Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'hormonothérapie adjuvante (HA) quotidienne prescrite pour 5 à 10 ans à la suite d'un cancer du sein est associée à une réduction du risque de récidive et de mortalité. Une équipe multidisciplinaire a développé le programme SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) afin d'améliorer l'expérience des femmes avec l'HA et l'adhésion à ce traitement. Le programme a été testé dans une étude-pilote quant à sa faisabilité, son acceptabilité et son potentiel d'efficacité. Ce mémoire a pour objectif d'évaluer les effets du programme sur l'intention et les autres facteurs psychosociaux susceptibles d'influencer l'adhésion à l'HA qu'il cible, 3 mois après l'entrée à l'étude. L'étude-pilote est un essai contrôlé randomisé à deux bras parallèles. Au total, 106 femmes ayant reçu une première prescription d'HA ont été recrutées, 52 assignées au groupe intervention et 54 au groupe contrôle. Des modèles d'équation d'estimation généralisée ont permis de comparer les patrons de changement des scores des facteurs psychosociaux entre les groupes dans le temps. La valeur-p de l'interaction groupe*temps a été utilisée pour tester les différences entre les deux groupes. Le calcul du d de Cohen a permis d'estimer la taille d'effet. Les analyses à 3 mois indiquent que le programme SOIE n'a pas d'effet sur l'intention d'adhérer mais a le potentiel d'améliorer les connaissances des femmes sur l'HA (différence des moyennes dans le temps: 1,23; valeur-p groupe*temps=0,01; d de Cohen=0,42) et de les préparer à mieux planifier la gestion des difficultés liées à l'HA (0,48; valeur-p=0,02; d=0,45). Une tendance dans l'amélioration de leur perception du soutien social (0,34; valeur-p=0,08; d=0,28), notamment celui des professionnels de la santé (0,33; valeur-p=0,10; d=0,24) a également été observée. Les analyses après 12 mois de suivi et un volet qualitatif en cours guideront les décisions quant à l'évaluation à plus large échelle du programme. / Daily adjuvant endocrine therapy (AET) prescribed for 5 to 10 years following breast cancer is associated with a reduced risk of recurrence and mortality. A multidisciplinary team developed the SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) program to improve women's experience with AET and treatment adherence. The program was first pilot-tested to assess its feasibility, acceptability, and potential efficacy. The purpose of this master thesis is to assess the program effects on intention to adhere and other psychosocial factors hypothesized to influence AET adherence, 3 months after study entry. This is a pilot two-arm parallel randomized controlled trial. Overall, 106 women were recruited, 52 randomly assigned to the intervention group and 54 to the control group. Generalized estimating equation models were used to compare patterns of change in psychosocial factors scores between two groups over time with a p-value estimate of the group-by-time interaction. Cohen's d was used to estimate the effect size. 3-month analyses indicate that, early in their treatment trajectory, the SOIE program did not have an effect on intention. However, the program has the potential to improve women's knowledge about AET (difference in means over time: 1.23; group*time p-value=0.01; Cohen's d=0.42) and prepare them to cope with AET-related difficulties through better coping planning (0.48; p-value=0.02; d=0.45). Tendency of improvement in perception of social support (0.34; p-value=0.08; d=0.28), especially support from health professionals (0.33; p-value=0.10; d=0.24) was also observed. 12-month follow-up analysis and an ongoing qualitative study will help guide decisions regarding a larger-scale evaluation of the program

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada. La curiethérapie HDR combinée à la radiothérapie externe (EBRT) et l'hormonothérapie (ADT) constitue une excellente approche thérapeutique pour traiter le CaP à risque intermédiaire et élevé. Le traitement par irradiation ciblée (HDR-BT ou EBRT) livre une dose suffisamment élevée de radiations vers les cellules cancéreuses pour les éradiquer en entraînant des cassures dans l'ADN. Ces dommages mènent les cellules à activer les voies de réparation d'ADN. Cependant, lorsque les dommages sont excessifs et irréparables, les cellules arrêtent le processus de réparation. Elles se dirigent vers la mort cellulaire en activant les voies apoptotiques. D'autre part, la suppression androgénique (ADT) peut activer l'apoptose ou la sénescence cellulaire dépendamment de durée de traitement. Il y a donc plusieurs voies de signalisation qui peuvent être possiblement activées à la suite du traitement HDR-BT/ EBRT avec ou sans hormonothérapie (ADT) Le but de ce projet est de comprendre la réponse cellulaire au traitement par HDR/ EBRT, ainsi qu'illustrer l'impact de l'ajout l'ADT sur cette réponse. Notre approche expérimentale consiste à évaluer l'expression et l'activation des marqueurs liés aux dommages et de réparation d'ADN γ-H2AX, DNA-PKcs et la recombinase Rad51, et mesurer aussi l'expression de Ki67 et p53, ainsi que les marqueurs apoptotiques Bax et PUMA, et le marqueur de senescence p16[exposant INK4] dans les biopsies de 22 patients avant, et après traitement avec HDR/ EBRT (avec ou sans ADT) en utilisant les techniques d'immunohistochimie (IHC) et immunofluorescence (IF). Nos résultats montrent que le traitement par radiations (HDR-BT/ EBRT) a permis d'activer la voie de réparation c-NHEJ. Cependant, cette voie est bloquée probablement à cause de l'activation de l'apoptose. En outre, il a été constaté que l'hormonothérapie additionnelle a induit la sénescence cellulaire après avoir inhibé la voie de réparation c-NHEJ.

Le cancer de la prostate est un enjeu de santé publique majeur au Canada où il constitue la troisième cause de décès liée au cancer. Bien que les premiers stades de la maladie puissent être traités efficacement, les stades plus avancés restent difficiles à soigner. Face à ce problème majeur, le présent projet de recherche s'est intéressé au potentiel thérapeutique des activateurs de FXR (CDCA et GW4064). Dans les cellules cancéreuses LAPC-4, nous avons mis en évidence leur capacité à 1) bloquer le cycle cellulaire en phase Gl grâce à la répression de gènes du cycle cellulaire; 2) provoquer l'apoptose caspase-dépendante et 3) réprimer la transcription du récepteur aux androgènes. Bien qu'ils augmentaient la prolifération dans une autre lignée cancéreuse (LNCaP), ils diminuaient l'effet pro-prolifératif des androgènes. Ces résultats méritent donc d'être approfondis afin de mieux cerner l'utilité des activateurs de FXR dans le traitement du cancer de la prostate.

FXR est un récepteur nucléaire qui s’est démontré avoir des effets ambivalents dans le contexte de différents cancers. Son effet dans le cancer de la prostate (PCa) est peu documenté. Nous avons observé une répression des enzymes UGT2B15 et 2B17, les enzymes d’élimination des hormones androgènes; ces dernières ont un rôle prépondérant dans la croissance du PCa, suggérant que l’activation de FXR pourrait avoir un effet pro-prolifératif dans le PCa. Ce projet vise à évaluer le potentiel de trois agonistes (6-ECDCA, CDCA, GW4064) dans des lignées de PCa androgéno-dépendantes (LNCaP, LAPC-4) et androgéno-indépendantes (DU-145, VCaP et LN95). À l’opposé des résultats attendus, un effet antiprolifératif fut observé caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Une inhibition transcriptionelle du récepteur aux androgènes fut obtenue, exposant un avantage de FXR sur les traitements actuels du PCa. Les résultats recueillis ici proposent FXR comme nouvelle cible thérapeutique pour le PCa. / FXR is a nuclear receptor that exerts ambivalent effects in multiple cancers. FXR signaling in prostate cancer (PCa) is not yet defined, but recent observations indicate that its activation represses two major androgen-metabolizing enzymes, namely UGT2B15 and 2B17. Based on this observation, we proposed that FXR acts as a pro-carcinogenic agent that may promote the development of androgen-dependent PCa tumors. The aim of this project is to evaluate the potential of three FXR agonist’s (6-ECDCA, CDCA, GW4064) in androgen-dependent (LNCaP, LAPC-4) and androgen-independent (DU-145, VCaP, LN95) PCa cell lines. Unexpectedly, anti-proliferative effects were observed, characterized by a cell cycle blockade and an induction of apotosis. Furthermore, a negative transcriptional regulation of the androgen receptor was observed, exposing an advantage of FXR over the actual PCa treatment. Results collected here propose FXR as a new target to medicate PCa.

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi. / The end of active treatment and the beginning of survivorship correspond to a period of transition which presents many challenges for cancer survivors, caregivers and the health care system. The cancer survivorship phase (that follows primary treatment) is a distinct phase but overlooked in the continuum of care. To facilitate the transition from the end of active treatment to survivorship and optimize the coordination of follow-up care, the implementation of a survivorship care plan is proposed. The purpose of this research is to develop, implement and evaluate whether a survivorship care plan (SCP) meets global needs, reduce emotional distress (fear of cancer recurrence) and promote the empowerment of women with endometrial cancer during the transition from the end of active treatment to survivorship. The research consists of two distinct phases. The first phase was to develop a survivorship care plan (SCP) for women with endometrial cancer and adjuvant treatments. The content of the SCP was selected from the literature review and data collected during interviews with 19 women with endometrial cancer, 24 health professionals working with this population and four managers dedicated to oncology. This first phase included the validation of the SCP by ten health professionals involved in the study. The second phase was to evaluate the feasibility, the acceptability of the SCP and pre-test its use to meet global needs, reduce emotional distress (fear of recurrence) and promote empowerment for 18 women with endometrial cancer and adjuvant treatments at the end of the active treatment towards survivorship. In terms of feasibility, the results suggest that the implementation of the SCP has challenges in terms of time, resources and coordination for the oncology nurse navigators. Regarding the acceptability of the SCP, the women perceived it as a tool with useful information that facilitates communication with the family doctor or other health professionals. The nurse navigators support its value added at the end of treatment and acknowledge that the discussion involved with the SCP highlights essential elements of monitoring and follow-up to take into account in survivorship and allows the emphasis on health self-management. For family doctors, the SCP is a tool with information for survivors that promotes reassurance, communication and continuity of care between health professionals. Finally, with regard to the usefulness of the SCP to meet global needs, the results suggest that all the needs are more satisfied at three-month follow-up for the group receiving the SCP. Although the fear of cancer recurrence decreases at the three-month follow-up for the group with SCP, 55% of women maintained a clinically significant score of 13 on severity subscale of fear of cancer recurrence at the end of treatment and 42% at three-month follow-up. Health self-management behaviors (empowerment) improved between the end of treatment and the three-month follow-up for the group receiving a SCP. Considering these results, the approach supports the relevance of implementing a survivorship care plan at the end of active treatment for women with endometrial cancer to fulfill information needs, promote communication and continuity of care with health care professionals and promote health self-management behaviors in survivorship. However, constraints of time, resources and coordination must be taken into account for its implementation in the clinical community. Keywords: Transition, end of active treatment, needs, cancer survivorship, survivorship care plan.

Le cancer de la prostate est une maladie très hétérogène dont le développement est principalement médié par l'action du récepteur aux androgènes. Ceci a donc résulté en une émergence de thérapies ciblant spécifiquement la voie du récepteur aux androgènes afin de traiter la maladie. Toutefois, tous les patients traités avec ces stratégies thérapeutiques développeront une résistance à celle-ci par des mécanismes dépendants et indépendants du récepteur aux androgènes. Comme la réponse clinique peut seulement être évaluée trois mois après le début de la thérapie, il est primordial de développer un test permettant de prédire précocement la réponse aux traitements. Ceci permettrait d'orienter, le plus rapidement possible, les patients réfractaires vers des thérapies alternatives. L'objectif principal de cette thèse était donc de développer des outils moléculaires afin d'étudier la réponse thérapeutique et l'impact des différents mécanismes de résistance sur celle-ci. Mes travaux présentés dans le chapitre 1 ont démontré qu'il était possible de suivre dynamiquement par imagerie à bioluminescence la réponse aux traitements de cellules cancéreuses prostatiques en immobilisant les cellules isolées grâce à un biofilm de matrice extracellulaire. Afin de suivre la réponse aux anti-androgènes spécifiquement dans les cellules cancéreuses prostatiques, un premier biosenseur basé sur l'activité de deux promoteurs spécifiques a été développé dans le chapitre 2. Celui-ci intègre l'activité du promoteur PCA3, qui est spécifique au cancer de la prostate, et du promoteur PSEBC, qui est sensible aux androgènes, afin de générer un signal luminescent quantitatif et représentatif de la réponse androgénique. Grâce à ce système, la sensibilité de cellules cancéreuses prostatiques isolée de patients naïfs et résistants aux anti-androgènes a pu être corrélée avec la réponse clinique des patients. L'applicabilité de ce biosenseur est toutefois limitée aux cellules exprimant un récepteur aux androgènes transcriptionnellement actif. Un deuxième système exploitant les capacités de la Cre recombinase à décoder l'activité des promoteurs PCA3 et PSEBC en deux signaux bioluminescents spectralement distincts a donc été développé dans le chapitre 3. Ce deuxième système combine tous les avantages et capacités du premier, tout en permettant la détection de cellule n'ayant pas d'activité androgénique. Celui-ci permet donc de visualiser des mécanismes de résistance complexes qui peuvent être indépendants ou dépendants du récepteur aux androgènes et qui collaborent pour échapper aux effets inhibiteurs des anti-androgènes. Les outils développés peuvent cibler et détecter avec précision les cellules épithéliales de cancer de la prostate ainsi que leur réponse aux thérapies. Les travaux de cette thèse ont ainsi ouvert la voie à de nouvelles techniques et connaissances sur des méthodes de diagnostic et de pronostic pour le cancer de la prostate. Ultimement, cela permettra d'améliorer le choix des traitements disponibles afin d'augmenter la qualité de vie des patients. / Prostate cancer is a very heterogeneous disease and its growth is driven mainly by the androgen receptor transcriptional activity. This has led to the development of androgen deprivation therapy as the main treatment of this disease to prevent its progression. However, almost all patients receiving these therapies will develop resistance through the acquisition of androgen receptor dependent and independent mechanisms. The challenge of prostate cancer management is largely due to drug-refractory sub-populations with in heterogeneous tumors. Only few biomarkers have been validated for clinical use and none of them address complex anti-androgens response heterogeneity. The main objective of this thesis was to develop bioluminescence imaging systems to detect and monitor prostate cancer cells therapeutic response. In chapter 1, we have developed an extracellular matrix biofilm coating method to dynamically follow by bioluminescence imaging heterogenous treatment response of prostate cancer cells. In chapter 2, a first biosensor based on the activity of two specific promoters was developed to monitor antiandrogens response specifically in prostate cancer cells. This system integrates a transcriptional amplification system and the activities of the PCA3 and PSEBC gene promoters as a single output driving the firefly luciferase gene reporter. The PCA3 promoter provides the specificity to PCa cells, while the PSEBC promoter measures AR transcriptional activity. When tested on different cohorts of patients from primary PCa to mCRPC, our method could discriminate the overall response of a patient to antiandrogens. However, the applicability of this biosensor is limited to cells expressing a transcriptionally active androgen receptor. A second system exploiting the capacities of Cre recombinase and decoding PCA3 and PSEBC promoter activity in two spectrally distinct bioluminescent signals was therefore developed in chapter 3. This second system combines all the advantages and capacities of the first system, but also allows the detection of prostate cancer cells with no androgenic activity. This method visualizes complex androgen receptor independent and dependent resistance mechanisms and their interactions together to escape from antiandrogen inhibitory effects. The tools developed in this thesis can specifically target and detect prostate cancer cells and their response to therapies. Thus, they have the potential to play an important role in patients therapeutic management and therefore improve their overall survival.

Le cancer de la bouche est un problème de santé publique majeur. Les traitements des cancers buccaux incluent l’utilisation de la chirurgie, de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Bien que fonctionnels, ces traitements présentent de nombreux effets indésirables. Il est pertinent de mettre au point une nouvelle génération de médicaments anticancéreux efficaces et spécifiques. L’objectif de cette étude est d’évaluer les propriétés antitumorales de l'anéthol (1-méthoxy-4-[(E)-1-propényl]-benzène), un composé extrait du fenouil et de l'anis, afin de caractériser ses effets sur des cellules de carcinome buccal. Pour ce faire, des cellules gingivales cancéreuses (Ca9-22), des cellules épithéliales gingivales primaires et des fibroblastes ont été traités avec différentes concentrations d’anéthol. La prolifération cellulaire et l'effet cytotoxique de l’anéthol sur les trois types cellulaires ont été mesurés respectivement par MTT et LDH, tout comme l’effet synergique avec le cisplatine. La mort cellulaire, l’autophagie et le stress oxydatif des Ca9-22 ont été mesurés par cytométrie en flux. La migration cellulaire a été évaluée par la capacité de cicatrisation alors que l’expression des protéines impliquées dans les voies de signalisation de l’EGFR (ERK1/2, p38, pJNK) a été étudiée par immunobuvardage. Nos résultats ont démontré que l’anéthol diminue de manière dose-dépendante la prolifération cellulaire et induit l’apoptose des cellules cancéreuses comparativement aux cellules gingivales normales. L’anéthol inhibe le stress oxydatif et favorise l’autophagie des Ca9-22. L’anéthol inhibe la transition épithéliomésenchymateuse, réduit l’expression des métalloprotéases, ainsi que la production des protéines oncogènes, dont cyclineD1, mais augmente l’expression du gène suppresseur de tumeur p53. L’anéthol inhibe les voies de signalisation dépendantes de l’activation de l’EGFR et Wnt, et active le clivage des caspases et de PARP1. Enfin, l’anéthol montre une synergie avec le traitement par cisplatine. En conclusion, nos résultats obtenus suggèrent que l’anéthol pourrait être utilisé comme thérapie complémentaire ou alternative du cancer de la bouche. / Oral cancer is a major public health problem. Treatments for oral cancer include the use of surgery, chemotherapy, and radiation therapy. Although functional, these treatments have many side effects. It is relevant to develop a new generation of effective and specific anticancer drugs. The objective of this study is to assess the antitumor properties of anethole (1-methoxy-4 - [(E) -1-propenyl] -benzene), a compound extracted from fennel and anise, in order to characterize its effects on oral carcinoma cells. To do this, cancerous gum cells (Ca9-22), primary gingival epithelial cells and fibroblasts were treated with different concentrations of anethole. Cell proliferation and the cytotoxic effect of anethole on all three cell types were measured respectively by MTT and LDH, as was the synergistic effect with cisplatin. Cell death, autophagy and oxidative stress of Ca9-22 were measured by flow cytometry. Cell migration was assessed by the healing capacity while the expression of proteins involved in EGFR signaling pathways (ERK1/2, p38, pJNK) and other proteins involved in cancer-signaling pathways was studied by immunoblotting. Our results showed that anethole dose-dependently decreases cell proliferation and induces cancer cell apoptosis compared to normal gingival cells. Anethole inhibits oxidative stress and promotes autophagy of Ca9-22. Anethole inhibits epithelial-mesenchymal transition, reduces the expression of metalloproteases, as well as the production of oncogenic proteins, as cyclinD1, but increases the expression of the tumor suppressor gene p53. Anethole inhibits Wnt and signaling pathways dependent on EGFR activation, and activates the cleavage of caspases and PARP1. Finally, our results show that this compound has a synergistic effect with cisplatine treatment. In conclusion, these results suggest that anethole could be used as a complementary or alternative therapy to oral cancer.

Cette thèse porte sur le développement et la validation d’outils afin d’améliorer l’efficacité des traitements de curiethérapie à haut débit de dose (HDR) du sein. Le but du projet vise donc à concevoir et valider un nouveau système de planification et de guidage en temps réel des traitements de curiethérapie HDR du sein, basé principalement sur l’échographie 3D (3DUS). Dans un premier temps, une étude clinique a été réalisée à l’aide d’un premier prototype 3DUS linéaire développé par le groupe. L’étude a permis de constater que le volume mesuré par échographie 3D est environ trois fois plus petit que celui mesuré par tomodensitomètre et que le système possède plusieurs limitations (ex : volume d’acquisition trop petit, guidage des cathéters impossible). Dans un deuxième temps, un algorithme d’optimisation de la position et du nombre de cathéters a été développé. Il s’est avéré que la méthode développée est robuste aux erreurs d’implantation et qu’il est possible de réduire significativement le nombre de cathéters sans avoir un impact important sur la dosimétrie. Dans un troisième temps, une étude a comparé cet algorithme au seul algorithme commercialement disponible, HIPO. Les résultats ont démontré que l’algorithme HIPO produit des plans significativement inférieur, en terme de dosimétrie, à l’algorithme présenté dans cette thèse. Dans un quatrième temps, deux méthodes ont été développées afin de réaliser une planification personnalisée, en temps réel des traitements de curiethérapie HDR du sein. Les deux méthodes se sont avérées efficaces pour réduire le nombre de cathéter. Une preuve de concept a été validée et elle a démontré le potentiel d’une planification personnalisée, en temps réel des traitements de curiethérapie HDR du sein. À l’aide des connaissances acquises dans l’étude clinique, un nouveau prototype 3DUS a été développé. Il inclut un nouveau mode d’acquisition hybride et un module de guidage de la position des cathéters. Les résultats présentés dans cette étude ont mis en évidence le fait que le système 3DUS hybride a la capacité de mesurer avec justesse les dimensions linéaires ainsi que les volumes. Il reconstruit également avec justesse la trajectoire des cathéters. Pour terminer, dans le but d’effectuer une reconstruction dynamique des cathéters, un système de guidage électromagnétique a été validé. Les résultats ont démontré que la reconstruction des cathéters, en curiethérapie HDR, est significativement plus juste et plus précise à l’aide d’un système de guidage électromagnétique qu’en utilisant les méthodes conventionnelles. / This thesis focuses on the development and validation of different tools to increase the efficacy of high dose rate (HDR) breast brachytherapy treatments. The project goal aim at designing and validating a new system for real-time guidance and planning of HDR breast brachytherapy treatments, based mainly on 3D ultrasound (3DUS). As a first step, a clinical study was performed using the first linear 3DUS prototype developed by our group. This study has shown the limitations of the current system (ex : small acquisition volume, no catheter tracking possibility) and that 3DUS volumes are three times smaller than computed tomography volumes. As a second step, a catheter optimization algorithm was developed. The algorithm was shown to be robust to catheter implantation errors and it was possible to reduce significantly the number of catheters without having a significant negative impact on the dosimetry. As a third step, a study was designed to compare the present catheter optimization algorithm to the only commercially available algorithm, HIPO. The results demonstrated that the HIPO algorithm produce significantly worse plan, in term of dosimetry, than the algorithm that was developed in the present thesis. As a fourth step, two methods were developed for personalized, real-time planning of breast HDR brachytherapy treatments. The two methods were efficient and they were able to reduce the number of catheters. A proof-of-concept was validated and it demonstrated the potential of a personalized, real-time planning approach for breast HDR brachytherapy. Using the experience acquired during the clinical study, a new 3DUS system was developed. The system includes a new hybrid acquisition approach and a module for catheter tracking. The results presented in this study have shown the ability of the hybrid 3DUS system to accurately measure linear dimensions and volumes. Furthermore, it allows the reconstruction of the catheters trajectory with accuracy as well as track them in real-time. Finally, in order to dynamically reconstruct catheters, an electromagnetic tracking system was validated. This study has shown that the reconstruction of catheters, in HDR brachytherapy, is significantly more accurate and precise with an electromagnetic tracking system than with the conventional methods.

À l'origine, la grande majorité des cancers du sein sont stimulés par les hormones estrogéniques, comme l'estradiol (E2) qui joue un rôle capital dans le développement de cette maladie. Pour bloquer l'action de cette hormone, l'utilisation des anti-estrogènes est bien connue, mais une autre alternative est de bloquer la formation de l'hormone en inhibant l'une des enzymes impliquées dans sa formation. Parmi les enzymes nécessaires à la biosynthèse de l'E2, l'isoforme 1 de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD1) catalyse la transformation de l'estrone (El) en E2. Il n'existe cependant pas d'inhibiteurs de la 17β-HSD1 disponibles pour une utilisation en clinique. Les travaux de notre groupe de recherche ont permis d'identifier des inhibiteurs de cette enzyme. Malheureusement ces dérivés d'E2 montraient une activité estrogénique. Pour améliorer leur potentiel inhibiteur et éliminer leur activité agoniste sur le récepteur des estrogènes (RE), différentes stratégies ont été employées. Dans le cadre de mon projet de recherche, les molécules synthétisées à cette fin ont été évaluées pour leur activité inhibitrice et leur estrogénicité résiduelle. Ces travaux ont abouti à la sélection du dérivé PBRM comme un puissant inhibiteur de la 17β-HSD1 qui, de plus, est non-estrogénique in vitro et in vivo. Pour la toute première fois, nous avons pu démontrer qu'un inhibiteur de la 17β-HSD1 est en mesure d'inhiber in vivo 100% de la croissance d'une tumeur (xénogreffes de cellules de cancer du sein) stimulées avec E1. D'autre part, il est bien connu que les médicaments utilisés en chimiothérapie ne possèdent pas toujours les qualités idéales requises : entre autres, une faible toxicité, un large indice thérapeutique et une faible capacité à induire de la chimiorésistance. Une partie des efforts de notre équipe de recherche a été consacrée au développement d'une nouvelle famille d'agents anticancéreux, les aminostéroïdes. Mon projet de recherche a porté sur l'évaluation biologique de nouvelles molécules, principalement celle nommée RM-133 qui a démontré un potentiel cytotoxique sur plusieurs lignées cellulaires de cancer (HL-60, MCF-7, T-47D, LNCaP), qui produit une concentration plasmatique acceptable chez le rat (AUC0-12 h= 752 ng*h/ml) et qui possède un indice de sélectivité (HL-60 vs lymphocytes normaux) accru par rapport aux aminostéroides de première génération.

En 2008, le Conseil canadien d'agrément des services de santé reconnaissait le rôle de l'ergothérapeute dans les équipes interdisciplinaires en soins palliatifs. Pour mettre en oeuvre ses compétences liées à la pratique en soins palliatifs, l'ergothérapeute a besoin d'explorer le concept de qualité de vie. Plusieurs études transversales ont porté sur sa conceptualisation dans le domaine médical. Cette étude qualitative longitudinale s'appuyant sur la méthodologie de l'étude de cas vise à comprendre en profondeur la signification personnelle et l'importance des dimensions jugées nécessaires pour avoir une bonne qualité de vie en soins palliatifs oncologiques dans un contexte hospitalier. L'enjeu méthodologique consiste donc à identifier l'importance relative des dimensions de la qualité de vie définies par les patients et leur réseau (famille et intervenants) en soins palliatifs. L'étude a également pour but d'identifier les contributions de l'ergothérapie afin de donner priorité aux interventions en soins palliatifs auprès de patients et de leur famille. Une collecte de données rigoureuse a été effectuée à partir d'entrevues individuelles, de récits de vie, d'un groupe de discussion focalisée, d'observations et d'un journal de bord pour saisir la perception dynamique de cinq patients en soins palliatifs et leur réseau (famille et intervenants). Selon une logique inductive, l'analyse qualitative des données (avec validation intra- et interjuge), assistée par le logiciel NVivo, a permis d'identifier les déterminants jugés nécessaires pour avoir une bonne qualité de vie à propos desquels l'ergothérapie a un rôle essentiel reconnu : 1) sentiment d'avoir du contrôle au quotidien; 2) identité comme personne humaine au-delà de celle du malade; 3) milieu de vie où il est possible de se centrer sur soi; 4) sens comme personne vivante jusqu'à la mort. Outre la maladie, il faut donc se centrer sur l'histoire et la quête de sens pour permettre à la personne de renouer avec son identité première. Voilà toute l'importance de travailler en équipe interdisciplinaire, incluant l'ergothérapie, en partenariat avec le patient et sa famille dont les besoins relationnels et existentiels doivent être au centre des interventions