et al. 2014)]. We found that high FOXP1 expression in a cohort of untreated primary BC was significantly associated with a lower TIL and fewer TLS compared to FOXP1 low (FOXP1lo) tumors. This observation led us to investigate the effect of FOXP1 on cytokines and chemokines potentially involved in TIL recruitment and/or TLS formation. BC cancer cell lines were used to silence [MCF7; FOXP1hi] or overexpress [MDA-MB-231; FOXP1lo] FOXP1 expression. FOXP1 repression upregulated a number of cytokines and chemokines involved in T and B cell migration and function, while FOXP1 overexpression repressed a majority of the same factors. Expression analysis of the major T and B cell cytokine and chemokine genes was performed for FOXP1lo and FOXP1hi primary BC. These data reveal that FOXP1hi BCs have significant decreases in CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CX3CL1, CCL20, IL2, IL21, granzyme B and IFNγ and high levels of the immunosuppressive cytokines, IL10 and TGFβ. We next performed a lymphocyte migration assay using primary tumor supernatants prepared from FOXP1lo and FOXP1hi BC finding significantly decreased migration of total CD45+ lymphocytes, B cells, helper (CD4+) and cytotoxic (CD8+) T cells using FOXP1hi compared to FOXP1lo SN. Overall, our data suggest that FOXP1 plays an important role in repressing anti-tumor immune responses by negatively regulating TIL migration directed by specific cytokines and chemokines.The second part of this thesis research focused on the role FOXP1 plays in BC TLS. FOXP1 expression in T and B cell TIL and TLS was evaluated using RT-qPCR, multicolor flow cytometry, immunofluorescence (IF) and immunohistochemistry (IHC) and fresh, fixed and frozen breast tissues. Based on the FOXP1 expression two types of TLS were identified in BC: 1) TLS containing a germinal center (GC-TLS) and 2) TLS lacking a GC (non-GC-TLS). Examination of proteins specifically associated with active humoral immune responses allowed us to identify GC-TLS but not non-GC-TLS as functional. Gene expression analysis of micro-dissected tissues revealed distinct immune profiles that characterize B cell follicles in tonsils and spleen as well as aggregates, non-GC-TLS and GC-TLS in BC. This analysis further demonstrates that ongoing cell-mediated immune responses are associated with GC-TLS. The findings from this thesis research add important information to our understanding of how immune responses are initiated and maintained in BC and provide further insight into the identification and organization of functional immune responses at the tumor site. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les travaux de cette thèse sont les fruits de collaboration depuis 2008 entre l’ICL et le Centre Ingénierie et Santé (CIS) de l'Ecole des Mines de Saint Etienne. CIS et ICL sont tous deux membres de l'Institut Fédératif de Recherche en Science, Ingénierie et Santé (IFRESIS) et participent tous deux aux travaux du Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône-Alpes (CLARA) dont Franck Chauvin animait l'axe IV sur Epidémiologie, SHS, Information du Patient et Organisation des Soins. Cette thèse a été initiée avec la volonté de développer une recherche originale sur l'optimisation de la production de soins en cancérologie.Nous nous intéressons à différentes problématiques de la gestion de soins des patients dans un hôpital de jour en cancérologie. Nous visons à équilibrer au mieux les besoins journaliers en lits tout en prenant en compte l'adhérence aux protocoles de soins, les contraintes des oncologues et les aléas des flux de patients. Pour un hôpital de jour en oncologie, nous avons identifié et étudié les décisions suivantes : I. Le planning médical une fois par an afin de déterminer les périodes de travail des oncologues dans une semaine. Nous avons proposé une formulation originale sous forme d'un modèle de programmation linéaire en nombres mixtes (MIP) et une approche en 3-étapes. II. L’affectation des nouveaux patients qui détermine le jour de la chimiothérapie pour chaque patient entrant. Nous avons présenté trois stratégies de planification et nous avons décrit un algorithme de simulation pour évaluer ces stratégies de planification. Les stratégies de planification proposées exploitent les informations contenues dans les protocoles de soins des patients et utilisent l’optimisation Monte Carlo III. La planification des rendez-vous. Nous avons présenté deux méthodes pour la résolution de ce problème : une approche basée sur la relaxation Lagrangienne et une heuristique basée sur une optimisation par recherche localeIV. La planification des jours fériés : permet de remédier au problème des semaines comportant des jours fériés. Nous avons développé un modèle en programmation linéaire en nombres mixtes permettant de répartir rapidement la charge du jour férié sur les jours en amont et en aval sans trop dégradé l’efficacité du traitement, ni surcharger le travail de l’HDJ. / This research is performed in close collaboration with the cancer center ICL. The « Institut de Cancérologie de la Loire » (Loire Cancer Institute), a.k.a. ICL, is a French public comprehensive cancer center providing oncology.This thesis addresses the problem of determining the work schedule, called medical planning, of oncologists for chemotherapy of oncology patients at ambulatory care units. A mixed integer programming (MIP) model is proposed for medical planning in order to best balance bed capacity requirements under capacity constraints of key resources such as beds and oncologists. The most salient feature of the MIP model is the explicit modeling of specific features of chemotherapy such as treatment protocols. The medical planning problem is proved to be NP-complete. A three-stage approach is proposed for determining good medical planning in reasonable computational time.

Cette thèse propose un algorithme de mosaïquage pour la construction d'images panoramiques des parois internes de la vessie. Le temps de construction de ces images correspondant aux parties intéressantes de la vessie doit être inférieur à la durée d'un examen clinique standard. La méthode de mosaïquage doit aussi être robuste vis-à-vis des variabilités inter-examens liées aux patients et aux instruments. Ces images panoramiques pourront être utilisées par le clinicien comme référence pour guider des examens ultérieurs, pour l'archivage des données et pour suivre l'évolution des lésions. La première étape de l'algorithme est le pré-traitement des images cystoscopiques consistant en l'atténuation des inhomogénéités d'illumination et du motif de fibres optiques visible dans les images acquises par un fibroscope. La deuxième étape est le recalage des images. La solution retenue consiste en la corrélation par les transformées de Fourier des images qui fournit des translations initiales à un algorithme itératif basé sur la différence d'intensité entre les images. Ce dernier délivre les paramètres de la transformation perspective reliant deux images successives de la séquence. Dans la troisième étape nous projetons les images dans un repère commun en utilisant des transformations globales calculées avec les résultats des recalages. Nous utilisons un moyennage pondéré des intensités des pixels pour atténuer les bords visibles lors de la projection. Les résultats quantitatifs obtenus avec un fantôme et des résultats qualitatifs calculés pour des séquences réelles montrent que notre approche automatique de mosaïquage est robuste et rapide (temps compatible avec la durée d'un examen cystoscopique clinique). Nos tests ont également prouvé que l'algorithme de recalage fonctionne pour des transformations géométriques plus grandes que celles rencontrées typiquement entre images d'une séquence vidéo (90% de recouvrement entre images consécutives pour ces dernières) / This work describes a mosaicing algorithm for constructing panoramic images of internal walls of the bladder. Time relating to the construction of panoramic images including the interesting parts must be shorter than that required by a standard cystoscopic examination. The mosaicing algorithm must be robust against lighting conditions, morphologic and texture variations relating to instruments and patient anatomy. These panoramic images could be used by a clinician for guiding further exams, storing non-redundant data and following-up evolution of lesions. The preprocessing of cystoscopic images is the first stage of the algorithm. Preprocessing consists of shading correction and fiber optics pattern attenuation occurring in fiberscope acquired images. The second stage is image registration. The chosen solution consist of cross-correlating images (using their Fourier transforms) in order to have initial translations for an iterative registration algorithm based on the sum of squared differences of images. In the third stage, images are projected in the coordinate system of the panoramic image using global transformations computed with matrices given by the iterative registration. We use a weighted average of pixel intensities to blend visible borders of images produced in the projection process. Numerical results obtained with a phantom and qualitative results obtained with real sequences show that our automatic approach is robust and allows for a fast construction of panoramic images in a period of time that is shorter than the duration of a clinical cystoscopic examination. Our experiments showed that the registration algorithm can handle geometric transformations that are larger than those existing typically in a video-sequence (90% of superposition between successive images in this case)

Le yoga est de plus en plus utilisé en psycho-oncologie pour améliorer la condition psychologique et la qualité de vie (QV) des femmes atteintes d'un cancer du sein (CS). L'objectif de cette thèse est d'évaluer la faisabilité et l'efficacité d'un nouveau programme de yoga (PYB-CS), basé sur la méthode de yoga du docteur Madan Bali, sur les symptômes dépressifs, l'anxiété et la détresse psychologique ainsi que sur la qualité de vie des femmes atteintes d'un CS. Cent une femmes recevant une chimiothérapie pour le cancer du sein, (stades 1 à 3) sont aléatoirement réparties dans le groupe expérimental (PYB-CS, n = 58) ou dans le groupe contrôle (liste d'attente : n = 43). Le programme de yoga dure huit semaines à raison d'une heure et demie par semaine. Un DVD est fourni pour la pratique à la maison. Le groupe contrôle reçoit les soins usuels. Les instruments de mesure utilisés ont des propriétés psychométriques reconnues. Au nombre des variables mesurées, on retrouve les symptômes dépressifs, l'anxiété, la détresse psychologique, les événements stressants, le soutien social, la qualité de vie reliée à la santé (QVRS) et la qualité de vie basée sur les objectifs de vie (QVBO). Des variables d'ordre démographique et médical (dont le nombre de traitements en chimiothérapie, le type de chimiothérapie, le stade de cancer sont aussi mesurées. Des ANCOVAS à mesures répétées comparent les deux groupes et lorsque l'interaction groupe par temps est significative, des ANCOVAS sont effectuées au post-test. Les résultats démontrent que les symptômes dépressifs diminuent dans le groupe PYB-CS par rapport au groupe contrôle chez qui, durant la période d'attente, les symptômes dépressifs augmentent. Par ailleurs, le groupe contrôle voit l'intensité des symptômes dépressifs diminuer après l'attente, lorsqu'il a suivi le PYB-CS. Enfin, les participantes du groupe PYB-CS, qui ont continué de pratiquer le yoga après les huit semaines du PYB-CS, et ce jusqu'au suivi de trois mois, affichent une intensité moindre de symptômes dépressifs que les participantes qui ont cessé de pratiquer le yoga durant la même période. La QVBO globale, affective et cognitive s'améliorent après le PYB-CS comparativement au groupe contrôle après l'attente. Par ailleurs, les participantes du groupe contrôle voient leur QVBO globale s'améliorer suite au PYB-CS qui leur a été offert après l'attente. Conclusion : le PYB-CS semble prévenir l'augmentation des symptômes de dépression durant la phase de traitement de chimiothérapie pour le cancer du sein ainsi qu'améliorer la QVBO. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cancer du sein, oncologie, chimiothérapie, yoga, dépression, anxiété et détresse psychologique, qualité de vie.

Le Cancer, l’une des pathologies les plus fréquentes au sein de la population, possède encore actuellement un taux de morbi-mortalité important tous sexes confondus, et ce malgré les importants progrès diagnostiques et thérapeutiques réalisés. D’un point de vue diagnostique, dans une approche dite de « Biologie de systèmes », en complément de l’étude anatomo- pathologique qui reste la référence, de nouvelles techniques ont été développées pour la caractérisation de profils métaboliques (Métabolomique) d’échantillons tissulaires pathologiques ou non, parmi lesquelles la Spectroscopie RMN HRMAS. Après un bref rappel théorique et avoir dressé le bilan des applications de cette technique en Cancérologie, nous avons exposé les différentes étapes du protocole à mettre en place afin d’envisager son implémentation dans un cadre hospitalier. L’ensemble des résultats présentés permettent d’envisager l’utilisation de cette technique en pratique clinique courante. Il faut néanmoins valider la robustesse des modèles statistiques élaborés et confirmer ces résultats sur de plus grandes cohortes d’échantillons. Des développements technologiques, analytiques et statistiques sont également nécessaires. / Cancer, one of the most frequent pathologies among the population, has still an important morbidity-mortality rate all sex confounded, despite the important diagnostical and therapeutical progresses achieved. From a diagnostical point of view, in a so called “Systems Biology approach”, as a complement of the gold standard histopathological study, some new techniques have been developed for the characterization of metabolic profiles (Metabolomics) of tissular samples pathological or not, among which HRMAS NMR Spectroscopy. After some brief theoretical considerations and after reporting the applications of this technique in Cancerology, we exposed the different steps of the protocol to design in order to consider its implementation in a hospital set up. All the results presented allow considering the use of this technique in a clinical routine. Nevertheless, it is necessary to validate the robustness of the statistical models built and to confirm these results on much larger cohorts of samples. Some technical, analytical and statistical developments are also needed.

SUMMARYThe diversity of cancer molecular origins associated with the genetic variability of patients has encouraged the development of chemotherapeutic treatments adapted not only to the target tumor, but also to a specific patient. This personalized strategy is based on cancer biomarkers allowing a better identification and characterization of each tumor where predictive biomarkers provide the distinction between various factors indicative of the response to the treatment. In this context, several studies highlighted the role of the solute carrier transporter family 22 (solute carriers 22 or SLC22) in the uptake of platinum anticancer drugs. This mechanism being not well understood, our work intends to establish the potential role of SLC22 member A18 (SLC22A18) as predictive biomarker in the aim to help to a better targeted chemotherapeutic strategy for each patient. We optimized a system overexpressing SLC22A18 stably or transiently in HeLa cancer cell line. SLC22A18 expression was confirmed by qRT-PCR, western blotting, microscopy and flow cytometry. The cell lines were treated with taxane, anthracyclin, vinca alkaloid and nitrosoureas anticancer drug families. We showed that doxorubicin, camptothecin, chloroquine, tetracycline and carmustin had no effect on the cell viability assays suggesting that they are not substrates of SLC22A18. Interestingly, the cell line was sensitized in the presence of antimitotic drug with a sensitivity factor of 2.7 in the presence of paclitaxel, 1.4 with docetaxel, 1.8 with vinblastin and 2.2 in the presence of vincristine. To confirm these results, we elaborated a SLC22A18 knockdown cell line in HS683 cells using siRNA technology. The downexpression of SLC22A18 was correlated to a tendency to resist to the accumulation of paclitaxel thereby confirming the previous results. Simultaneously, a knockout cell line was established using the transcription activator-like effectors nuclease (TALEN) technology in U373 cell line. Our studies constitute a robust base of knowledge for further investigation on SLC22A18 transporter as a predictive biomarker promoting antimitotic treatment in tumors where this transporter is detected. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les tumeurs sont constituées de deux groupes cellulaires :les cellules tumorales et les cellules dites « hôtes ». Au sein de ce dernier groupe, on retrouve les cellules endothéliales, les cellules inflammatoires mais également les fibroblastes associés au cancer (FAC). De plus en plus de données dans la littérature suggèrent l’importance des FAC dans l’invasion tumorale et le développement métastatique. De nombreuses études immunohistochimiques ont démontré le rôle pronostique des FAC dans différents cancers. Les traitements néoadjuvants modifient l’environnement tumoral mais l’impact de ces traitements sur les FAC est assez méconnu.Notre travail porte, tout d’abord, sur une revue de littérature à propos de l’impact pronostique négatif des FAC dans différents cancers. Ensuite, nous avons étudié le ratio des FAC SMA+/surface épithéliale tumorale dans une cohorte de patients ayant été opérés d’un adénocarcinome rectal ayant bénéficié ou pas d’une thérapie néoadjuvante. La comparaison du ratio entre les groupes traités et non traités a montré un ratio plus élevé chez les patients ayant bénéficié d’une thérapie néoadjuvante. Par ailleurs, les tumeurs présentant un ratio élevé présentent également un indice de prolifération faible suggérant que la thérapie néoadjuvante modifie l’environnement tumoral par une majoration des FAC aux dépens des cellules tumorales et par l’acquisition d’un phénotype quiescent des cellules tumorales. Finalement, chez les patients traités par une thérapie néoadjuvante, un ratio supérieur à un est associé à une survie sans récidive mauvaise.Nous nous sommes ensuite intéressés à la protéine FHL2 qui est exprimée par les FAC mais également par les cellules tumorales. L’étude de l’expression immunohistochimique de la protéine FHL2 sur un tissue microarray de cancers coliques a démontré que celle-ci est exprimée fréquemment dans les FAC de cancers coliques alors que l’expression dans les cellules tumorales est plus variable. Nous avons démontré que les tumeurs coliques exprimant fortement FHL2 sont associées à un plus mauvais pronostic (survie et survie sans récidive). Ce résultat est probablement lié à l’implication de cette protéine dans la transition épithélio-mésenchymateuse.Finalement, nous avons étudié la possibilité d’une interaction entre FHL2 et ADAM-17. Nous avons démontré que cette interaction est plus fréquente dans le cancer colique comparé au tissu colique normal. Ce dernier résultat ouvre la voie vers un partenaire potentiel de FHL2 qui pourrait notamment interférer avec la voie de signalisation de l’EGF. / Tumours are composed of two cellular groups: the tumoural cells and the host cells. In this latter, we find endothelial cells, inflammatory cells but also the cancer-associated fibroblasts (CAFs). More and more litterature data suggest a key role of CAFs in the tumoural invasion and in the metastatic development. Several immunohistochemical studies have highlighted the prognostic role of CAFs in different cancers. Neoadjuvant treatments modulate the tumoural environment but the impact of such treatment on the CAFs is relatively unknown.In the first part of this thesis we revise the current knowledge on the adverse prognostic impact of CAFs in different cancers. We studied by immunohistochemistry the ratio CAFs SMA+/tumoural epithelial area within a patient cohort operated for rectal adenocarcinoma receiving or not a neoadjuvant treatment. The comparison of the ratio between the treated group and the non-treated group showed that this ratio is higher in patients treated with neoadjuvant therapy. Moreover, rectal cancer with a high ratio displayed a lower proliferation rate suggesting that the neoadjuvant treatment modifies the tumoural environment by an increase of CAFs and by acquisition of a quiescent phenotype of the tumoural cells. In the group of patients treated with neoadjuvant treatment, a ratio >1 was associated with an adverse impact on recurrence free survival.Secondly, we studied Four-and-a-half LIM Domain protein 2 (FHL2) which is a protein expressed by CAFs but also by the tumoural cells. Immunohistochemical study of FHL2 expression on a colon cancer tissue microarray demonstrated that FHL2 is frequently expressed in colon cancer CAFs while its expression is variable in the tumoural cells. We demonstrated that high FHL2 expression in colon cancer is related to poor prognosis (overall survival and metastasis free survival). Aggressive behaviour in such tumours might be related to the implication of FHL2 in epithelial-to-mesenchymal transition.Finally, we studied a possible interaction between FHL2 and ADAM-17. We demonstrated that this interaction is more frequent in colon cancer compared to normal colonic tissue, suggesting a role for it in colon cancer development. This interaction possibly interferes with the EGF pathway / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les lymphœdèmes secondaires au traitement du cancer du sein représentent une des comorbidités majeures de l’adénomectomie axillaire. L’exérèse des lymphonœuds axillaires est pointée comme la cause évidente de l’apparition du lymphœdème. Elle semble être une condition nécessaire, mais non suffisante, pour que les patientes développent un lymphœdème secondaire. Les patientes opérées selon la même procédure chirurgicale et affectées d’un lymphœdème secondaire peuvent être catégorisées en deux groupes :l’un présentant un œdème caractérisé par le signe du godet marqué et une réponse rapide aux bandages compressifs, l’autre montrant les signes inverses. Nous posons l’hypothèse que parmi les causes intercurrentes à la genèse du lymphœdème secondaire au traitement du cancer du sein, la procédure chirurgicale du creux axillaire peut induire des perturbations intermittentes de l’hémodynamique de la veine axillaire et provoquer une hyperfiltration d’amont. Notre travail montre que l’exérèse de tout ou partie de la lame cellulo-adipeuse qui contient les lymphonœuds et l’ouverture de la gaine axillaire, modifie les conditions biomécaniques de la veine axillaire, lorsque le bras est ballant le long du corps, ayant pour conséquence une occlusion partielle et intermittente de cette veine, ce qui détermine aux distalités du membre une augmentation de la filtration. Cette occlusion intermittente provoque un épaississement réactionnel local de l’endothélium veineux et induit à terme le développement d’un réseau veineux collatéral superficiel visible sur le thorax à l'aide de l'imagerie par thermographie à infrarouges lointains. Après avoir démontrer l’existence clinique de l'occlusion intermittente par différentes méthodes expérimentales et cliniques, nous avons proposer à la fois des moyens diagnostiques simples et initier une proposition de traitement chirurgical visant à rétablir de meilleures conditions hémodynamiques veineuses qui pourraient contribuer à la décongestion partielle du membre. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’altération des marques épigénétiques est de plus en plus reconnue comme une caractéristique fondamentale des cancers. Dans cette thèse, nous avons utilisé des profils de méthylation de l’ADN en vue d’améliorer la classification des patients atteints du cancer du sein grâce à une approche basée sur l’apprentissage automatique. L’objectif à long terme est le développement d’outils cliniques de médecine personnalisée. Les données de méthylation de l’ADN furent acquises à l’aide d’une puce à ADN dédiée à la méthylation, appelée Infinium. Cette technologie est récente comparée, par exemple, aux puces d’expression génique et son prétraitement n’est pas encore standardisé. La première partie de cette thèse fut donc consacrée à l’évaluation des méthodes de normalisation par comparaison des données normalisées avec d’autres technologies (pyroséquençage et RRBS) pour les deux technologies Infinium les plus récentes (450k et 850k). Nous avons également évalué la couverture de régions biologiquement relevantes (promoteurs et amplificateurs) par les deux technologies. Ensuite, nous avons utilisé les données Infinium (correctement prétraitées) pour développer un score, appelé MeTIL score, qui présente une valeur pronostique et prédictive dans les cancers du sein. Nous avons profité de la capacité de la méthylation de l’ADN à refléter la composition cellulaire pour extraire une signature de méthylation (c’est-à-dire un ensemble de positions de l’ADN où la méthylation varie) qui reflète la présence de lymphocytes dans l’échantillon tumoral. Après une sélection de sites présentant une méthylation spécifique aux lymphocytes, nous avons développé une approche basée sur l’apprentissage automatique pour obtenir une signature d’une tailleoptimale réduite à cinq sites permettant potentiellement une utilisation en clinique. Après conversion de cette signature en un score, nous avons montré sa spécificité pour les lymphocytes à l’aide de données externes et de simulations informatiques. Puis, nous avons montré la capacité du MeTIL score à prédire la réponse à la chimiothérapie ainsi que son pouvoir pronostique dans des cohortes indépendantes de cancer du sein et, même, dans d’autres cancers. / Epigenetic alterations are increasingly recognised as an hallmark of cancers. In this thesis, we used a machine-learning-based approach to improve breast cancer patients’ classification using DNA methylation profiling with the long term aim to make treatment more personalised. The DNA methylation data were acquired using a high density DNA methylation array called Infinium. This technology is recent compared to expression arrays and its preprocessing is not yet standardised. So, the first part of this thesis was to evaluate the normalisation methods by comparing normalised data against other technologies (pyrosequencing and RRBS) for the two most recent Infinium arrays (450k and 850k).We also went deeper into the evaluation of these arrays by assessing their coverage of biologically relevant regions like promoters and enhancers. Then, we used accurately preprocessed Infinium data to develop a score, called MeTIL score, which shows prognostic and predictive value in breast cancers. We took advantage that DNA methylation can mirror the cell composition to extract a DNA methylation signature (i.e. a set of DNA methylation sites) that reflects presence of lymphocytes within the tumour. After an initial selection of lymphocyte-specific sites we developed a machine-learning-based framework which reduced the predictive set to an optimal size of five methylation sites making it potentially suitable to use in clinics. After conversion of this signature to a score, we showed its specificity to lymphocytes using external datasets and simulations. Then, we showed its ability predict response to chemotherapy and, finally, its prognostic value in independent breast cancer cohorts and even in other cancers. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished