Au Canada, en 2015, il était estimé que 78 000 personnes allaient mourir d’un cancer, représentant 30 % de tous les décès et faisant de celui-ci la première cause de mortalité. De plus, 196 900 nouveaux cas de cancers seraient découverts au cours de cette même année (Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2015. Toronto, ON : Canadian Cancer Society; 2015). L’intégrité du génome est chaque jour menacée par des conditions environnementales qui endommagent l’ADN (ultraviolets, produits chimiques divers, etc.). Parmi les différents types de lésions, l’un des plus délétères et pouvant mener au cancer est la cassure double-brin (CDB). Celle-ci peut être réparée suivant deux mécanismes majeurs : la jonction des extrémités non homologues (Non-Homologous End-Joining ou NHEJ) ou la Recombinaison Homologue (RH). Cette dernière, prépondérante pendant les phases S/G2, consiste en la réparation d’une CDB grâce à l’utilisation d’une chromatide soeur comme modèle, permettant une réparation fidèle du dommage. La RH est sous la dépendance de diverses protéines, dont RAD51, PALB2 et BRCA2. Ces deux dernières sont connues pour être mutées dans les cancers du sein et des ovaires. Ainsi, la compréhension de l’implication de chaque acteur dans la RH est un objectif fondamental dans la lutte contre le cancer et constitue l’objectif général de cette thèse. En 2012, une étude a montré qu’une nouvelle protéine, APRIN (Androgen-induced PRoliferation INhibitor), appartenant au complexe cohésine, interagissait avec BRCA2 et jouait un rôle dans la RH. Les rôles précis d’APRIN dans ce mécanisme restaient toutefois à être définis. Le projet principal de cette thèse repose sur la caractérisation fonctionnelle d’APRIN dans la réparation par RH. Nous révélons qu’APRIN aurait un rôle spécifique et indépendant de celui de la cohésine dans la RH, et pourrait agir à diverses étapes cruciales de ce mécanisme. De plus, nos données montrent que le niveau d’expression d’APRIN pourrait être un marqueur de prédiction dans le cancer ovarien. Étant donné qu’APRIN interagit aussi avec PALB2, autre partenaire essentiel de BRCA2, nous avons également étudié et caractérisé les fonctions de divers mutants de PALB2. Nous faisons ainsi la découverte inattendue d’un nouveau phénotype induit par une troncation de cette protéine associée à certains cancers agressifs. Ainsi, cette thèse apporte des informations supplémentaires et indispensables à la compréhension de la réparation de l’ADN par RH et de la survenue de certains cancers. / Cancer is the leading cause of death in Canada (30% of all deaths). By 2015, it was estimated that 78,000 Canadians would die of cancer. Moreover, 196,900 new cases of cancer were discovered in that same year (Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2015. Toronto, ON: Canadian Cancer Society; 2015). Each day, genome integrity is threatened by environmental conditions that can induce DNA damages (UV, chemicals, etc.). Amongst different types of lesions, double-strand breaks (DSB) are one of the most deleterious and can lead to cancer development. DSB can be repaired following two different and major pathways: Non-Homologous End-Joining (NHEJ) and Homologous Recombination (HR). HR mainly takes place during S/G2 phases and uses the intact sister chromatid as a template for repair. This renders HR to be a faithful mechanism, which depends on three important proteins: RAD51, PALB2 and BRCA2. The last two proteins are frequently found mutated in both breast and ovarian cancers. Understanding how each HR actor is specifically implicated in this pathway is important to develop strategies to fight cancer and constitutes the general aim of this thesis. In 2012, APRIN (Androgen-induced PRoliferation INhibitor), known as a regulator of the cohesin complex, was described as a new interacting partner of BRCA2 and an actor of HR. Nevertheless, how APRIN was specifically implicated in HR remained unclear. Hence, the major objective of this thesis was to functionally characterize APRIN in HR. We show that APRIN possesses a specific and independent role from the cohesin complex in HR and could be implicated in different steps during this repair pathway. Interestingly, APRIN expression levels in ovarian cancer tumours may be used as a prognostic marker. Moreover, to achieve the general objective of this thesis, we focused on another BRCA2 partner : PALB2. We studied the impact of different truncating mutations found in cancers on PALB2 functions. Surprisingly, we discovered that the consequence of an aggressive cancer-causing mutation could stem from an aberrant localization of PALB2. Consequently, this thesis provides important new information on the repair of DSB by HR and on the occurrence of cancers.

Introduction: En RDP Lao, le cancer du col de l’utérus est une des causes principales de morbidité et mortalité dues aux cancers. Le cancer du col peut être prévenu par des interventions de prévention primaire (vaccination) et secondaire (dépistage). Afin de réduire le fardeau de cette maladie, nous devrions considérer le coût et efficacité des diverses options de prévention pertinentes compte tenu des spécificités du contexte Lao. Objectives : l’objectif principal de ce travail est de simuler le coût-efficacité de stratégies préventives contre le cancer du col de l’utérus en RDP Lao. La thèse est basée sur trois études. La première étude a pour but de déterminer la sensibilité et la spécificité de la combinaison test à l’acide acétique (IVA) et frottis du col comme outil de dépistage. Ces paramètres ont été utilisés dans la troisième étude. La deuxième étude a pour but de déterminer le coût-efficacité de modalités de vaccination. La troisième étude a pour but de déterminer le coût-efficacité d'options de dépistage. Méthodologie : Une revue systématique et une méta-analyse ont été réalisées pour la première étude. Pour la deuxième et troisième étude, un modèle dynamique de la population a été établi pour refléter l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus. Le modèle a été calibré pour tenir compte de la structure d’âge de la population de la Capitale de Vientiane, ainsi que l'incidence du cancer du col de l’utérus et sa mortalité en RDP Lao. La principale issue d’intérêt était le coût incrémental des Années de vie ajustées pour l'incapacité (DALY), dans la perspective du système de santé publique. Le seuil utilisé pour définir si l'investissement requis devrait être considéré comme coût-efficace était celui proposé par l'OMS, soit un ratio coût-efficacité incrémental (ICER) de moins de un PNB per capita par DALY évité. Résultats : L’estimation moyenne de la sensibilité et de la spécificité de la combinaison des tests pour les cas de positivité (un de deux tests est positive) étaient de 0.87 (95% CI: 0.83-0.90) et 0.79 (95% CI: 0.63-0.89) respectivement. La deuxième étude a montré que la vaccination des jeunes filles âgées de 10 ans est très coût-efficace. Ajouter au programme de vaccination des jeunes filles un rattrapage vaccinal pour les femmes de 11 à 25 ans est plus coût-efficace qu'ajouter les garçons. Cependant, il faut augmenter l’âge maximal du rattrapage vaccinal à 75 si la couverture vaccinale est moins de 50% ou bien si la durée de protection du vaccin ou l’immunité naturelle ne dure pas plus que 10 ans ou si l’incidence de cancer du col de l’utérus est supérieure à 40% de l’estimation de Globocan, soit 17.5 cas pour 100 000 femmes. De plus, ajouter le dépistage à la vaccination des jeunes filles est une option plus coût-efficace que la vaccination seule. Parmi les stratégies de dépistage, l’IVA pour les femmes âgées de 30-65 ans tous les trois ans est l'option la plus coût-efficace. Elle est suivie par le test rapide de détection d’ADN-VPH tous les trois ans et la combinaison IVA-frottis conventionnel tous les cinq ans. La probabilité d'être coût-efficace pour ces stratégies est de 73%. Conclusion : Les décideurs devraient considérer d’étendre le programme de vaccination des jeunes filles actuellement mis en place à la capitale de Vientiane à l'ensemble du pays et de considérer l'ajout d’un composant de rattrapage vaccinal et un dépistage par IVA ou un test rapide de détection d’ADN-VPH. / Introduction: In Lao PDR, cervical cancer is a leading cause of cancer morbidity and mortality. Cervical cancer can be prevented by primary (vaccination) and secondary (screening) interventions. To reduce the burden of this disease, we need to consider both the cost and effectiveness of the various prevention options that are relevant to the Lao context. Objectives: The main objective of this thesis is to simulate the cost-effectiveness of prevention strategies against cervical cancer in Lao PDR. The thesis is based on three studies. The first study aimed to determine the average sensitivity and specificity of combined Visual Inspection with Acetic Acid (VIA) and cytology testing. Theses parameters were used for the third study. The second study aimed to determine the cost-effectiveness of various vaccination modalities. The third study aimed to determine the cost-effectiveness of screening strategies. Methodology: A systematic review and a meta-analysis were conducted for the first study. For the second and third studies, a population-based compartment and dynamic model of the natural history of cervical cancer was built. The model was calibrated to the age structure of the Vientiane capital population, and the incidence and mortality rates of cervical cancer in Lao PDR. The main outcome of interest was the incremental cost per Disability-Adjusted Life Year (DALY) averted, under a public health care system perspective. The threshold for declaring an option very cost-effective was an Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) lower than one GDP per capita per DALY averted, based on WHO recommendations. Results: The pooled estimates of the sensitivity and specificity of the combined VIA and cytology testing (with a positive result in at least one of them) were 0.87 (95% CI: 0.83-0.90) and 0.79 (95% CI: 0.63-0.89), respectively. The second study showed that a 10-year-old girl vaccination program is very cost-effective. Adding a catch-up vaccination element for 11-25 year old women to a girl vaccination program was more cost-effective than adding a boy vaccination component. However, the catch-up should be extended to a higher age if vaccination coverage is lower than 50% or if the duration of the natural immunity or the duration of vaccine protection is no longer than 10 years or if the incidence of cervical cancer is higher than 40% of the Globocan estimates, i.e 17.5 cases per 100 000 women. Additionally, adding a screening strategy to a girl vaccination program is more cost-effective than vaccination alone. Among the screening strategies, a three-yearly VIA screening program for 30-65 year-old women is the most cost-effective strategy, followed by the three-yearly rapid HPV DNA testing option and the five-yearly combined VIA and conventional cytology option, respectively. The probability of cost-effectiveness for these strategies is around 73%. Conclusion: Decision makers should consider expanding the girl vaccination program currently implemented in Vientiane capital nationwide and adding a catch-up vaccination element and a VIA or rapid HPV DNA testing program as appropriate.

L'infection par les VPH est la plus fréquente des infections transmissibles sexuellement et est associée au cancer du col utérin. Un programme de vaccination contre les VPH a été implanté au Québec à l'automne 2008. Cette étude visait à décrire les connaissances et les croyances des résidentes du Québec sur les VPH et leur prévention ainsi que leurs comportements. Près de 1350 femmes de 24 ans ont répondu à une enquête postale. Le score moyen de connaissances était de quatre sur sept. Plus de la moitié des répondantes se disaient insatisfaites des informations reçues sur les VPH. Seulement 5% des participantes avaient reçu le vaccin contre les VPH et 82 % avaient initié le dépistage. Cette étude a permis d'obtenir des données de base auprès d'un échantillon représentatif dans le cadre de l'évaluation du programme de vaccination. Une meilleure transmission d'informations aux femmes sur les VPH semble à renforcer.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes au Canada et dans le monde. Autant les programmes de dépistage que les services cliniques réguliers et d'oncogénétique actuellement en place excluent des femmes qui pourraient bénéficier d'interventions préventives en matière de cancer du sein. Or, que la solution soit d'améliorer l'accès et les services offerts ou de proposer des alternatives, comme une approche de stratification du risque, le risque de cancer du sein devra être évalué et communiqué aux femmes pour recommander des moyens de gestion du risque appropriés à leur niveau de risque. Pour étudier ce problème, cette recherche propose d'abord un cadre conceptuel sur le conseil génétique pour le cancer du sein et de ses déterminants. Appuyée par le cadre théorique de la chaîne de valeur des connaissances, la méthode de la scoping review permet de faire un état des connaissances sur les pratiques des professionnel·les de la santé et de conceptualiser le conseil génétique en cancer du sein sous forme de processus comprenant quatre activités (l'évaluation, l'investigation, la communication et la décision), influencé par trois catégories de facteurs liées aux professionnel·les de la santé, aux patientes et à l'environnement. Deuxièmement, cette recherche explore les perceptions de professionnel·les de la santé vis-à-vis la mise en place d'une approche de stratification du risque pour le cancer du sein. Des entrevues semi-structurées, articulées autour des grandes activités du cadre conceptuel développé, ont été réalisées avec des professionnel·les de la santé du Québec. Les 11 thèmes identifiés et intégrés dans un modèle logique distinguent : les participantes potentiellement éligibles (qui?), les activités cliniques (comment?) et les outils associés (quoi?), les facteurs d'acceptabilité (lesquels?) et les effets attendus (pourquoi?). Plusieurs éléments doivent être clarifiés selon les professionnel·les interrogé·es, mais la plupart accueilleraient favorablement la mise en œuvre de cette approche. Finalement, cette recherche distingue les conditions nécessaires et suffisantes à l'adoption des modèles de prédiction du risque pour le cancer du sein : un outil essentiel d'une approche de stratification du risque. Des tests statistiques combinés à une analyse comparative qualitative ont été menés sur les données autorapportées par des professionnel·les de la santé du Canada. Plusieurs conditions et combinaisons de conditions influencent l'adoption de ces modèles, mais les connaissances en génétique, la proximité des services de génétique et le peu d'expérience clinique sont celles qui auraient plus d'impact. En somme, cette recherche propose une analyse des pratiques en conseil génétique pour le cancer du sein à l'aide de la littérature scientifique internationale et explore le degré d'acceptabilité d'une innovation organisationnelle - la stratification du risque - et d'une innovation technologique qui y est intiment reliée - les modèles de prédiction du risque - du point de vue des professionnel·les de la santé du Canada. Ensemble, ces travaux de recherche portent à croire que ce ne sont pas seulement les soins et services de santé offerts aux femmes à risque de cancer du sein qui doivent être personnalisés, mais également les moyens et les stratégies de gestion des connaissances dirigées vers les professionnel·les de la santé et les organisations dans lesquelles ils concourent à créer de la valeur : ici, la santé des femmes. / Breast cancer is the most common cancer among women in Canada and worldwide. Both the current screening programs and the regular clinical and oncogenetic services exclude women who would benefit from preventive breast cancer interventions. Whether the solution is to improve access and services or to offer alternatives, such as a risk stratification approach, women's breast cancer risk will need to be assessed and communicated to women to recommend appropriate risk management interventions according to their risk level. To address this issue, this research first proposes a conceptual framework of breast cancer genetic counselling and its determinants. Supported by the theoretical framework of the knowledge value chain, the scoping review method allows to make a state of the knowledge of healthcare professionals' practices and to conceptualize breast cancer genetic counselling as a process comprising four activities (assessment, investigation, communication and decision), influenced by three categories of factors related to healthcare professionals, patients and the environment. Second, this research explores the perceptions of healthcare professionals regarding the implementation of a breast cancer risk stratification approach. Semi-structured interviews, designed around the major activities of the conceptual framework developed, were conducted with healthcare professionals in Québec. The 11 themes identified and integrated into a logic model distinguish: the potential eligible participants (who?), the clinical activities (how?) and their associated tools (what?), some of the factors of acceptability (which?) and expected effects (why?). Several elements need to be clarified according to the healthcare professionals interviewed, but most would welcome the implementation of this approach. Finally, this research identifies the necessary and sufficient conditions for the adoption of breast cancer risk prediction models, an essential tool for a breast cancer risk stratification approach. Statistical tests combined with a qualitative comparative analysis were conducted on self-reported data from Canadian healthcare professionals. Several conditions and combinations of conditions might influence the adoption of these models, but knowledge of genetics, proximity to genetics services and limited clinical experience were found to have the greatest impact. In sum, this project provides an analysis of breast cancer genetic counselling practices using the international scientific literature and explores the acceptability of an organizational innovation - risk stratification - and a closely related technological innovation - risk prediction models - from the perspective of Canadian healthcare professionals. Taken together, these suggest that it is not only the services provided to women at risk of breast cancer that need to be personalized, but also the means and strategies of knowledge management directed at healthcare professionals and the organizations in which they contribute to create value: in this case, women's health.